一种预防深静脉血栓的中药及其颗粒剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种预防深静脉血栓的中药及其颗粒剂的制备方法，该中药由以下重量份数的原料制成：黄芪45?75份、党参45?75份、当归20?40份、赤芍15?25份、生地20?40份、红花10?14份、独活10?14份、续断10?14份、牛膝10?14份、威灵仙15?20份、柴胡15?25份和炙甘草10?14份。本发明提供的预防深静脉血栓的中药气血互化、补活同施，具有显著的补益气血、活血祛瘀、通经活络、消肿止痛之效，用于气血亏虚、瘀血阻滞证，症见气短乏力、面色萎黄或者淡白、四肢无力、痛有定处，脉络淤血、皮下瘀斑、肢体麻木等，可以用于预防骨科手术后深静脉血栓的形成。
【专利说明】
-种预防深静脉血栓的中药及其颗粒剂的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于中药领域，具体设及一种预防深静脉血栓的中药及其颗粒剂的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 深静脉血栓是一种临床常见疾病，年发病率在千分之一 W上，在所有住院患者中， 肺栓塞造成5%-10%的死亡，国外学者报道，如果不采取任何措施防治，深静脉血栓的发生率 高达45%~70% W，国内学者报道为47.1%，而其中有60%~70%的深静脉血栓患者有可能会 发生肺栓塞危及患者生命。当发现或者治疗不及时，下肢深静脉血栓常会出现下肢水肿、继 发性的静脉曲张、皮炎、渺滞性溃瘍等一系列复杂的并发症，严重影响肢体的正常活动，更 严重的是可继发肺栓塞引起呼吸窘迫甚至危及患者的生命。由于深静脉血栓具有肺栓塞死 亡的潜在风险，所W已越来越受到医学界的广泛重视。
[0003] 深静脉血栓是遗传、环境及行为活动共同作用的结果，其主要发病是由血管内壁 受损、血流缓慢及血液高凝状态原因引起的，研究表明，深静脉血栓发展的始动环节是炎症 细胞聚集且黏附于血管内皮，血管内若血流速度降低显著，会导致单核细胞和中性粒细胞 黏附于血管内皮上，激活血小板、组织因子及凝血因子XII(FXII)诱发血栓的形成。启动和 促进深静脉血栓形成的主要环节是血小板在内皮细胞上的黏附。当血管内膜损伤时，血小 板会快速聚集和黏附在损伤部位使受伤的血管内膜得W修复。然而，此反应也可导致血小 板的异常黏附和聚集，引起深静脉血栓的形成。
[0004] 现阶段，W抗凝溶栓、机械性治疗及手术治疗为主的用于预防和治疗深静脉血栓 的方法，存在着经济费用高、风险大等众多不利因素，并且在发病4她W内直接应用溶栓、取 栓等方法治疗下肢深静脉血栓，尚可W取得较好疗效，但是如若错过运个时间点，就到了下 肢深静脉血栓的迁延期，即现在临床就诊和住院患者最多的时期，则成为深静脉血栓治疗 中的消极阶段，此时溶栓、取栓、抗凝治疗效果均不好，在临床中经常使用的低分子肝素存 在着过敏、出血等多种不良反应，对于那些需要进行神经系统周围操作的病患，例如:硬膜 外麻醉，还很有可能会诱发硬膜外血肿等不良反应。因此，临床经常使用的低分子肝素具有 一定的限制和应用风险。
【发明内容】
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供一种预防深静脉血栓的中药及其颗粒剂的制备 方法，该中药气血互化、补活同施，具有显著的补益气血、活血桂疲、通经活络、消肿止痛之 效，可W用于预防骨科手术后深静脉血栓的形成。
[0006] 本发明所采用的技术方案是：一种预防深静脉血栓的中药，由W下重量份数的原 料制成:黄巧45-75份、党参45-75份、当归20-40份、赤巧15-25份、生地20-40份、红花10-14 份、独活10-14份、续断10-14份、牛膝10-14份、威灵仙15-20份、柴胡15-25份和炙甘草10-14 份。
[0007] 作为本发明一种预防深静脉血栓的中药的进一步优化，由W下重量份数的原料制 成:黄巧60份、党参60份、当归30份、赤巧20份、生地30份、红花12份、独活12份、续断12份、牛 膝12份、威灵仙18份、柴胡20份和炙甘草12份。
[0008] 所述的预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:包括W下步骤： 步骤一、按照上述重量份数分别取原料黄巧、党参、当归、赤巧、生地、红花、独活、续断、 牛膝、威灵仙、柴胡和炙甘草，备用； 步骤二、将步骤一得到的黄巧、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡置于煎煮器内， 加水煎煮，收集水提液，备用； 步骤Ξ、将步骤一得到的赤巧、党参、独活、续断和红花置于提取器内，加入乙醇溶液进 行醇提，收集醇提液，备用； 步骤四、将步骤二得到的水提液浓缩后加入乙醇，揽拌后密闭，静置24hW上，抽滤，取 醇溶液，然后将醇溶液与步骤Ξ得到的醇提液合并，得到混合提取液，备用； 步骤五、先将步骤四得到的混合提取液浓缩，然后置于真空减压干燥箱中进行干燥，得 到浸膏粉，再将浸膏粉与辅料混合，采用干法制粒，得到预防深静脉血栓的中药颗粒剂。
[0009] 作为本发明一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法的进一步优化，步骤二 所述的水煎煮过程，水的加入量为黄巧、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡药物总重 量的12倍，且一共煎煮3次，每次煎煮1.化，煎煮完成后合并Ξ次滤液，得到水提液。
[0010] 作为本发明一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法的进一步优化，步骤Ξ 所述的加入乙醇的量为赤巧、党参、独活、续断和红花总重量的8倍，且乙醇的质量浓度为 80%，醇提时采用回流提取两次，每次1.化，合并提取液，即得到醇提液。
[0011] 作为本发明一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法的进一步优化，步骤四 所述的水提液浓缩至60°C条件下相对密度为1.10,边加入乙醇边揽拌，使水提液的含醇量 达 70〇/〇。
[0012] 作为本发明一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法的进一步优化，步骤五 所述的混合提取液浓缩至60°C相对密度为1.10~1.19,然后置于真空减压干燥箱中，在溫 度为80°C、压力为O.OSMPa的条件下进行干燥，得到浸膏粉。
[0013] 作为本发明一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法的进一步优化，步骤五 所述的辅料为重量比为1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉与辅料的重量比为3:1。
[0014] 作为本发明一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法的进一步优化，步骤五 所述的浸膏粉与辅料混合后在临界相对湿度低于75%的条件下进行干法制粒。
[0015] 与现有技术相比，本发明至少具有下述优点及有益效果： 本发明提供的预防深静脉血栓的中药气血互化、补活同施，具有显著的补益气血、活血 桂疲、通经活络、消肿止痛之效，用于气血亏虚、疲血阻滞证，症见气短乏力、面色萎黄或者 淡白、四肢无力、痛有定处，脉络渺血、皮下疲斑、肢体麻木等，可W用于预防骨科手术后深 静脉血栓的形成。
[0016] 深静脉血栓在中医学中属于"脉搏""股肿""疲血""疲血流注"等范畴。中医学认 为，深静脉血栓大多是由于手术后、生产后、外伤等原因，导致患者久邸不起，久邸则伤气， 气伤则血液流行不杨，血液流行缓慢，致使疲血阻塞在脉中。正虚是发生深静脉血栓的根 源，其虚是本、邪是标、疲是变。"气为血之帅，血为气之母"，气血的运种依存关系，会导致气 虚血疲，血疲则气更滞，所w气虚血疲、络损疲阻是本病发生的关键所在。因此益气活血，通 络消肿在深静脉血栓的临床治疗中有着重要的地位。
[0017]本发明配方中，黄巧，味甘微溫，补气升阳、利水消肿，气为血帅，气行血行，气虚则 血虚，气足则血旺，气虚不能摄血。本品补气力强，配伍补血药则气血双补；当归补血、活血、 行滞止痛，使血盈杨流，筋脉得养，是补血、活血之要药;二者配伍血旺能载气，气足能生血， 共为君药。
[001引党参补中益气养血，善治气血、血虚、气血双虚，党参偏于阴而补中，黄巧偏于阳而 实表，二药相合，一里一表，一阴一阳，相互为用，其功益彰，其奏扶正补气之功;赤巧桂疲止 痛、行滞消肿;赤巧配当归，补血与活血共使，补血而不滞血，活血而不动血，行中有补，补中 有活，补而不腻，活而不伤，共奏补血活血之功;二者共为臣药。
[0019] 红花活血桂疲通经，专入血分，桂疲力强；牛膝活血化疲、补肝肾，本品既补又善 行，通血脉；续断补肝肾、活血、续筋骨、消除疲血肿痛；独活性燥，辛散溫通，桂风湿、通经 络;威灵仙通经活络，《本草正义》:威灵仙，W走窜消克为能事，积湿停疲，血凝、气滞，诸实 宜之;柴胡苦、辛、微寒，入肝、胆经，具有行气开郁，疏肝解郁，调杨气机的功效;生地甘、苦、 寒，归屯、、肝、肾经，具清热凉血、逐疲生新、生津润燥功效;此屯药为佐药。
[0020] 炙甘草W调和诸药，缓解诸药峻猛之性，为使药，W上诸药合用，共奏此方"补益 气血，活血桂疲，通经活络，消肿止痛"之效。
[0021 ]本方配伍特点：(-)气血互化。气为血之帅，血为气之母，益气药与补血药兼用，气能 生血，血能补气，气血相互化生，意欲血足则脉道W充，气实则脉道W利，脉道充盈、通利则 血疲不存;仁)补活同施。活血药与补血药共用，使行血而不耗血、补血而不滞血，行中有补， 补中有活，补而不腻，活而不伤，从而达到桂疲生新的目的。
【具体实施方式】
[0022] 为使本发明的内容更明显易懂，W下结合具体实施例，对本发明进行详细描述。
[0023] 一种预防深静脉血栓的中药，由W下重量份数的原料制成:黄巧45-75份、党参45- 75份、当归20-40份、赤巧15-25份、生地20-40份、红花10-14份、独活10-14份、续断10-14份、 牛膝10-14份、威灵仙15-20份、柴胡15-25份和炙甘草10-14份。
[0024] 所述的预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:包括W下步骤： 步骤一、按照上述重量份数分别取原料黄巧、党参、当归、赤巧、生地、红花、独活、续断、 牛膝、威灵仙、柴胡和炙甘草，备用； 步骤二、将步骤一得到的黄巧、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡置于煎煮器内， 加水煎煮，水的加入量为黄巧、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡药物总重量的12倍， 且一共煎煮3次，每次煎煮1.化，煎煮完成后合并Ξ次滤液，得到水提液，备用； 步骤Ξ、将步骤一得到的赤巧、党参、独活、续断和红花置于提取器内，加入乙醇溶液进 行醇提，加入乙醇的量为赤巧、党参、独活、续断和红花总重量的8倍，且乙醇的质量浓度为 80%，醇提时采用回流提取两次，每次1.化，合并提取液，即得到醇提液，备用； 步骤四、将步骤二得到的水提液浓缩至60°C条件下相对密度为1.10，然后边加入乙醇 边揽拌，使水提液的含醇量达70%，密闭，静置24hW上，抽滤，取醇溶液，然后将醇溶液与步 骤Ξ得到的醇提液合并，得到混合提取液，备用； 步骤五、先将步骤四得到的混合提取液浓缩至60°C相对密度为1.10~1.19,然后置于 真空减压干燥箱中在溫度为80°C、压力为0.08M化的条件下进行干燥，得到浸膏粉，再将浸 膏粉与辅料混合，辅料为重量比为1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉与辅料的重量比为3: 1，浸膏粉与辅料混合后在临界相对湿度低于75%的条件下进行干法制粒，得到预防深静脉 血栓的中药颗粒剂。
[0025] 实施例1: 一种预防深静脉血栓的中药，由W下重量份数的原料制成:黄巧45份、党参45份、当归 20份、赤巧15份、生地20份、红花10份、独活10份、续断10份、牛膝10份、威灵仙15份、柴胡15 份和炙甘草10份。
[0026] 所述的预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:包括W下步骤： 步骤一、按照上述重量份数分别取原料黄巧、党参、当归、赤巧、生地、红花、独活、续断、 牛膝、威灵仙、柴胡和炙甘草，备用； 步骤二、将步骤一得到的黄巧、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡置于煎煮器内， 加水煎煮，水的加入量为黄巧、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡药物总重量的12倍， 且一共煎煮3次，每次煎煮1.化，煎煮完成后合并Ξ次滤液，得到水提液，备用； 步骤Ξ、将步骤一得到的赤巧、党参、独活、续断和红花置于提取器内，加入乙醇溶液进 行醇提，加入乙醇的量为赤巧、党参、独活、续断和红花总重量的8倍，且乙醇的质量浓度为 80%，醇提时采用回流提取两次，每次1.化，合并提取液，即得到醇提液，备用； 步骤四、将步骤二得到的水提液浓缩至60°C条件下相对密度为1.10，然后边加入乙醇 边揽拌，使水提液的含醇量达70%，密闭，静置24hW上，抽滤，取醇溶液，然后将醇溶液与步 骤Ξ得到的醇提液合并，得到混合提取液，备用； 步骤五、先将步骤四得到的混合提取液浓缩至60°C相对密度为1.10~1.19,然后置于 真空减压干燥箱中在溫度为80°C、压力为0.08M化的条件下进行干燥，得到浸膏粉，再将浸 膏粉与辅料混合，辅料为重量比为1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉与辅料的重量比为3: 1，浸膏粉与辅料混合后在临界相对湿度低于75%的条件下进行干法制粒，得到预防深静脉 血栓的中药颗粒剂。
[0027] 实施例2: 一种预防深静脉血栓的中药，由W下重量份数的原料制成:黄巧75份、党参75份、当归 40份、赤巧25份、生地40份、红花14份、独活14份、续断14份、牛膝14份、威灵仙20份、柴胡25 份和炙甘草14份。
[0028] 所述的预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法同实施例1。
[0029] 实施例3: 一种预防深静脉血栓的中药，由W下重量份数的原料制成:黄巧60份、党参60份、当归 30份、赤巧20份、生地30份、红花12份、独活12份、续断12份、牛膝12份、威灵仙18份、柴胡20 份和炙甘草12份。
[0030] 所述的预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法同实施例1。
[0031] 临床研究资料 研究本发明中药颗粒剂减少全髓关节置换术后下肢深静脉血栓的临床疗效、评价用药 安全。
[0032] 一、研究对象 1、病例来源 河南省洛阳正骨医院髓部疾病研究治疗中屯、行单侧人工全髓关节置换术的住院患者。 [00削、病例分组 根据纳入标准、排除标准纳入140例，采用化n's临床病例随机表将患者分为试验组和 对照组，即取住院日期和住院号码最后2位数相加，再取其和的最后2位查Doll's临床病例 随机表，随机分为试验组（中药组)76例，对照组(低分子肝素巧组)64例。
[0034] 、诊断标准 参照中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会全国第四届中西医结合周围血管 疾病学术研讨会讨论修订的下肢深静脉血栓的诊断标准和2009年中华医学会骨科分会颁 发的"预防骨科大手术DVT形成指南(草案)"。
[0035] (1)发病急骤，患肢胀痛或剧痛，股Ξ角区或小腿有压痛； (2) 患肢皮肤呈暗红色，溫度升高； (3) 患肢广泛性肿胀； (4) 患肢浅静脉广泛怒张； (5化omans征阳性； (6)Neuhofs征阳性； 结合W上临床表现，患者术后出现上述六项临床症状、体征中的①、③或一项W上者即 可诊断为DVT，应立即行下肢静脉彩色超声（CDUS)检查，发现血栓即为确诊依据。对仍有可 疑病例，需进一步行下肢X线静脉造影检查W确诊或排除。
[0036] 、病例纳入标准 (1) 年龄在45~85岁者； (2) 需行全髓关节置换手术的患者； (3) 行单侧置换者； (4) 术前一个月内未曾服用对研究结果有影响的相关药物者； (5) 术前经彩色超声多普勒检查无 DVT者； (6) 术前半年内无血栓性病史者； (7) 体重指数在20~25之间者； 5、病例排除标准 (1) 不符合纳入标准者； (2) 伴有凝血功能障碍，或有出血倾向者； (3) 对试验所用药物过敏者； (4) 髓部开放性骨折或合并有神经、血管损伤者； (5) 妊娠或长期服用避孕药的妇女； (6) 彩色超声多普勒检查显示严重动静脉功能障碍者； (7) 有屯、、脑、肺、肝、肾和造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及精神疾病患者。
[0037] 、病例剔除和脱落标准 (1) 不符合纳入标准而误纳入者或符合排除标准者，均予W剔除； (2) 因各种原因，未完成规定治疗时间者； (3) 未按医嘱执行或未按规定用药，无法判断其临床疗效者； (4) 治疗期间服用其他相关药物或使用其他方法治疗者，需予W剔除； (5) 依从性差、特殊生理变化不适宜继续接受试验、自行退出者均视为脱落病例。
[0038] 、中止和退出临床试验标准 (1) 对本组中药制剂过敏者； (2) 治疗期间发生严重不良反应者(发生DVT者除外）； (3) 出现病情恶化，必须采取紧急措施者(发生DVT者除外）； (4) 受试者要求退出治疗者； (5) 中途拒绝随访或失访者。
[0039] 二、研究方法 1、用药方法 试验组:本发明实施例3所制得的预防深静脉血栓的中药颗粒剂，口服，术后当天服用1 次，第二天起早晚各一次，每次5-10克，服用至术后第10天。
[0040] 对照组：低分子肝素巧（河北常山生化药业有股份限公司生产，国药准字 H20063910)，皮下注射，术后6小时开始，40IU/kg，l次/天;术后第4天起剂量改为60IU/kg，l 次/天，至术后第10天。
[0041 ]、手术方式 全部病例由同一组麻醉医师施行全身麻醉，手术采用外侧入路行全髓关节置换术，由 具有同等手术操作水平的手术医师完成。
[0042] 、物理预防方法 所有患者住院期间均同时采用物理预防措施。①手术结束即用弹力細带从足背开始螺 旋缠绕至髓部加压包扎，患肢抬高15°置于外展架上，维持3d;②待病人麻醉作用消失后，便 开始指导患者于床上主动行双踩关节巧曲背伸功能锻炼及股四头肌、脾肠肌等长收缩功能 锻炼，W便于静脉回流减轻下肢肿胀程度，每天锻炼300次，具体根据病人体力分6~10次进 行锻炼后未感疲乏为度）；③术后4她拔除引流管，然后患肢开始行CPM机锻炼，W减轻患 肢疼痛和肿胀程度、促进患者恢复，每天2次，每次30min。④根据自身情况术后患者每天可 W在床上坐起2~3次，每次坐起时间小于30min，另应保持髓关节屈曲小于90°及患肢外展中 立位。⑤术后一周患者可扶双拐在家属监护下于床旁、病房内站立(谨防摔倒），并开始患肢 不负重行走，与此同时患肢可W开始作外展功能锻炼，W利于恢复外展肌力。
[0043] 、观察项目与指标 4.1实验室观察指标 (1)主要疗效指标:术后第14天常规行双下肢静脉彩色多普勒超声检查。
[0044] (2)次要疗效指标:术中出血量、术后引流量和总输血量;术后第1、7、14天血小板 (化T)计数、凝血酶原时间（PT)、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶 时间测定(TT)、D-二聚体检查结果。
[0045] 4.2临床观察指标 测量术前、术后14天患肢骸骨上缘上15cm、腔骨粗隆下10cm肢体周径，并计算患肢最大 肿胀率(术后最大周径减去用药前周径与用药前周径之比）。
[0046] 4.3不良事件 如实记录用药后出现的任何不良事件，包括出血，皮下疲斑、全身反应及消化道、屯、血 管等不良反应出现的时间及程度，是否需要停药及处理措施。
[0047] 4.4观察方法 记录两组观察对象术中出血量、术后引流量和总输血量;术后第1、7、14天血小板(PLT) 计数、凝血酶时间（PT)、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶时间（APTTXD-二聚体检查结 果;记录两组患肢用药前后肢体周径，并计算最大肿胀率;记录两组经治疗后，术后双下肢 静脉彩色超声多普勒的检查结果，并判定总体临床疗效。
[0048] 、临床疗效判定标准 有效:临床未出现下肢深静脉血栓形成的临床表现、体征，实验室检查未检出。
[0049] 无效:临床出现下肢深静脉血栓形成的临床表现、体征，且实验室检查确诊为下肢 深静脉血栓形成。
[0050] 下肢静脉彩色多普勒超声显像仪(CDUS)W其无损伤性、对血栓检测有较高的特异 性和敏感性等优势，已逐渐取代静脉造影成为临床诊断DVT的首选方法。
[00引]S、研究结果 1、一般资料 试验组入组76例，病例脱落8例，完成68例，脱落率10.5%;对照组(入组64例，病例脱落4 例，完成60例，脱落率6.3%，两组共完成128例。
[0化2] 1.1、两组患者均衡性比较 试验组男36例，女40例，年龄最大者83岁，最小者50岁，平均年龄70.13±8.87岁；对照 组男30例，女34例，年龄最大者85岁，最小者54岁，平均年龄70.27 ±8.67岁，见表1、2。 [0化3] 表1两组患者年龄构成比较(例，岁）
表2两组患者性别构成比较(例）
1.2两组患者患侧分布情况 试验组左髓30例、右髓44例，对照组左髓29例、右髓35例，经卡方检验，x2=0.319,户= 0.572，P >0.05，表明两组患者患髓部位比较，差异无统计学意义见表3. 表3两组患者患髓部位比较(例）
1.3两组患者病因比较情况 两组患者病因比较，试验组股骨颈骨折22例、股骨颈骨折术后不愈合10例、股骨头缺血 性坏死30例、髓关节骨性关节炎14例;对照组股骨颈骨折18例、股骨颈骨折术后不愈合8例、 股骨头缺血性坏死26例、髓关节骨性关节炎12例，经卡方检验，x2=0.033，P =0.998，户> 0.05,表明两组患者病因类型构成比较，差异无统计学意义见表4. 表4两组患者病因构成比较(例）
1.4两组患者术前各项化验指标比较情况 两组患者术前凝血酶原时间（PT)、纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、 凝血酶时间（TT)、D-二聚体(D-Dimer)五项指标比较，经统计学分析，表明两组患者术前化 验结果构成差异无统计学意义(P >0.05)见表5: 表5术前各项化验结果比较(i.±s)
2、临床观察指标与分析 2.1两组治疗前后凝血五项化验结果比较情况 两组治疗前后凝血五项化验结果比较采用多元方差分析。凝血酶原时间(PT)经统计学 分析结果：时间因素=6.301，P =0.001;时间与组别（处理因素）的交互作用=1.340,户= 0.271;组别即处理因素=0.725，P =0.398。结论:时间因素 P =0.001 (P <0.05)，说明各 时间段两组患者PT均随时间变化，差异有统计学意义;时间与组别(处理因素）的交互作用户 =0.271(P >0.05)，说明二者无交互作用，即试验组与对照组的时间变化没有差异;处理因 素户=0.398(P >0.05)，说明两组患者PT结果经治疗后在统计学上无差异。
[0化4]纤维蛋白原(FIB)经统计学分析结果：时间因素=6.265，P =0.001;时间与组别 (处理因素）的交互作用戶=0.318,户=0.812;组别即处理因素戶=0.363,户=0.549。结论:时 间因素 P =0.001(P <0.05)，说明各时间段两组患者FIB均随时间变化，差异有统计学意 义;时间与组别(处理因素）的交互作用P =〇.812(P >0.05)，说明二者无交互作用，即试验 组与对照组的时间变化没有差异;处理因素 P =〇.549(P >0.05)，说明两组患者FIB结果经 治疗后在统计学上无差异。
[0055]活化部分凝血活酶时间(APTT)经统计学分析结果:时间因素=4.991，户=0.004; 时间与组别（处理因素）的交互作用戶=0.232,户=0.874;组别即处理因素戶=0.011，户= 0.915。结论:时间因素户=0.004(P <0.05)，说明各时间段两组患者APTT均随时间变化，差 异有统计学意义;时间与组别(处理因素）的交互作用P =〇.874(P >0.05)，说明二者无交 互作用，即试验组与对照组的时间变化没有差异;处理因素 P =〇.915(P >0.05)，说明两组 患者APTT结果经治疗后在统计学上无差异。
[0化6] 凝血酶时间（TT)经统计学分析结果：时间因素=4.091，P =0.011;时间与组别 (处理因素）的交互作用/^=0.190, P =0.903;组别即处理因素/^=0.029, P =0.866。结论： 时间因素 P =0.011(^ <0.05)，说明各时间段两组患者TT均随时间变化，差异有统计学意 义;时间与组别(处理因素）的交互作用P =0.903(P >0.05)，说明二者无交互作用，即试验 组与对照组的时间变化没有差异;处理因素 P =〇.866(P >0.05)，说明两组患者TT结果经 治疗后在统计学上无差异。
[0057] D-二聚体(D-Dimer)经统计学分析结果：时间因素=5.119, P =0.003;时间与组 另IJ(处理因素）的交互作用/^=0.008, P =0.999;组别即处理因素/^=0.008, P =0.929。结 论:时间因素 P =〇.〇〇3(P <0.05)，说明各时间段两组患者D-二聚体检查结果均随时间变 化，差异有统计学意义;时间与组别（处理因素）的交互作用户=〇.999(P >0.05)，说明二者 无交互作用，即试验组与对照组的时间变化没有差异;处理因素 P =〇.929(P >0.05)，说明 两组患者D-二聚体检查结果经治疗后在统计学上无差异。见表6。
[0化引表6两组患者治疗前后凝血五项结果的比较（哀±s)
2.2两组治疗前后血小板计数比较情况 两组治疗前后血小板计数比较采用多元方差分析。血小板(PLT)计数经统计学分析结 果：时间因素戶=6.046,户=0.001;时间与组别（处理因素）的交互作用戶=0.435，户= 0.729;组别即处理因素=0.039, P =0.845。结论:时间因素 P =0.001(P <0.05)，说明各 时间段两组患者化T均随时间变化，差异有统计学意义;时间与组别（处理因素）的交互作用 户=0.729 (P >0.05)，说明二者无交互作用，即试验组与对照组的时间变化没有差异;处 理因素^=0.845 (P >0.05)，说明两组患者化T结果经治疗后在统计学上无差异。见表7: 表7两组患者血小板计数（IOVl，（最±s))
2.3两组患者术中出血量、术后引流量和总输血量比车父 两组患者术中出血量、术后引流量、治疗过程中总输血量可见。两组患者引流量两组比 较，? =-2.348, P =0.022，P <0.05,说明两组差异有统计学意义。两组患者出血量比较，? 二-0.630, Ρ=0.531，Ρ >0.05,两组差异无统计学意义。两组患者输血量比较，? =-0.926， 户=0.358，Ρ >0.05,两组差异无统计学意义。但从其平均值及标准差看，试验组出血量及 输血量明显少于对照组见表8: 表8两组术中出血量、术后引流量及总输血量比较(ml, i+s)
2.4两组患者患肢最大肿胀率比较情况 两组患者术前患肢肿胀率进行比较，骸骨上缘15cm大腿周径比较，? =-0.255,户= 0.800,户>0.05;腔骨粗隆下10cm小腿周径比较，? =-0.534,户=0.596,户>0.05;说明两 组患者治疗前大、小腿周径比较差异均无统计学意义。两组患者术后患肢肿胀率进行比较， 术后大腿周径比较，t =-2.976,户=0.004,户<0.05;腔骨粗隆下10cm小腿周径比较，? =- 2.471，P =0.016，P <0.05;说明两组患者术后大、小腿周径比较差异均有统计学意义。两 组患者术后大腿肿胀率比较，t =-1.849，P =0.070，P >0.05;小腿肿胀率比较，（=- 2.552，P =0.014，P <0.05。说明经治疗后两组患者大腿肿胀率差异无明显统计学意义，小 腿肿胀率差异有统计学意义见表9、10: 表9两组患者大腿肿胀率比较km，i±s)
3、临床疗效 两组患者临床疗效的比较，由表11可见，随访至术后Ξ月，128例患者中，用药后共有19 例发生DVT(系由下肢静脉彩色超声多普勒检查确诊），发生率为14.84%。其中，试验组68例 患者中于术后10~20天发生脾肠肌肌间静脉丛血栓者7例，腔后静脉血栓者1例，发生率为 11.76%;对照组60例患者于术后12~35天中发生脾肠肌肌间静脉丛血栓者9例，腔后静脉血 栓者1例，股静脉及腔后静脉血栓1例，发生率为18.33%。说明中药益气活血通络汤对减少全 髓关节置换术后DVT的发生率有一定疗效，作用与低分子肝素巧预防下肢深静脉血栓作用 相当，经统计学处理，x2=1.088，P=0.297，P>0.05，两组DVT发生率差异无统计学意义。 [0化9] 表11两组患者DVT发生率比较(例）
4、药物安全性与不良事件 整个观察期间，试验组1例发生腹泻现象，经停药观察2天症状好转，继续用药后未出现 腹泻现象;对照组出现3例药物过敏现象，表现为注射低分子肝素巧0.5~1个小时后胸壁及 上臂内侧出现红色丘疹，经抗过敏治疗后缓解。
[0060] 四、研究结论 本发明中药可W改善全髓关节置换术后患者的凝血五项:延长?1'、4口口'、口'，降低。18含 量，具有一定抗凝作用，降低术后DVT发生率;可W减少术后化Τ计数，具有抑制血小板集聚 作用;减少术后引流量；明显改善小腿肿胀，具有消肿作用；降低全髓关节置换术后DVT的发 生率。
【主权项】
1. 一种预防深静脉血栓的中药，其特征在于：由以下重量份数的原料制成:黄芪45-75 份、党参45-75份、当归20-40份、赤芍15-25份、生地20-40份、红花10-14份、独活10-14份、续 断10-14份、牛膝10-14份、威灵仙15-20份、柴胡15-25份和炙甘草10-14份。2. 如权利要求1所述的一种预防深静脉血栓的中药，其特征在于：由以下重量份数的原 料制成：黄芪60份、党参60份、当归30份、赤芍20份、生地30份、红花12份、独活12份、续断12 份、牛膝12份、威灵仙18份、柴胡20份和炙甘草12份。3. 如权利要求1或2所述的一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在 于:包括以下步骤： 步骤一、按照上述重量份数分别取原料黄芪、党参、当归、赤芍、生地、红花、独活、续断、 牛膝、威灵仙、柴胡和炙甘草，备用； 步骤二、将步骤一得到的黄芪、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡置于煎煮器内， 加水煎煮，收集水提液，备用； 步骤三、将步骤一得到的赤芍、党参、独活、续断和红花置于提取器内，加入乙醇溶液进 行醇提，收集醇提液，备用； 步骤四、将步骤二得到的水提液浓缩后加入乙醇，搅拌后密闭，静置24h以上，抽滤，取 醇溶液，然后将醇溶液与步骤三得到的醇提液合并，得到混合提取液，备用； 步骤五、先将步骤四得到的混合提取液浓缩，然后置于真空减压干燥箱中进行干燥，得 到浸膏粉，再将浸膏粉与辅料混合，采用干法制粒，得到预防深静脉血栓的中药颗粒剂。4. 如权利要求1所述的一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:步 骤二所述的水煎煮过程，水的加入量为黄芪、生地、威灵仙、牛膝、炙甘草、当归和柴胡药物 总重量的12倍，且一共煎煮3次，每次煎煮1.5h，煎煮完成后合并三次滤液，得到水提液。5. 如权利要求1所述的一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:步 骤三所述的加入乙醇的量为赤芍、党参、独活、续断和红花总重量的8倍，且乙醇的质量浓度 为80%，醇提时采用回流提取两次，每次1.5h，合并提取液，即得到醇提液。6. 如权利要求1所述的一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:步 骤四所述的水提液浓缩至60°C条件下相对密度为1.10,边加入乙醇边搅拌，使水提液的含 醇量达70%。7. 如权利要求1所述的一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:步 骤五所述的混合提取液浓缩至60°C相对密度为1.10~1.19,然后置于真空减压干燥箱中， 在温度为80°C、压力为O.OSMPa的条件下进行干燥，得到浸膏粉。8. 如权利要求1所述的一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:步 骤五所述的辅料为重量比为1:1的可溶性淀粉和糊精，且浸膏粉与辅料的重量比为3:1。9. 如权利要求1所述的一种预防深静脉血栓的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于:步 骤五所述的浸膏粉与辅料混合后在临界相对湿度低于75%的条件下进行干法制粒。
【文档编号】A61K9/16GK105998351SQ201610659646
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年8月12日
【发明人】陈晓霞, 夏华玲, 刘又文, 贾玉东, 陈献韬, 杜志谦, 马守芳
【申请人】河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院）