胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂的制作方法

胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂。具体地，本申请涉及包含(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)任选的鱼精蛋白的药物制剂；其中所述药物制剂不含甘油。
【专利说明】
膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物 制剂
技术领域
[0001] 本发明设及至少一种膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物的药物制剂、用于制备所 述至少一种膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物的药物制剂的方法W及相关试剂盒。本发明 还设及至少一种膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物的药物制剂W及相关试剂盒，其用于治 疗糖尿病、高血糖症，和/或用于降低血糖水平。本发明还设及医学装置，其用于将至少一种 膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物的药物制剂给药至动物和/或人类。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种几乎完全丧失利用葡萄糖的能力的代谢病症。
[0003] 数十年来，膜岛素已被用于治疗糖尿病。已开发出数种膜岛素制剂，例如膜岛素锋 悬浮液(含有Zn(II))、含有鱼精蛋白的制剂等。此外，通过发展出速效膜岛素类似物(例如 口冬膜岛素 （insulin aspa;rt)、赖脯膜岛素 （insulin lispro)、赖谷膜岛素 （insulin glulisine)) W及长效膜岛素类似物和衍生物（例如地特膜岛素 （insulin detemir)、德谷 膜岛素 （insulin degludec)、甘精膜岛素 （insulin glargin))，活性药物成分膜岛素本身 已经被修饰。速效膜岛素制剂通常是膜岛素溶液，而长效膜岛素制剂可W是含有呈晶体和/ 或无定型形式的膜岛素的悬浮液，其中所述形式是通过单独添加锋(Zn(II))盐或通过添加 鱼精蛋白或通过二者的组合而沉淀的。
[0004] 膜岛素制剂的化学和物理稳定性至为重要。膜岛素制剂通常是通过使用笔型注射 装置或膜岛素累来施用的，其中所述膜岛素制剂被储藏在药筒中，直到整个药筒变空。膜岛 素制剂也可W储藏在小瓶内，对于制剂的整个储藏期间的化学W及物理稳定性而言，需要 稳定的制剂。
[0005] 膜岛素、膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物的化学和/或物理稳定性极大地取决于 药物制剂，例如溶剂、pH值与赋形剂。Brange等人(Acta Pha;rm,Nord.4(3) ,ρρ. 149-158, 1992)公开了与膜岛素化学稳定性有关的几种观点。WO 2004/080480公开了包含经酸稳定 化的膜岛素的药物制剂。GB 835，638公开了具有延长效用的膜岛素结晶悬浮液。W0 98/ 56406公开了稳定的膜岛素制剂。US 6,489,292公开了不含苯酪及甲酪的稳定水性膜岛素 制剂。US 6，211，144公开了用于肺部递送的稳定浓缩膜岛素制剂。Bhatt等 (Pharmaceutical Research ,Vol. 7 ,Νο .6 ,卵.593-599,1990)公开了肤降解的化学途径。 Patel等(Pharmaceutical Research ,Vol. 7 ,Νο. 7,卵.703-711,1990)公开了肤降解的化学 途径。Tyler-Cross等（The Journal of Biological Qiemistry,Vol.266,No.33,Issue of November 25，pp.22549-22556，1991)公开了氨基酸序列、缓冲剂W及离子强度对于天冬酷 胺残基在小肤中去酷胺化的速率与机制的影响。GB 840,870公开了膜岛素制剂中的或有关 的改进。US 6,852,694公开了经稳定化的膜岛素制剂。Galloway等(Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association,Vol.21,No.Suppl.2,pp.637-648,1972)公开了 新形式的膜岛素。Jackson等公开了关于中性普通膜岛素的几种观点（Diabetes-化e Journal of theAmerican Diabetes Association，Vol.21，No.4，pp.235-245，1972)dLiII (Pharmazie in unserer Zeit,No.l,PP.56-61,2001)公开了关于膜岛素制剂的一般性观 点。医学产品Berlinsulin?H Normal 3mL Pen的德文产品说明书公开了含有人类膜岛素、 间甲酪、甘油、水和任选地含有用于抑调节的盐酸与氨氧化钢的制剂。医学产品Actrapid'' 的德文产品说明书公开了含有人膜岛素、氯化锋、甘油、间甲酪、水和任选的抑调节用氨氧 化钢和/或盐酸的制剂。医学产品Lantus?的FDA标签公开了含有甘精膜岛素、锋、间甲酪、 甘油85%、聚山梨醋20和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氨氧化钢水溶液调节pH 至约4。医学产品Humalog?衔FDA标签公开了含有赖脯膜岛素、甘油、憐酸氨二钢、间甲酪、 氧化锋、苯酪和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氨氧化钢水溶液调节pH至7.0- 7.8。医学产品Apidra"的抑A标签公开了含有赖谷膜岛素、间甲酪、氨下Ξ醇、氯化钢、聚山 梨醋20和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氨氧化钢水溶液调节抑至7.0-7.8。
[0006] 膜岛素、膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物在水性介质中的溶解性取决于pH值。例 如，显示最低溶解性与等电点接近，所述等电点对于人膜岛素来说约在抑5.3和5.4左右。 可W在低于4或高于7的pH值处观察到极佳溶解性。但是，膜岛素在强酸条件和强碱条件下 遭受降解。因此，含有膜岛素、膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物的大多数医学产品具有 7.2-7.4的pH值，且大多使用缓冲剂来达到pH并将其维持在运个范围内。
[0007] 目前出乎意料地发现包含至少一种膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物而不含甘油 的替代性水性药物制剂显示出优异的化学与物理稳定性，使得此水性药物制剂有资格作为 具有限定储藏期的医学产品。

【发明内容】

[0008] 本发明的一个实施方案设及一种药物制剂，其包含
[0009] (a)至少一种膜岛素类似物和/或衍生物;和
[0010] (b)Zn(II);和
[0011] (C)任选的鱼精蛋白；
[0012] 其中所述药物制剂不含甘油。
[0013] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂是水性药物制剂。
[0014] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含至少一种膜岛素类似物和/或衍 生物，其具有 4.0-6.0、4.5-6.0、4.5-5.5、5.0-5.5、5.0-5.2或5.1的等电点（16口）。
[0015] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂具有W下pH值范围：6.0-9.0、6.5- 8.5、7.0-8.0、7.0-7.8、7.1-7.6，或者7.2、7.3、7.4或7.5，或者7.4。
[0016] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含至少一种膜岛素类似物，其选自 口冬膜岛素、赖脯膜岛素和/或赖谷膜岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包 含膜岛素类似物，其为赖脯膜岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含膜岛素 类似物，其为口冬膜岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含膜岛素类似物， 其为赖谷膜岛素。
[0017] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含膜岛素衍生物，其选自地特膜岛 素和/或德谷膜岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含膜岛素衍生物，其为 地特膜岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含膜岛素衍生物，其为德谷膜岛 素。
[0018] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含下浓度存在的至少一种膜岛 素类似物和 / 或衍生物：1 OU/mL 至 lOOOU/mL、lOU/mL 至600U/mL、1 OU/mL 至 300U/mL、50U/mL 至 300U/mL或者 lOOU/mL。
[0019] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含WW下浓度存在的膜岛素类似物 和 / 或衍生物：60 至 6000111]1〇1/1111、60]11]1〇1/1111^至3600]1111〇1/1111、60]1111〇1/1111^至1800]1111〇1/1111、 SOOnmo 1 /mL至 1 SOOnmo 1 /mL 或者600nmo 1 /mL。
[0020] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含WW下浓度存在的Zn(II): 0.01OOmg/mL至0.0600mg/mL、0.0150mg/mL至0.0500mg/mL、0.0150mg/mL至0.0300mg/mL、 0.0150mg/mL至0.0200mg/mL、0.0190mg/mL至0.0200mg/mL、或者0.0196mg/mL。
[0021] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含氯化锋(ZnC12)或氧化锋(ZnO)或 乙酸锋（无水：C祖6〇4Zn或脱水C祖6〇4Zn X 2出0)。
[0022] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含下浓度存在的Zn(II): 0.OlOOmg/lOOU至0.0600mg/100U、0.0150mg/100U至0.0500mg/100U、0.0150mg/100U至 0.0300mg/100U、0.0150mg/100U至0.0200mg/100U、0.0190mg/100U至 0.0200mg/100U、或者 0.0196mg/100U。
[0023] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含WW下浓度存在的氯化钢： 5.Omg/mL至15.Omg/mL、5.Omg/mL至12.5mg/mL、5.Omg/mL至10.Omg/mL、5.Omg/mL至9.Omg/ mL、5.6mg/mL至9.Omg/mL、5.6mg/mL至8.5mg/mL、5.6mg/mL至8.Omg/mL、5.6mg/mL至7.5mg/ mL、5.6mg/mL至7.Omg/mL、5.6mg/mL至6.8mg/mL、5.6mg/mL至6.2mg/mL、5.6mg/mL、6.2mg/ 1111、或者6.81]1邑/1111。
[0024] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含缓冲剂。
[0025] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含缓冲剂，其选自2-氨基-2-径基 甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)、憐酸盐、巧樣酸或巧樣酸盐、乙酸及其盐、甘氨酷甘氨酸和甲硫 氨酸。在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含缓冲剂，其为憐酸盐或化抽P〇4或 Na2HP〇4X 7出0。
[0026] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含下浓度存在的鱼精蛋白或硫 酸鱼精蛋白：0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45或0.5111邑/1^。
[0027] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含稳定剂，其在一个实施方案中是表 面活性剂，去水山梨醇单月桂酸醋的聚氧乙締衍生物(例如聚山梨醇醋20)、油酸的聚乙氧 基乙締(polyethoxylethylene)衍生物(例如聚山梨醇醋80)、泊洛沙姆（其为聚氧乙締-聚 氧丙締共聚物），或聚山梨醇醋20或聚山梨醇醋80或其混合物。在另一个实施方案中，所述 稳定剂，在一个实施方案中是表面活性剂，去水山梨醇单月桂酸醋的聚氧乙締衍生物(例如 聚山梨醇醋20)、油酸的聚乙氧基乙締衍生物(例如聚山梨醇醋80)、泊洛沙姆(其为聚氧乙 締-聚氧丙締共聚物），或聚山梨醇醋20或聚山梨醇醋80或其混合物，W0.01-0.05mg/mL的 浓度或 W 0.01 Omg/mL、0.015mg/mL、0.0 20mg/mL、0.0 2 5mg/mL、0.0 3mg/mL，或0.0 2mg/mL 的浓 度存在。
[0028] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含超过一种膜岛素类似物和/或衍 生物，其中一种膜岛素类似物和/或衍生物是速效膜岛素，且一种膜岛素类似物和/或衍生 物是长效膜岛素。在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含选自W下的速效膜岛素： 口冬膜岛素、赖脯膜岛素和/或赖谷膜岛素，W及选自W下的长效膜岛素:甘精膜岛素、地特 膜岛素和/或德谷膜岛素。
[0029] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含一种或多种其他活性药物成分。在 一个实施方案中，所述其他活性药物成分是抗糖尿病剂。在另一个实施方案中，本发明的药 物制剂包含一种或多种抗糖尿病剂，所述其他活性药物成分选自下组:GLP-1受体激动剂、 GLP-1受体/膜高血糖素受体双重激动剂、人FGF-2UFGF-21类似物、FGF-21衍生物、膜岛素、 人膜岛素、膜岛素类似物，W及膜岛素衍生物。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包 含一种或多种选自下组的其他活性药物成分:膜岛素与膜岛素衍生物、GLP-UGLP-1类似物 和化P-1受体激动剂、聚合物结合的化P-1与化P-1类似物、GLP1/GIP双重激动剂、GLP1/膜高 血糖素受体双重激动剂、PYY3-36或其类似物、膜多肤或其类似物、膜高血糖素受体激动剂 或括抗剂、GIP受体激动剂或括抗剂、饥饿素括抗剂或反向激动剂、类爪赡肤(Xenin)与其类 似物、DDP-IV抑制剂、S化T2抑制剂、S化T2/S化T1双重抑制剂、双脈类、嚷挫烧二酬类、PPAR 双重激动剂、横酷脈、氯茵苯酸类(1116肖1；[1：；[]11(163)、〇-葡萄糖巧酶抑制剂、膜淀素(日1]1如；[]1) 与膜淀素类似物、GPR119激动剂、GPR40激动剂、GPR120激动剂、GPR142激动剂、全身性或低 吸收性TGR5激动剂、塞克洛瑟(切closet)、11-β-HSD抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、DGA巧审制 剂、蛋白质酪氨酸憐酸酶1抑制剂、葡萄糖-6-憐酸酶抑制剂、果糖-1,6-二憐酸酶抑制剂、糖 原憐酸化酶抑制剂、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、丙酬酸脱氨酶 激酶抑制剂、的-括抗剂、CCR-2括抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂、生长激素抑制素受体3激 动剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、烟酸受体1激动剂、PPAR-(a、γ或 α/ 丫）激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACA巧Φ制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸结合物质、 ΙΒΑ巧审制剂、Μ?Τ抑制剂、PCSK9调节剂、通过肝脏选择性甲状腺激素受体的敦动剂的LDL受体 上调节剂、皿k升高化合物、脂质代谢调节剂、PLA2抑制剂、ΑροΑ-Ι增强剂、胆固醇合成抑制 剂、脂质代谢调节剂、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治疗肥胖症的活性物质、如西布曲明 (sibutramine)、特素芬辛（tesofensine)、奥利司他（orlistat)、CB-1 受体括抗剂、MCH-1 括 抗剂、MC4受体激动剂与部分激动剂、NPY5或NPY2括抗剂、NPY4激动剂、β-3-激动剂、瘦蛋白 或瘦蛋白模拟物、5HT2C受体激动剂或下氨苯丙酬（bupropione)/那曲酬（naltrexone) ((：0^1^￥6)、下氨苯丙酬/挫尼沙胺^〇111331111(16)化1?41'1〇、下氨苯丙酬/芬特明 (地entermine)或普兰林肤(口招1111;[]11:1(16)/美曲普汀(1116付61邱1:;[]1)的组合、〇肥乂4(芬特明 +托化醋(topiramate))、脂酶抑制剂、血管生成抑制剂、H3括抗剂、AgRP抑制剂、Ξ重单胺摄 取抑制剂（去甲肾上腺素与乙酷胆碱）、MetAP2抑制剂、巧离子通道阻断剂地尔硫羣 (diltiazem)的鼻制剂、针对成纤维细胞生长因子受体4生成的反义寡核巧酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)祀向肤-1、用于影响高血压、慢性屯、脏衰竭或动脉粥样硬化的药物、如血管紧 张素 II受体括抗剂、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、巧括抗剂、中枢作用高血压 药、α-2肾上腺素能受体括抗剂、中性内肤酶抑制剂、血小板聚集抑制剂。
[0030] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含超过一种膜岛素类似物和/或衍 生物，其中一种膜岛素类似物和/或衍生物是速效膜岛素，且一种膜岛素类似物和/或衍生 物是长效膜岛素。在一个实施方案中，所述速效膜岛素选自口冬膜岛素、赖脯膜岛素和/或 赖谷膜岛素，且其中所述长效膜岛素选自地特膜岛素和/或德谷膜岛素。
[0031] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含：（a)3.5mg/mL 口冬膜岛素;和(b) 1.72mg/mL间甲酪；和（C) 1.50mg/mL苯酪；和（d)0.0196mg/mL Zn(II);和（e)6.2mg/mL氯化 钢;和(f) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7出0;和(g)调节抑至7.4的氨氧化钢和/或盐酸;和（i)水。
[0032] 在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含：（a)3.5mg/mL 口冬膜岛素;和(b) 1.72mg/mL间甲酪；和（C) 1.50mg/mL苯酪；和（d)0.0196mg/mL Zn(II);和（e)6.2mg/mL氯化 钢；和（f) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7此0;和（g)0.1 mg/mL至0.5mg/mL鱼精蛋白；化）调节pH至 7.1-7.6的pH范围内的氨氧化钢和/或盐酸，和水。
[0033] 本发明还提供了本发明的一种药物制剂，其用于治疗糖尿病、高血糖症和/或用于 降低血糖水平。
[0034] 本发明还提供一种制备本发明的药物制剂的方法，其中所述组分W溶液或悬浮液 的形式混合在一起，调整所需的pH并且用水补足混合物至最终体积。
[0035] 本发明还设及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂和医学装 置。在一个实施方案中，该医学装置选自下组:注射器、膜岛素注射系统、膜岛素输注系统、 膜岛素累、膜岛素笔型注射装置。
[0036] 本发明还设及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种 其他活性药物成分和任选的医学装置。在一个实施方案中，该医学装置选自下组:注射器、 膜岛素注射系统、膜岛素输注系统、膜岛素累、膜岛素笔型注射装置。
[0037] 本发明还设及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种 其他活性药物成分和任选的医学装置，其中所述其他活性药物成分是抗糖尿病剂。
[0038] 本发明还设及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种 其他活性药物成分和任选的医学装置，其中所述其他活性药物成分是选自下组的抗糖尿病 剂:GLP-1受体激动剂、GLP-I受体/膜高血糖素受体双重激动剂、人FGF-21、FGF-21类似物、 FGF-21衍生物、膜岛素、人膜岛素、膜岛素类似物，W及膜岛素衍生物。在另一个实施方案 中，本发明药物制剂包含一种或多种选自下组的其他活性药物成分:膜岛素和膜岛素衍生 物、GLP-UGLP-1类似物和GLP-1受体激动剂、聚合物结合的GLP-1与GLP-1类似物、GLP1/GIP 双重激动剂、GLP1/膜高血糖素受体双重激动剂、PYY3-36或其类似物、膜多肤或其类似物、 膜高血糖素受体激动剂或括抗剂、GIP受体激动剂或括抗剂、饥饿素括抗剂或反向激动剂、 类爪赡肤(Xenin)与其类似物、孤P-IV抑制剂、S化T2抑制剂、S化T2/S化T1双重抑制剂、双脈 类、嚷挫烧二酬类、PPAR双重激动剂、横酷脈、氯茵苯酸类、α-葡萄糖巧酶抑制剂、膜淀素与 膜淀素类似物、GPR119激动剂、GPR40激动剂、GPR120激动剂、GPR142激动剂、全身性或低吸 收性TGR5激动剂、塞克洛瑟(切closet)、11-β-服D抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、DGA巧Φ制剂、 蛋白质酪氨酸憐酸酶1抑制剂、葡萄糖-6-憐酸酶抑制剂、果糖-1,6-二憐酸酶抑制剂、糖原 憐酸化酶抑制剂、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、丙酬酸脱氨酶激 酶抑制剂、括抗剂、CCR-2括抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂、生长激素抑制素受体3激动 剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、烟酸受体1激动剂、PPAR-(a、丫或α/ 丫）激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACA巧Φ制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸结合物质、ΙΒΑΤ 抑制剂、ΜΤΡ抑制剂、PCSK9调节剂、通过肝脏选择性甲状腺激素受体的敦动剂的LDL受体上调 节剂、皿k升高化合物、脂质代谢调节剂、PLA2抑制剂、ΑροΑ-Ι增强剂、胆固醇合成抑制剂、 脂质代谢调节剂、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治疗肥胖症的活性物质如西布曲明、特素芬辛、 奥利司他、CB-1受体括抗剂、MCH-1括抗剂、MC4受体激动剂与部分激动剂、ΝΡΥ5或ΝΡΥ2括抗 剂、ΝΡΥ4激动剂、β-3-激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5HT2C受体激动剂或下氨苯丙酬/那 曲酬(CONTRAVE)、下氨苯丙酬/挫尼沙胺化MPATIC)、下氨苯丙酬/芬特明或普兰林肤/美曲 普汀的组合、Q肥ΧΑ(芬特明+托化醋）、脂酶抑制剂、血管生成抑制剂、Η3括抗剂、A排巧审制 剂、Ξ重单胺摄取抑制剂(去甲肾上腺素与乙酷胆碱）、MetAP2抑制剂、巧离子通道阻断剂地 尔硫羣的鼻制剂、针对成纤维细胞生长因子受体4生成的反义寡核巧酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)祀向肤-1、用于影响高血压、慢性屯、脏衰竭或动脉粥样硬化的药物、如血管紧 张素 II受体括抗剂、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、巧括抗剂、中枢作用高血压 药、α-2肾上腺素能受体括抗剂、中性内肤酶抑制剂、血小板聚集抑制剂。
[0039] 本发明还设及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种 其他活性药物成分和任选的医学装置，其中所述试剂盒包含超过一种膜岛素类似物和/或 衍生物，其中一种膜岛素类似物和/或衍生物是速效膜岛素，并且一种膜岛素类似物和/或 衍生物是长效膜岛素。在一个实施方案中，所述速效膜岛素选自下组：Π 冬膜岛素、赖脯膜 岛素和/或赖谷膜岛素，而其中所述长效膜岛素选自下组:甘精膜岛素、地特膜岛素和/或德 谷膜岛素。
[0040] 本发明还设及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种 其他活性药物成分和任选的医学装置，其用于治疗糖尿病、高血糖症和/或用于降低血糖水 平。
[0041] 在另一个实施方案中，本发明还设及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发 明药物制剂、至少一种其他活性药物成分和任选的医学装置，其中本发明的药物制剂和其 他活性药物成分(在一个实施方案中为抗糖尿病剂)是连续地、分开地、序贯地和/或逐步地 施用的。
[0042] 本发明还设及使用医学装置将所述药物制剂施用于给动物和/或人的用途。在另 一个实施方案中，所述医学装置选自注射器、膜岛素注射系统、膜岛素输注系统、膜岛素累、 膜岛素笔型注射装置。
【具体实施方式】
[0043] 如本文所用，除非上下文另有清楚指明，否则单数形式"一个(a)"、" 一种(an)"和 "所述(the)"包括复数的指代提述。因此，例如，提及含有"载体"的填充材料包括一种或多 种载体，提及"添加剂"包括提及一种或多种此添加剂。
[0044] 如本文所用，术语"活性药物成分"（API)包括任何药学活性的化学或生物化合物 和其任何药学上可接受的盐和其任何混合物，其提供一些药理学作用并被用来治疗或预防 病况。例示性的药学上可接受的盐包括盐酸、硫酸、硝酸、憐酸、氨漠酸、马来酸、苹果酸、抗 坏血酸、巧樣酸、酒石酸、扑酸(pamoic)、月桂酸、硬脂酸，栋桐酸、油酸、肉豆違酸、月桂基硫 酸、糞横酸、亚麻酸、亚油酸等等的盐。如本文所用，术语"活性药物成分"、"药物"、"活性 郝'、"活性成分"、"活性物脉'和"药物"意为同义词，即具有相同的意思。
[0045] 在一个实施方案中，所述活性药物成分是抗糖尿病剂。抗糖尿病剂的实例能在 Rote Liste 2012第12章中找到。抗糖尿病剂的例子包括但不限于(a)膜岛素、膜岛素类似 物和膜岛素衍生物、（b)膜高血糖素样肤-l(GLP-l)及其类似物和受体激动剂、（c)化P-1/ GIP双重激动剂，和(d)GLP-l/膜高血糖素受体双重激动剂，如下文详细说明。
[0046] (a)膜岛素、膜岛素类似物和膜岛素衍生物
[0047] 膜岛素、膜岛素类似物和膜岛素衍生物的例子包括但不限于甘精膜岛素(La址us@)、 赖谷膜岛素 (Apidra ?)、地特膜岛素(Levemir3)、赖脯膜岛素(Humalog?/Liprolog@)、德谷膜 岛素(Tres化a@)、口冬膜岛素(NovoLog?/Novo：Rapid?)、基础膜岛素和类似物（例如 LY2605541、LY2963016)、聚乙二醇化赖脯膜岛素、Humuliii\ Linjeh\Suli.Xen\ 順1045、膜岛素加:Symlin'g'、速效和短效膜岛素膜岛素(例如Linjeta?、P肥0膜岛素、順1218、 HinsBet?)、口服、可吸入、经皮与舌下膜岛素（例如Exubera'i、Nasulin''--、Afrezza'i、特戈 膜岛素 （insulin treg〇pil)、TPM-02/膜岛素、Capsulin\〇ml-lyn'、、Cobalamin''口服 膜岛素、ORMD-0801、順1953、VIA拉b?。另外还包括那些通过双功能性接头结合到白蛋白或 另一蛋白质的膜岛素衍生物。
[004引（b)膜高血糖素样肤-l(GLP-l)、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂
[0049] GLP-UGLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的例子包括但不限于利西拉肤 (lixisenatide) (AVE0010/ZP10, Lyxumia'i )、艾塞那肤（exenatide/毒姗外泌肤-4 (exendin-4)) (Byetl：a'VBydL!re〇n?/]；TCA 650、利拉鲁肤（liraglutide)/Vict〇za@)、塞 马鲁肤（semaglutide)、他司鲁肤（taspoglutide)、阿必鲁肤（albiglutide)、多拉鲁肤 ((1111曰邑11111(16)^毒姗外泌肤-4、口(：-1134斗(：、？8-1023、刊？-054、歷-11260(：、〔1-3、61口- lEligen、0RMD-0901、順9924、Nodexen、Viador-GLP-l、CVX-096、ZY0G-1、ZYD-1'MAR-701、 2口-2929、2?-3022、〔41-2036、04-15864、431-2651、41?1-2255、艾塞那肤-乂了6闲^膜高血糖 素-XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物结合的GLP-I和GLP-1类似物。
[0050] (c)GLP-l/葡萄糖依赖性促膜岛素肤(GIP)双重激动剂
[0051] GLP-1/GIP 双重激动剂的例子包括但不限于 MAR701、MAR-709、BHM081/BHM089/ BHM098)。
[0052] (d)GLP-l/膜高血糖素受体双重激动剂
[0053] 化P-1/膜高血糖素受体双重激动的例子包括但不限于0AP-189(PF-05212389、 TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HM0XM25、M0D-6030)。
[0054] 可纳入本发明药物制剂的其他适合的活性药物成分包括但不限于下列：
[0055] 其他胃肠肤，如肤YY 3-36(ΡΥΥ3-36)或其类似物和膜多肤(PP)或其类似物。
[0056] 膜高血糖素受体激动剂或括抗剂、GIP受体激动剂或括抗剂、饥饿素括抗剂或反向 激动剂及类爪赡肤及其类似物。
[0057] 二肤基肤酶-lWDPP-4)抑制剂，例如:阿格列汀(alogliptinVNesina?、利拉列汀 (linagliptin)/BI-1356 / 〇打:化.防?/!姆jenta|7Tradjeil1：a?/Trayent:a'\ 沙格列汀 (saxagliptin) /Onglyza?、西格列汀（sitagliptin) / Januvia?/Xelevia?/Tesav.el?、西格 列汀+二甲双脈/ Janumet VVelmetia'i'、埃达列汀（a i 1 d a g 1 i p t i η )、阿拉格列汀 (anagliptin)、艾美列汀（aemigliptin)、替格列汀（tenegliptin)、美罗利汀 (11161〇邑11口1111)、曲格列汀（化61日邑11口^11)、04-1229、]\?(-3102、謂-223、抓口-104和4'1- 2243。
[0化引钢依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，例如：卡格列净（canagliflozin)、达 格列净(dapaglif lozin)、瑞格列净(remoglif lozin)、舍格列净（serglif lozin)、艾帕列净 (empaglif lozin)、伊格列净（ipraglif lozin)、托格列净（tofoglif lozin) (R0-4998452)、 鲁格列净（luseogliflozin)、LX-4211、埃格列净（eパugliflozin)(PF-04971729)、EGT- 0001442和DSP-3235。
[0化9] SGLT2/SGLT1双重抑制剂。
[0060] 双脈类（例如二甲双脈、下双脈(buformin)、苯乙双脈(phenformin))、嚷挫烧二酬 类（thiazolidinediones)(例如R比格列酬（pioglitazone)、利格列酬（rivoglitazone)、罗 格列酬（rosiglitazone)、曲格列酬（t;roglitazone))、PPAR双重激动剂（例如阿格列扎 (aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎（tesagli1:aza;r))、横酷脈（例如甲苯 横下脈（to化utamide)、格列本脈(glibenclamide)、格列美脈（旨1;[1]1巧;[1'1(16)/4.值&巧1@、格 列甲嗦（g 1 i P i Z i d e ))、氯茵苯酸类（例如纳格列奈（η a t e g 1 i η i d e )、瑞格列奈 (repagl inide)、米格列奈（mi tigl inide))、α-葡萄糖巧酶抑制剂（例如阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))、膜淀素和膜淀素类似物(例 如普兰林肤/ Symiin 1')。
[0061 ] G 蛋白偶联受体 119(GPR119)激动剂 n^^DGSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD- 597、ARRY-981)。
[0062] GPR40 激动剂（例9nTAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
[0063] GPR120激动剂和GPR142激动剂。
[0064] 全身性或低吸收性的TGR5 (GPBAR1 = G蛋白偶联-胆酸受体1)激动剂（例如1肿- 777、Xk475、SB756050)。
[0065] 漠麦角环肤（bromocriptineVCycloset?、11-0-径基类固醇脱氨酶（11-0-HSD) 抑制剂（例如 LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、 葡萄糖激酶活化剂（例如 PF-04991532、TTP-399、GKl-399、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、 ZYGK1)、二酷甘油0-酷基转移酶(DGAT)抑制剂（例如普迪史塔(pradigastat)(LCQ-908)、 LCQ-908)、蛋白酪氨酸憐酸酶1抑制剂（例如曲度奎明（tr0duSquemiηe)，葡萄糖-6-憐酸酶 抑制剂、果糖-1，6-二憐酸酶抑制剂、糖原憐酸化酶抑制剂、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制剂、 糖原合成酶激酶抑制剂、丙酬酸脱氨酶激酶抑制剂、的肾上腺素能受体括抗剂、2型C-C趋化 因子受体(CCR-2)括抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂和生长抑制素受体3激动剂(例如MK- 4256) 〇
[0066] -种或多种降脂剂还适于作为活性药物成分，诸如例如：3-径基-3-甲基戊二酷 基-辅酶-A-还原酶化MG-CoA-还原酶)抑制剂（例如辛伐他汀（S imvas tat in)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、瑞舒伐他汀（rosuvastatin))、贝特类（例如苯扎贝特（bezaf ;Lbrate)、非 诺贝特(fenoflbrate))、烟酸及其衍生物(例如烟酸，包括烟酸的缓释制剂）、烟酸受体1激 动剂(例如GSK-256073)、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR-) (α，丫或α/ 丫）激动剂或调 节剂(例如阿格列扎(aleglitazar))、PPAR-δ激动剂、乙酷基-CoA-乙酷基转移酶(ACAT)抑 制剂(例如阿伐麦布(avasimibe))、胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布(ezetimibe))、胆酸- 结合物质（例如考来締胺山11〇1日317阿111；[]1日）、考来维仑((3〇1日3日￥日1日111))、回肠胆酸转运抑制 剂（IBAT)(例如GSK-2330672)、微粒体Ξ酷甘油转运蛋白（MTP)抑制剂（例如洛美他派 (lomitapide) (AEGR-733)、SLx-4090、格诺他派(granotapide))、9型蛋白质原转换酶枯草 杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)调节剂 n^^DREGN727/SAR236553、AMG-145、LGT-209、PF- 04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、 lB20、LGT-210、lD05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)、LDL 受体上调节剂，例如肝脏选择 性甲状腺激素受体的敦动剂（例如伊罗替罗（eprotirome KKB-2115)、MB07811、苏比替罗 (sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYTl)、HDk升高化合物，如：CETP 抑制剂（例如托彻普 (torcehapib)、阿那彻普（anacetrapib) (MK0859)、达塞曲匹（dalcetrapib)、依塞曲匹 (evacetrapib)、JTT-302、D化-17822、了4-8995、3-1658、1^￥-2484595)或48(：1调节剂、脂质代 谢调节剂（例如 818-823778、了4?-301、0化-21994、0化-21995)、憐脂酶42。1^\2)抑制剂（例 如达普拉迪((13阿913(1化）/1-少^83'、，伐瑞拉迪（乂3'63913(1化）、瑞拉帕地(1'；[13913(1化））、 ApoA-I 增强剂（例如 RVX-208、C邸-001、MDC0-216、C 化-112、VRX-皿 L、VRX-1243、VIRxSYS)、 胆固醇合成抑制剂（例如ETC-1002)和脂质代谢调节剂（例如BMS-823778、TAP-301、0化- 21994、0化-21995)和Ω-3脂肪酸及其衍生物（例如伊考沙喷乙醋（icosapent ethyl) (AMRIOI)、E|)an0va?、AKR-063、M^L-66)。
[0067] 可纳入药物制剂中的其他适合的活性药物成分包括一种或多种用于治疗肥胖症 的活性物质，包括但不限于：
[0068] 西布曲明（s;Lbutramine)、特索芬辛(tesofensine)、奥利司他(o;rlis1:at)、大麻素 (cannabinoid)受体l(CBl)括抗剂（例如TM-38837)、黑色素浓缩激素(MCH-1)括抗剂（例如 815-830216、41^8-127158(日））、]\?：4受体激动剂和部分激动剂(例如420-2820、1?1-493)、神经 肤Y5 (NPY5)或NPY2括抗剂(例如韦利贝特(veIn邱eri t)、S-234462)、NPY4激动剂(例如PP- 1420)、β-3-肾上腺素能受体激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5-?基色胺2c(5HT2c)受体的 激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))，或下氨苯丙酬/那曲酬(Contrave'')、下氨苯丙酬/挫 尼沙胺CEmpatic?)、下氨苯丙酬/芬特明或普兰林肤/美曲普汀、芬特明/托化醋 (Q巧mia;田)的组合、脂酶抑制剂(例如西替利司他(C e t i 1 i S ta t) /Cametor也)、血管生成抑 制剂（例如ALS-L1023)、组胺H3括抗剂（例如HPP-404)、AgRP(野鼠相关蛋白（agouti related protein))抑制剂（例如ΤΤΡ-435ΚΞ重单胺摄取抑制剂（多己胺、去甲肾上腺素和 血清素再摄取）（例如特索芬辛）、甲硫氨酸氨肤酶2(MetAP2)抑制剂（例如贝洛拉尼 (beloranib))、巧离子通道阻断剂地尔硫革的鼻制剂(例如CP-404)和针对成纤维细胞生长 因子受体4(FGFR4)生成的反义寡核巧酸(例如ISIS-FGFR4RX)或抗增殖蛋白祀向肤-1(例如 Adipotide?) 〇
[0069] 可纳入药物制剂的更多适合的活性药物成分包括但不限于：
[0070] 血管紧张素 I I受体括抗剂（例如替米沙坦（t e 1 m i S ar t an )、坎地沙坦 (candesa;rtan)、鄉沙坦（va 1 sa;rtan)、氯沙坦（1 osar 1:an)、依普沙坦（邱rosar 1:an)、厄贝沙 坦（irbesartan)、奥美沙坦（olmesartan)、他索沙坦（tasosartan)、齐沙坦（azilsartan))、 血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、内皮素转换酶化CE)抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、巧括抗剂、 中枢作用的高血压药、α-2-肾上腺素能受体括抗剂、中性内肤酶抑制剂、血小板聚集抑制剂 或其组合是适宜的。
[0071] 如本文所用，术语"膜岛素的类似物"及"膜岛素类似物"意指运样的多肤，其具有 在形式上衍生自天然形成的膜岛素结构（例如人膜岛素结构）的分子结构，并通过缺失和/ 或替换至少一个存在于天然形成的膜岛素中的氨基酸残基和/或添加至少一个氨基酸残基 而形成。添加和/或替换的氨基酸残基可W是可编码氨基酸残基或其他天然存在的残基或 是纯合成的氨基酸残基。膜岛素类似物的例子包括但不限于下列：（i)" 口冬膜岛素"是通过 重组DNA技术形成的，从而使人膜岛素中的氨基酸B28(即人膜岛素 B链中的第28号氨基酸） (其为脯氨酸)被取代为天冬氨酸；（i i Γ赖脯膜岛素"是通过重组DNA技术形成的，从而使人 膜岛素 B链的C末端倒数第二个赖氨酸和脯氨酸发生颠倒(人膜岛素:Pr〇B28LysB29;赖脯膜岛 素:LysB28Pr〇B29);(iii)"赖谷膜岛素"与人膜岛素的不同之处在于位置B3处的氨基酸天冬 酷胺被取代为赖氨酸，而位置B29中的赖氨酸被取代为谷氨酸；（iv)"甘精膜岛素"与人膜岛 素的不同之处在于位置A21处的天冬酷胺被取代为甘氨酸，而B链在簇基末端处延长了两个 精氨酸。
[0072] 如本文所用，术语"水性"意指溶剂为水的溶液和/或其中外相为水的悬浮液和/或 其中分散或连续相为水的乳液。
[0073] 如本文所用，术语"缓冲剂"意指在添加另一酸或碱之后，用于维持溶液、悬浮液 和/或乳液酸度(pH)接近选定数值的弱酸或弱碱。缓冲剂的功能是当添加酸或碱至溶液后 防止pH值快速变化。在水性溶液、悬浮液和/或乳液中，缓冲剂W弱酸和其共辆碱的混合物 或W弱碱和其共辆酸的混合物存在。缓冲剂的例子包括但不限于下列:碳酸氨钢;乙酸或乙 酸盐(例如乙酸钢、乙酸锋）；棚酸或棚酸盐;N-环己基-2-氨基乙横酸(C肥S)或其盐;3-[[1， 3-二径基-2-巧圣基甲基）丙-2-基]氨基]丙-1-横酸（TAPS)或其盐；2-(N-吗嘟基）乙横酸 (MES)及其盐;赃嗦-N，N'-双(2-乙横酸(PIPES)及其盐;N-(2-乙酷氨基)-2-氨基乙烧-横酸 (ACES)及其盐；氯化胆胺；BES;2-[[1，3-二径基-2-巧圣基甲基）-丙-2-基]氨基]乙横酸 (TES)及其盐;2-[4-(2-径基乙基）赃嗦-1-基]乙横酸化E阳S)及其盐；乙酷氨基甘氨酸;N- (2-径基-1,1-双(径基-甲基）乙基)甘氨酸（tricine):甘氨酷胺；2-(双(2-径基乙基)氨基 乙酸(bicine)及其盐；丙酸盐：3-[[1，3-二径基-2-巧圣基甲基）丙-2-基]-氨基]-2-径基- 丙-1-横酸(TAPS0)及其盐;3-吗嘟基丙-1-横酸(MOPS)及其盐:盐水-巧樣酸钢(SSC)缓冲 剂；2-氨基-2-径基甲基-丙-1，3-二醇（同义词：TRIS、tr isamine、THAM、缓血酸胺 (tromethamine)、氨下Ξ醇（trometamol)、氨基下Ξ醇（tromethane));巧樣酸或巧樣酸盐 (例如巧樣酸钢）；憐酸Ξ钢、憐酸氨二钢、憐酸二氨钢、憐酸Ξ钟、憐酸二钟、憐酸二氨钟和/ 或任何其他含有憐酸盐的缓冲剂。
[0074] 氨基酸(具有游离碱性或酸性官能团，例如甲硫氨酸、精氨酸)或肤(具有游离碱性 或酸性官能团）也可用作缓冲剂。如本文所用，术语"缓冲剂"也包括氨基酸、肤和蛋白质。因 为膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物和/或鱼精蛋白是肤或肤衍生物（即都包含带有游离碱 性或酸性官能团的氨基酸），它们也可W具有某些缓冲能力，即也可被视为缓冲剂。
[0075] 如本文所用，术语"速效膜岛素"或"短效膜岛素"意指膜岛素类似物和/或膜岛素 衍生物，其中膜岛素介导的作用在5至15分钟内开始并且持续有活性3至4小时。速效膜岛素 的例子包括但不限于下列：（i) 口冬膜岛素；（ii)赖脯膜岛素和(iii)赖谷膜岛素。
[0076] 如说明书和本说明书的权利要求通篇所用，词语"包含"和词语的变化体，如"包 括"和"含有"，不意欲排除其他添加物、组分、整数或步骤。
[0077] 如本文所用，术语"膜岛素的衍生物"和"膜岛素衍生物"意指运样的多肤，其具有 形式上衍生自天然形成的膜岛素结构(例如人膜岛素结构）的分子结构，其中一个或多个有 机取代基(例如脂肪酸)结合至一个或多个氨基酸。任选地，天然形成的膜岛素中形成的一 个或多个氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括非编码氨基酸)取代，或氨基酸(包 括非编码氨基酸）被添加至天然形成的膜岛素。膜岛素衍生物的例子包括但不限于下列： (i)"地特膜岛素"与人膜岛素的不同在于位置B30中的C末端苏氨酸被移除且脂肪酸残基 (肉豆違酸）附接至位置B29中赖氨酸的ε-氨基官能性。（ii)"德谷膜岛素"与人膜岛素的不 同在于从B链缺失了最后一个氨基酸且在于添加了从LysB29到十六碳二酸的谷氨酷基连接。 [007引如本文所用，术语"FGF-21"意指"成纤维细胞生长因子2r"FGF-21化合物可W是 人FGF-21、FGF-21的类似物(称为"FGF-21类似物"）或FGF-21的衍生物（称为"FGF-21衍生 物'）。
[0079] 如本文所用，术语"制剂"意指W预定量或比例包含指定成分的产品，W及任何直 接或间接地通过将预定量的指定成分进行组合而产生的产品。关于药物制剂，运个术语包 括了包含一种或多种活性成分，和包含惰性成分的任选载体的产品，W及任何直接或间接 地由任意两种或更多种成分组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或由一种或多 种成分的其他类型的反应或相互作用产生的产品。一般而言，可W通过使活性药物成分(即 膜岛素的类似物和/或衍生物)和液体载体或细分的固体载体或两者同时均匀地联合W制 备药物制剂，然后，若有必要，使产品成形为所要的制剂。药物制剂包含足够的活性药物成 分W对疾病的进展或状况产生所要的作用。如本文所用，术语"制剂"可意指溶液W及悬浮 液或乳液。如本文所用，术语"制剂"和"组合物"表示同义词，即具有相同意思。药物组合物 是遵循制药技术的常规技术来制造的，其设及视情况而混合、填充W及溶解成分，产生所要 的口服、非经肠、直肠、经皮或局部产品。
[0080] 如本文所用，术语"GLP-1受体激动剂"意指对膜高血糖素样肤-1受体具有激动活 性的化合物。GLP-1受体激动剂的例子包括，但不限于下列：艾塞那肤(exenatide/毒姗外泌 肤-4)、利拉鲁肤、利西拉肤、多拉鲁肤、阿必鲁肤、塞马鲁肤、他司鲁肤、r毒姗外泌肤-4、 CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-lEligen、0RMD-0901、NN9924、 Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZY0G-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、 DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肤-XTEN 和膜高血糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859 和 聚合物结合的GLP-I和GLP-1类似物。
[0081 ]如本文所用，术语"GLP-1受体/膜高血糖素受体双重激动剂"意指对化P-1受体和 膜高血糖素受体都具有激动活性的化合物。GLP-1受体/膜高血糖素受体双重激动剂的例子 包括但不限于下列：胃泌酸调节素、MAR70UMAR-709,和BHM081/BHM089/BHM098。
[0082]如本文所用，术语"人膜岛素"意指一种其结构和特性已为人所熟知的人激素。人 膜岛素具有两条多肤链(链A和B)，通过半脫氨酸残基之间的二硫桥而连结，即A链和B链。A 链是21个氨基酸的肤，而B链是30个氨基酸的肤，两条链通过Ξ个二硫桥连结:一个在A链的 位置6和11的半脫氨酸之间;第二个在A链位置7的半脫氨酸和B链位置7的半脫氨酸之间；而 第Ξ个在A链位置20的半脫氨酸和B链位置19的半脫氨酸之间。
[0083] 如本文所用，术语"包括"用来表示"包括但不限于"。"包括"W及"包括但不限于" 是可W交换使用的。
[0084] 如本文所用，术语"等电点"（pI、IEP)指的是运样的pH值，在所述pH值处特定分子 不带净电荷。等电点可W通过使用等电聚焦来测定，等电聚焦是一种通过不同分子的等电 点来分离它们且为本领域所熟知的技术。也可W计算等电点（参见例如Levene and Simms, 'Calculation ofisoelectric point'J.Biol.Chem.,1923,pp.801-813)。
[0085] 如本文所用，术语"试剂盒"指的是包含一个包装或一个或多个分开包装的产品 (药品、多部分试剂盒），所述包装或分开包装是下列的包装或分开包装：
[0086] (i)含有活性药物成分的药物制剂和至少一种另外的活性药物成分和任选的医学 装置。所述至少一种另外的活性药物成分可存在于所述药物制剂中，即该试剂盒可包含一 个或多个包装，其中每个包装各包含一种药物制剂，所述药物制剂包含两种或更多种活性 药物成分。所述另外的活性药物成分也可W存在于其他药物制剂中，即该试剂盒可包含分 开包装的两种或更多种药物制剂，其中每个药物制剂各含有一种活性药物成分。
[0087] 或
[0088] (ii)含有活性药物成分的药物制剂和医学装置。
[0089] 试剂盒可仅含有一个包装或可包含一个或多个分开包装。例如，该试剂盒可W是 一种含有两个或更多个小瓶的产品（例如药品），所述小瓶各自含有限定的药物制剂，其中 各药物制剂含有至少一种活性药物成分。例如，该试剂盒可包含(i)含有限定药物制剂的小 瓶，和（ii)其他片剂、胶囊、粉剂或任何其他口服剂型，其含有至少一种另外的活性药物成 分。试剂盒可进一步包含包装说明书，其具有关于如何施用所述药物制剂和所述至少一种 另外的活性药物成分的说明。
[0090] 如本文所用，术语"医学装置"表示用于诊断、预防或治疗其他病况的疾病，且不是 通过在体内或对身体的药理学作用来达到其目的的仪器、设备、植入物、体外试剂或类似或 相关物品。如本文所用，医学装置可W是注射器、膜岛素注射系统、膜岛素输注系统、膜岛素 累或膜岛素笔型注射装置。如本文所用，医学装置可W是W机械或机电的方式驱动的。
[0091] 如本文所用，除非另有具体指明，否则连词"或"是W "和/或"的包含意义来使用 的，并且不排除"任一(either)/或是(or)"的意义。
[0092] 如本文所用，术语"pH"和"pH值"指的是在溶液中的氨离子活性的倒数的十进制对 数。
[0093] 如本文所用，术语"药物的（pharmaceutical)"指的是意欲用于疾病的医学诊断、 治愈、治疗和/或预防中。
[0094] 如本文所用，术语"药学上可接受的"指的是哺乳动物或人在生理上耐受良好的。 [00%]如本文所用，术语"鱼精蛋白"指的是一种强碱性肤的混合物。它最初分离自娃鱼 和其他种类的鱼的精子，但现在主要通过生物技术W重组的方式来生产。其含有超过Ξ分 之二的k精氨酸。因为鱼精蛋白包含带有游离碱性侧链的氨基酸，其具有一定的缓冲能力 并因此被认为是一种缓冲剂。鱼精蛋白能W硫酸鱼精蛋白和盐酸鱼精蛋白来使用。
[0096] 浓度、数量、溶解度、粒径、波长、pH值、重量、分子量、百分比和其他数值日期在本 文可W范围的形式来表示或呈现。应理解，运样一种范围形式仅供方便和简洁之用且应灵 活地解释为不仅包括作为范围界限而明确记载的数值，也包括该范围内所涵括的所有个体 数值或子范围，如同各个数值和子范围已明确记载。
[0097] 如本文所用，术语"长效膜岛素"指的是膜岛素类似物和/或膜岛素衍生物，其中膜 岛素介导的作用在0.5至2小时内开始并持续具有活性约或超过24小时。速效膜岛素的例子 包括但不限于下列：（i)甘精膜岛素：（ii)地特膜岛素和(iii)德谷膜岛素。
[0098] 如本文所用，术语"稳定性"指的是活性药物成分(具体而言是膜岛素类似物和/或 衍生物)的化学和/或物理稳定性。稳定性测试的目的在于提供活性药物成分或剂型的品质 在各种环境因素（如溫度、湿度和光)影响下如何随时间改变的证据，并且确立活性药物成 分或剂型的储藏期限和建议储藏条件。稳定性研究可包括测试活性药物成分在储藏期间对 变化敏感且可能影响品质、安全性和/或效力的那些属性。测试可酌情覆盖物理、化学、生物 和微生物因素、防腐剂含量(例如抗氧化剂、抗微生物防腐剂）W及功能测试(例如用于剂量 递送系统）。分析程序可W是经充分证实的，并且表明稳定性。一般来说，活性药物成分和/ 或剂型的稳定性的显著改变定义如下：
[0099] ?在测定中相对于其起始值有5%变化;或当使用生物或免疫程序时，不符合效力 的接受标准；
[0100] ?任何超过其接受标准的降解产物；
[0101] ?不符合外观、物理属性和功能性测试的接受标准（例如颜色、相、分离、再悬浮 性、结块、硬度、每次动作(actuation)的剂量递送）；但是，在加速条件下可预期有一些物理 属性(例如栓剂软化、乳霜融化)的变化;W及，对于剂型是适当的：
[0102] ?不符合对于抑的接受标准;或
[0103] .不符合对于12个剂量单位溶解的接受标准。
[0104] 明显的变化也可W在稳定性评估开始之前针对已确立的接受标准进行评估。
[0105] 接受标准可来源于专著(例如欧洲药典、美国药典、英国药典或其他的专著），W及 来源于临床前和临床研究中使用的药物产品和活性药物成分的分析批次。提出并证明可接 受界限，应考虑在临床前和临床研究中使用的材料中所观察到的水平。产品特性可W是溶 剂/悬浮液的目测外观、纯度、颜色W及澄清度、溶液中的可见颗粒，和pH。作为非限制性例 子，Π 冬膜岛素制剂的合适的接受标准显示如下：
[0106]
[0107] 上面显示的接受标准是基于专著的接受界限值(例如英国药典第III卷2012或药 典论坛第36(6)卷，201011-12月）和/或来源于开发膜岛素制剂的广泛经验。
[0108] 如本文所用，术语"治疗"指的是对哺乳动物(例如人)病况或疾病的任何治疗，且 包括：（1)抑制疾病或病况，例如制止其进展，（2)减轻疾病或病况，即，引起病况减退，或(3) 中止疾病的症状。
[0109] 如本文所用，测量单位"U"和/或"国际单位"指的是膜岛素的降血糖活性且(根据 世界健康组织，WHO)定义如下：1U对应于高度纯化膜岛素的如下量(如WHO定义），该量足W 在1小时内将兔(体重为2-2.化g)的血糖水平降低至50mg/100mL并在2小时内降低至40mg/ lOOmL。对于人膜岛素而言，1U对应于约35yg化ill,曲armazie in unserer Zeit,No.l, PP.56-61,2001)。对于口冬膜岛素而言，lOOU对应于3.5mg(产品信息Novo民apicT'）。对于 赖脯膜岛素而言，100U对应于3.5mg(产品信息HumaiogK )。对于赖谷膜岛素而言，100U对 应于3.49mg (产品信息Apidra?药筒）。对于地特膜岛素而言，100U对应于14.2mg (产品信息 Leveinii*&)。对于甘精膜岛素而旨，100U对应于3.64mg(广品f目息Lantus'?')。
[0110] 本发明的其它实施方案包括W下：
[0111] 在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂，其包含(a)至少一种膜岛素类似物 和/或衍生物;和(b)Zn(II);和(C)任选的鱼精蛋白；其中所述药物制剂不含甘油。
[0112] 在一个方面中，本发明的药物制剂是水性药物制剂。
[0113] 在一个方面中，本发明的药物制剂具有6.0至9.0范围内的pH值。
[0114] 在一个方面中，本发明的药物制剂具有7.0至7.8范围内的pH值。
[0115] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含膜岛素类似物，其选自口冬膜岛素、赖脯膜 岛素和赖谷膜岛素。
[0116] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含膜岛素衍生物，其选自地特膜岛素和/或德 谷膜岛素。
[0117] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含膜岛素类似物和/或衍生物，其中所述膜岛 素类似物和/或衍生物WlOU/mL至lOOOU/mL的浓度存在。
[0118] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含化（II)，其W0.0100至0.0600mg/100U所述 膜岛素类似物和/或衍生物的浓度存在。
[0119] 在一个方面中，本发明的药物制剂还包含钢。
[0120] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含氯化钢，其W5.0至15mg/mL的浓度存在。
[0121 ]在一个方面中，本发明的药物制剂包含氯化钢，其W5.6至6.8mg/mL的浓度存在。
[0122] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含鱼精蛋白，其W0.1至0.5mg/mL的浓度存 在。
[0123] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含一种或多种其它活性药物成分。
[0124] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含一种或多种其它活性药物成分，其中所述 其它活性药物成分是抗糖尿病剂。
[0125] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含其它活性药物成分，其中所述其它活性药 物成分为选自W下的抗糖尿病剂：（a)GLP-l受体激动剂；（b)化P-1受体/膜高血糖素受体双 重激动剂；（C)人FGF-21; (d)FGF-21类似物；（e)FGF-21衍生物；（f)膜岛素；（g)人膜岛素； 化)膜岛素类似物;和(i)膜岛素衍生物。
[0126] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含超过一种膜岛素类似物和/或衍生物，其中 一种膜岛素类似物和/或衍生物是速效膜岛素，且一种膜岛素类似物和/或衍生物是长效膜 岛素。
[0127] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含超过一种膜岛素类似物和/或衍生物，其中 一种膜岛素类似物和/或衍生物是速效膜岛素，且一种膜岛素类似物和/或衍生物是长效膜 岛素，其中所述速效膜岛素是选自W下的一种或多种膜岛素：口冬膜岛素、赖脯膜岛素和赖 谷膜岛素，且其中所述长效膜岛素是选自W下的一种或多种膜岛素:地特膜岛素和德谷膜 岛素。
[012引在一个方面中，本发明的药物制剂包含：（a) 3.5mg/mL口冬膜岛素；（b) 1.72mg/mL 间甲酪；（c)l .50mg/mL苯酪；（d)0.0196mg/血 Zn(II); (e)6.2mg/mL氯化钢；（f )1.88mg/mL Na2HP04X 7出0; (g)调节抑至7.4的氨氧化钢和/或盐酸；和（i)7jC。
[0129] 在一个方面中，本发明的药物制剂包含：（a)3.5mg/mL口冬膜岛素；（b)1.72mg/mL 间甲酪；（c)l .50mg/mL苯酪；（d)0.0196mg/血 Zn(II); (e)6.2mg/mL氯化钢；（f )1.88mg/mL Na抽P〇4X 7出0; (g)0.1 mg/mL至0.5mg/mL鱼精蛋白；化）调节pH至7.1-7.6的抑范围内的氨氧 化钢和/或盐酸;和（i)水。
[0130] 在一个方面中，本发明提供了一种用于制备本发明所述药物制剂的方法，其中将 所述组分W溶液或悬浮液的形式混合在一起，调节pHW达到所需pH并加水W达到最终体 积。
[0131] 在一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，其包含W下的一种或多种分开包装： (a)本发明所述药物制剂;和(b)医学装置。
[0132] 在一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，其包含W下的一种或多种分开包装： (a)本发明所述药物制剂;和(b)至少一种其它活性药物成分；（C)和任选的医学装置。
[0133] 在一个方面中，本发明所述试剂盒包含其它活性药物成分，其为抗糖尿病剂。
[0134] 在一个方面中，本发明所述试剂盒包含其它活性药物成分，其为选自W下的抗糖 尿病剂：（a)化P-1受体激动剂；（b)化P-1受体/膜高血糖素受体双重激动剂；（C)人FGF-21; (d)FGF-21类似物；（e)FGF-21衍生物；（f)膜岛素；（g)人膜岛素；化)膜岛素类似物;和(i)膜 岛素衍生物。
[0135] 在一个方面中，本发明所述试剂盒包含超过一种膜岛素类似物和/或衍生物，其中 一种膜岛素类似物和/或衍生物是速效膜岛素且一种膜岛素类似物和/或衍生物是长效膜 岛素。
[0136] 在一个方面中，本发明所述试剂盒包含超过一种膜岛素类似物和/或衍生物，其中 一种膜岛素类似物和/或衍生物是速效膜岛素且一种膜岛素类似物和/或衍生物是长效膜 岛素，其中所述速效膜岛素选自口冬膜岛素、赖脯膜岛素和赖谷膜岛素，且其中所述长效膜 岛素选自甘精膜岛素、地特膜岛素和德谷膜岛素。
[0137] 在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂或试剂盒，其用于治疗糖尿病。
[0138] 在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂或试剂盒，其用于治疗高血糖症。
[0139] 在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂或试剂盒，其用于降低血糖水平。
[0140] 在一个方面中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，其包 括给药本发明所述药物制剂。
[0141] 在一个方面中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗高血糖症的方法，其 包括给药本发明所述药物制剂。
[0142] 在一个方面中，本发明提供了一种在有需要的受试者中降低血糖水平的方法，其 包括给药本发明所述药物制剂。
[0143] 在一个方面中，本发明提供了一种用于将本发明的药物制剂给药至动物和/或人 类的医学装置。
[0144] 本发明将根据下列实施例来说明。但是，应理解本发明不限于运些实施例的具体 详细内容。
[0145] 实施例
[0146] 实施例1
[0147] 制造方法
[0148] (a)氯化锋溶液
[0149] 氯化锋溶液的制备是通过将2. OOg氯化锋溶于注射用水中并用注射用水补至 lOOOmL的最终体积。
[0150] (b)溶液 A
[0151 ]溶液A的最终组成在表1中给出：
[0152]表1:溶液A的组成
[0153]
[0154] 如下所述制备溶液A:
[0巧日]1.W约lOOOg注射用水开始。
[0156] 2.溶解18.8g憐酸氨二钢*7此0、62.00g氯化钢、15.0g苯酪和17.2g间甲酪，同时不 断揽拌。
[0157] 3.用注射用水将溶液补足至约1800g。
[0158] 4.用磁力揽拌器揽拌溶液约15分钟。
[0159] 5.检查抑(抑应为8.65)。若抑值不为8.65，则使用0.03N盐酸或1N氨氧化钢溶液将 抑调节至所述范围。
[0160] 6.用注射用水将溶液补足至2015g( = lOOOmL)。
[0161] (C)最终溶液
[0162] 最终溶液的最终组成在表2中给出：
[0163] 表2:最终溶液的组成
[0164]
[0165] 如下所述制备最终溶液：
[0166] l.W约300mL注射用水开始。
[0167] 2.将7. Og口冬膜岛素添加至300mL注射用水，同时不断揽拌(形成口冬膜岛素在注 射用水中的悬浮液）。
[016引 3.检查抑值。
[0169] 4.通过添加0.03N盐酸或0.02N氨氧化钢溶液将pH值改变至约3.1至3.2，W溶解口 冬膜岛素。
[0170] 5.用磁力揽拌器揽拌溶液约15分钟。
[0171 ] 6.添加41mL氯化锋溶液至溶液中，同时不断揽拌。
[0172] 7.用注射用水将溶液补足至600g。
[0173] 8.缓慢且小屯、地添加400mL溶液A，同时不断揽拌。
[0174] 9.用0.03N盐酸或0.02N氨氧化钢溶液将抑调至7.4(7.2至7.6的范围）。
[01巧]10.用注射用水将溶液补足至2010g(对应于100%最终溶液）。
[0176] 品质管理:最终溶液为澄清无色溶液，显示pH值为7.4(+/-0.2;于20-25°C)。
[0177] 将最终溶液应用于使用"Sartopore Minisad高流量"过滤器的无菌过滤(过滤器 材料：聚酸讽;孔径：0.2皿;供货商：Sartorius)。
[0178] 最终溶液在无菌过滤后为澄清无色溶液且显示渗透压为260m0smol/kg(+/-30)。
[0179] 最终溶液在无菌过滤后被充填至适当小瓶中（体积:5和ΙΟιΛ; 13mm:透明玻璃：1型 玻璃）。
[0180] 含有无菌过滤后的最终溶液的小瓶储藏在+2°C至+8°C之间并且避光。
[0181] 实施例2
[0182] 制剂的控制
[0183] (a)分析操作
[0184] 若合适的话，使用药典（compendial)分析测试法来进行测试。考虑到cGMP规定W 及ICH程序的现有状态来建立品质管理概念。
[0185] 用于控制制剂的非药典和色谱分析操作归纳如下：
[0186] 说明
[0187] W目测检验一些容器对接受标准的顺应性。
[018 引鉴定(HPLC)
[0189] 活性成分的鉴定是使用反相HPLC方法通过将药物制剂样品的保留时间与参考标 准的保留时间进行对比而予W确保的。所述方法还用于活性成分测定的确定、相关化合物 与杂质的确定，W及对防腐剂间甲酪和苯酪的定量。
[0190] 测定(HPLC)
[0191] 测试是通过反相液体色谱化PLC)来进行的。所述方法还用于鉴定、活性成分测定 的确定、相关化合物与杂质的确定，W及对防腐剂间甲酪和苯酪的定量。柱:Li chroSorb RP18，粒径扣m，孔径100友(250mm X 4.0mm)，在+35 °C处保持恒溫。自动进样器:在< +8 °C 处保持恒溫。流动相A:硫酸钢溶于水中的溶液，14g/mL，用憐酸和氨氧化钢调节至pH 3.4。 流动相B:水/乙腊(50:50v/v)。梯度显示于表3中。
[0192] 表3: HPLC 梯度
[0193] _
[0194] 流速：1.〇11117111111。注射体积：1化1^。检测：214皿(对于活性成分)和260皿(对于间甲 酪和苯酪）。典型运行时间：60min。
[0195] 活性成分、间甲酪和苯酪的测定是通过外部标准化来计算的。杂质是用峰面积百 分比方法来计算的。
[0196] 测试溶液:在无任何稀释或进一步处理的情况下使用制剂。
[0197] 相关化合物与杂质化PLC)
[0198] 使用与"测定化PLCr相同的色谱条件来确定相关化合物与杂质。相关化合物与杂 质是用峰面积百分比方法来计算的。
[0199] 高分子量蛋白（HMWP)
[0200] 高分子量蛋白是用高压尺寸排阻色谱化PSEC)来确定的。柱：Waters Insulin HMWP，粒径5-10皿，孔径12-12.5皿(300mm X 7.8mm)，在室溫保持恒溫。自动进样器:在< +8 °(：保持恒溫。流动相:650mL精氨酸溶液（Ig/L)与200mL乙腊和150mL冰醋酸混合。等度洗脱 流速（Isocratic elution Flow 阿16):1.0血/111；[]1。注射体积：100化。检测：276皿。典型运 行时间：35min。
[0201] HMWP是用峰面积百分比方法来计算的。测试溶液:在无任何稀释或进一步处理的 情况下使用制剂。
[0202] 抗微生物防腐剂测定
[0203] 使用与"测定化PLCr相同的色谱条件来确定间甲酪和苯酪的测定。间甲酪和苯酪 是通过外部标准化来计算的。
[0204] (b)分析操作的确认
[0205] 对针对制剂的、用于确定鉴定、测定W及相关化合物和杂质的HPLC分析操作进行 确认，W证明特异性、线性、检出限W及定劃良、精确性、准确性和范围。
[0206] (C)接受标准的依据
[0207] 测试和接受标准如前所示，是基于ICH Q6B和基于已公开的专著、所得分析结果、 所用操作的准确性、药典和/监管指南来选择的，并且与在运个发展阶段的标准界限值相 符。
[020引实施例3
[0209] 制剂的稳定性
[0210] (a)制剂的稳定性
[0211] 制剂的稳定性研究是根据下表中所述的稳定性方案概要来开始的。稳定性批次的 组成和制造方法是材料的代表。根据ICH指南评估在长期、加速和应激测试条件下储藏的稳 定性分布。将样品包装并储藏于有凸缘盖的玻璃瓶中，所述凸缘盖有插片（inserted disc) 与弹盖(flip-off lid)。使用此包装材料所获得的稳定性数据对于两种包装型态（lOmL玻 璃瓶与3mL药筒)的初步储藏期限和储藏指导来说具有代表性。
[0212] 迄今，从制剂的持续稳定性研究获得了 6个月的稳定性数据。
[0213] 表4:储藏条件
[0214]
[0215] 在稳定性测试期间进行下列测试:外观、测定、相关杂质、高分子量蛋白、pH、抗微 生物防腐剂（间甲酪和苯酪)的测定、锋(Zn(II))含量。在5°C的长期储藏条件储藏3个月之 后对物理和化学特性的研究证实制剂当储藏于推荐储藏条件下时的稳定性。仅能观察到非 常轻微的相关杂质变化。
[0216] 当在加速条件(+25X760%畑下3个月）下储藏时，相关杂质与高分子量蛋白增加， 但仍良好保持在当前接受界限内。当在加速条件(+40°C/75%畑下1个月）下储藏时，相关杂 质中的一种增加至超过接受标准。活性成分、间甲酪和苯酪的含量在加速条件下基本上维 持不变。
[0217] 当暴露于光线(根据ICH指南的日光测试1天和室内光14天)储藏时，相关杂质（其 他杂质的总和)与高分子量蛋白增加至超过接受标准。活性成分、间甲酪和苯酪的含量在光 稳定性测试后基本上维持不变。
[0218] 因为制剂稳定性研究的现有结果，可确认制剂的化学和物理稳定性。
[0219] 表5-8显示长期稳定性结果，其中批号"_0025"是指本发明的制剂。
[0220] 如当前请求保护的所述制剂的稳定性显示出优异的化学和物理稳定性，其使得所 述水性药物制剂有资格作为具有确定储藏期限的医学产品。
[0221] 表5:巧。C的长期稳定性-批次_0025
[0222]
[0225]
[022引
【主权项】
1. 一种药物制剂，其包含 (a) 至少一种胰岛素类似物和/或衍生物;和 (b) Zn(II);和 (c) 任选的鱼精蛋白； 其中所述药物制剂不含甘油。2. 根据权利要求1的药物制剂，其中所述药物制剂是水性药物制剂。3. 根据权利要求1或2的药物制剂，其中所述药物制剂具有6.0至9.0范围内的pH值。4. 根据权利要求3的药物制剂，其中 所述药物制剂具有7.0至7.8范围内的pH值。5. 如权利要求1至4的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述胰岛素类似物选自门冬 胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素。6. 如权利要求1至4的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述胰岛素衍生物选自地特 胰岛素和/或德谷胰岛素。7. 如权利要求1至6的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述胰岛素类似物和/或衍 生物以I OU/mL至I OOOU/mL的浓度存在。8. 如权利要求1至7的一项或多项中所述的药物制剂，其中Zn(II)以0.0100至 0.0600mg/100U所述胰岛素类似物和/或衍生物的浓度存在。9. 如权利要求1至8的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂还包含氯化 钠。10. 根据权利要求9的药物制剂，其中氯化钠以5.0至15mg/mL的浓度存在。11. 根据权利要求9或10的药物制剂，其中氯化钠以5.6至6.8mg/mL的浓度存在。12. 如权利要求1至10的一项或多项中所述的药物制剂，其中鱼精蛋白以0.1至0.5mg/ mL的浓度存在。13. 如权利要求1至11的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含一种或 多种其它活性药物成分。14. 根据权利要求12的药物制剂，其中所述其它活性药物成分是抗糖尿病剂。15. 根据权利要求12或13的药物制剂，其中所述其它活性药物成分是选自以下的抗糖 尿病剂： (a) GLP-l受体激动剂； (b) GLP-l受体/胰高血糖素受体双重激动剂； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21类似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰岛素； (g) 人胰岛素； (h) 胰岛素类似物;和 (i) 胰岛素衍生物。16. 如权利要求1至14的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含超过一 种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰 岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。17. 根据权利要求15的药物制剂，其中所述速效胰岛素是选自以下的一种或多种胰岛 素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素是选自以下的一种或多 种胰岛素:地特胰岛素和德谷胰岛素。18. 如权利要求1至16的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含： (a) 3.5mg/mL门冬胰岛素； (b) l .72mg/mL间甲酸； (c) 1 · 50mg/mL 苯酸； (d) 0.0196mg/mL Zn(II)； (e) 6 · 2mg/mL 氯化钠； (f) 1.88mg/mL Na2HP〇4x7H20 ； (g) 调节pH至7.4的氢氧化钠和/或盐酸;和 Q)水。19. 如权利要求1至16的一项或多项中所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含： (a) 3.5mg/mL门冬胰岛素； (b) l .72mg/mL间甲酸； (c) 1 · 50mg/mL 苯酸； (d) 0.0196mg/mL Zn(II)； (e) 6 · 2mg/mL 氯化钠； (f) 1.88mg/mL Na2HP〇4x7H20 ； (g) 0. lmg/mL至0.5mg/mL鱼精蛋白； (h) .调节pH至7.1-7.6的pH范围内的氢氧化钠和/或盐酸;和 Q)水。20. -种用于制备根据权利要求1的药物制剂的方法，其中将所述组分以溶液或悬浮液 的形式混合在一起，调节PH以达到所需pH并加水以达到最终体积。21. -种试剂盒，其包含以下的一种或多种分开包装： (a) 如权利要求1至18的一项或多项中所述的药物制剂;和 (b) 医学装置。22. -种试剂盒，其包含以下的一种或多种分开包装： (a) 如权利要求1至18的一项或多项中所述的药物制剂;和 (b) 至少一种其它活性药物成分； (c) 和任选的医学装置。23. 根据权利要求20或21的试剂盒，其中所述其它活性药物成分是抗糖尿病剂。24. 如权利要求20至22的一项或多项中所述的试剂盒，其中所述其它活性药物成分是 选自以下的抗糖尿病剂： (a) GLP-l受体激动剂； (b) GLP-l受体/胰高血糖素受体双重激动剂； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21类似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰岛素； (g) 人胰岛素； (h) 胰岛素类似物;和 (i) 胰岛素衍生物。25. 如权利要求20至23的一项或多项中所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含超过一种 胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰岛 素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。26. 根据权利要求24的试剂盒，其中所述速效胰岛素选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖 谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素选自甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。27. 如权利要求1至18的一项或多项中所述的药物制剂或者如权利要求20至25的一项 或多项中所述的试剂盒，其用于治疗糖尿病。28. 如权利要求1至18的一项或多项中所述的药物制剂或者如权利要求20至25的一项 或多项中所述的试剂盒，其用于治疗高血糖症。29. 如权利要求1至18的一项或多项中所述的药物制剂或者如权利要求20至25的一项 或多项中所述的试剂盒，其用于降低血糖水平。30. -种在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，其包括给药权利要求1至18中任一项 的药物制剂。31. -种在有需要的受试者中治疗高血糖症的方法，其包括给药权利要求1至18中任一 项的药物制剂。32. -种在有需要的受试者中降低血糖水平的方法，其包括给药权利要求1至18中任一 项的药物制剂。33. 用于将如权利要求1至18的一项或多项中所述的药物制剂给药至动物和/或人类的 医学装置。
【文档编号】A61K38/28GK105899191SQ201580003942
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月8日
【发明人】O·布莱, P·卢斯, B·彼得林戈迈尔, W.卡姆, H·伯克托尔德
【申请人】赛诺菲