一种促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物的制作方法

一种促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物以及该中药组合物在制备促进腹部术后胃肠功能恢复的药物中的应用。
【专利说明】
一种促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物
技术领域
[0001] 本发明属于中药领域，涉及一种中药组合物，特别涉及一种促进腹部术后胃肠功 能恢复的中药组合物以及该中药组合物在制备促进腹部术后胃肠功能恢复的药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] 围手术期术后胃肠功能障碍(PostoperativeGastrointestinal Disorder)是术 后胃肠道功能未能尽早恢复带来的一系列症状和体征的统称。几乎所有中等及以上手术 (尤其是腹部手术)和麻醉都会使术后胃肠功能产生不同程度的影响，一般情况下，腹部术 后小肠需要12~24小时才恢复蠕动，胃动力恢复时间为24~48小时，而结肠则需3~5天。即 整个胃肠道的运动在术后3~5天才能恢复。凡超过此时间胃肠功能未恢复及其带来的一系 列的症状体征则称之为围手术期术后胃肠功能障碍。是外科术后最常见的并发症，发生率 为47.4%，远超过感染等其他病症。胃肠功能障碍常见临床表现为腹胀腹痛，纳差，恶心，严 重将引起水、电解质及酸解平衡紊乱，肠粘连，吻合口痿，肠道菌群失调和营养障碍。如急性 胃扩张约70%病例发生于腹部手术后;腹部术后约有60~70%发生肠粘连，是急、慢性肠梗 阻的主要原因。同时，胃肠功能与营养密切相关，营养不良者术后并发症的发生率20倍于无 营养不良者，且住院时间长，费用多，病死率高。肠内营养能够降低并发症的发生率、缩短并 发症的持续时间，感染和非感染并发症危险性分别降低40.8%和26.6%。这是国际上研究 热点领域之一。
[0003] 胃肠功能恢复是围手术期快速康复中的关键环节。现代医学认为，手术创伤、麻 醉、胃肠病变、全身状况等均会对胃肠功能产生一定的影响。不同的手术对胃肠动力的影响 不尽相同，一般以腹部手术、尤其是胃肠道手术对胃肠动力的影响较大。但是必须指出的 是，除了胃肠外科手术以外，肝胆外科手术、妇科手术、心脏手术、脊柱手术等各类手术、包 括麻醉都会影响胃肠功能，影响手术患者的术后快速康复。同时，手术应激必然引起紧张和 焦虑情绪，从而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(ΗΡΑ)的激素释放，也是导致胃肠动力紊乱的因 素，慢性应激大鼠可使下丘脑和血中促肾上腺皮质释放因子等脑肠肽水平明显发生变化， 并同时引起离体胃窦平滑肌肌条动力下降，提示精神心理应激与术后胃肠运动障碍的关 系。因此，围手术期术后胃肠功能障碍的发生机制，主要缘于手术创伤、解剖改变、麻醉影响 等因素，故围手术期促胃肠动力药不仅需要针对术后胃肠动力障碍的直接治疗，比如胃肠 起搏细胞环节的作用，同时应能产生中枢调节作用，改善术后的胃肠动力紊乱。新的围手术 期全胃肠动力药的研发与临床应用将有利于术后患者快速康复。
[0004] 胃肠动力是胃肠功能恢复的基础。现在常用的胃肠动力药如吗丁啉、胃复安、西沙 比利等虽有肯定的疗效，但主要用于对症治疗，同时也发现这些药物均有不同程度的副作 用，在一定程度上限制了其临床的应用。例如，高剂量的多潘立酮导致QT间期延长，而心血 管事件的发生也使得其风险需要重新评估，而莫沙必利也面临同样的困境。相比而言，普卢 卡必利的高选择性和亲和力为其对慢性便秘的治提供了更低的风险。但是，其对上消化道 促动力作用的不足，不能给我们提供一种全胃肠道的促动力药物。现代医学目前的术后处 理主要是给予补液、纠正水电解质和酸碱失衡、预防感染、解痉止痛以及胃肠减压等基础处 理为主，尚缺乏有效药物等针对胃肠功能恢复的主动干预措施。国外研发的爱维莫潘是一 种μ受体阻断剂，可用于术后胃肠功能恢复，但目前尚未在中国上市。因此，目前仍缺乏安全 有效的促进全胃肠动力的中药及西药，给临床用药带来极大的困扰，亟待开发出既有良好 疗效、又能方便患者服用的胃肠动力中药新药提供临床使用。
[0005] 中医药关于胃肠功能方面的论治内容十分丰富，包括六腑以通为用，胃主受纳，脾 主运化;脾气宜升，胃气宜降，脾胃升降正常等，代表治法有攻下通腑法、行气通调法、益气 健脾法、疏肝和胃法等，代表方剂有大柴胡汤、四磨汤、平胃散、五磨饮子、调胃承气汤等，但 是主要用于内科胃肠道疾病。近年来，也有学者关注到胃肠动力中药促进术后胃肠功能恢 复问题，开展了一些中医临床研究，例如李谨峰[大承气汤对胆总管结石患者术后胃肠功能 恢复的影响.中国中医急症，2010,（5) :745-746]以大承气汤(大黄12g，芒硝9g，厚朴15g，枳 实12g)胃管注入治疗86例胆总管结石术后患者，结果排气时间、排便时间及进食时间均明 显缩短，肠鸣音恢复时间、腹胀缓解时间及压痛减轻时间均明显降低;王强[大柴胡汤对腹 腔镜胆囊切除术后胃肠功能恢复的影响.中国中西医结合外科杂志.2009，15(3):223-225] 观察大柴胡汤(柴胡、生大黄、枳实、黄芩各l〇〇g，白芍150g、半夏90g、大枣50枚、生姜60g，浓 缩混悬液)对腹腔镜胆囊切除术后胃肠功能恢复的影响，结果治疗组在治疗后胃泌素水平 较高(P〈0.05)，肠鸣音恢复时间明显缩短(P〈0.05)，肛门排气时间明显缩短(P〈0.05);许小 娟[参苓白术散治疗消化系统恶性肿瘤术后胃肠功能紊乱58例.吉林中医药，2006,26(1): 22-23]应用参苓白术散(党参15g，白术10g，茯苓10g，山药30g，白扁豆30g，薏苡仁30g，砂仁 l〇g，莲子肉l〇g，炙甘草5g，桔梗6g)治疗消化系统恶性肿瘤术后胃肠功能紊乱58例取得较 好的疗效；李桂娥[自拟术后汤对妇科手术后胃肠功能恢复的疗效观察.中国医药导报， 2010,7(14) :62-63]观察自拟术后汤（党参、黄芪、法夏、竹茹、谷芽、厚朴、大黄、木香）的疗 效，结果显示其对腰硬联合麻醉下妇科手术患者胃肠道功能恢复有一定作用。
[0006] 上述报道提示中医药对促进腹部术后胃肠功能恢复有着一定的疗效，但是既往使 用中药主要以经验总结和中药复方为主，成分复杂，不利开发和推广应用，且缺乏严格的科 学研究，亟待开发出针对性强，既有良好疗效、又能方便患者服用的单味胃肠动力中药新 药及提取其有效成分提供临床使用。此亦为本专利研发内容的创新之处。
[0007] 槟榔作为药用最早见于汉代的《李当之本草经》，至南北朝时期，陶弘景则开始有 较详尽的叙述。李时珍《本草纲目》:槟榔……治泻痢后重、心腹各种疼痛、大小便气秘、痰气 喘急，疗各种疟疾，抵御瘴疠。历代医家均用于杀虫消积降气，行气，截疟。槟榔碱为槟榔的 主要活性物质，早在1932年，Epstein提出，槟榔碱有烟碱样作用，而近年来的研究发现，槟 榔碱是一种类Μ受体激动剂，但均未提及槟榔碱在腹部术后的全胃肠动力促进作用。

【发明内容】

[0008] 本发明以围手术期胃肠功能恢复中医药研究为切入点，近年来开展了大量的研究 工作，最终筛选出具有全胃肠动力促进作用的中药组合物。
[0009] -方面，本发明提供了一种促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物。
[0010] 其中，该中药组合物的活性物质为槟榔碱。
[0011] 本发明所述的槟榔碱，包括其药学上可接受的盐。
[0012] 所述槟榔碱药学上可接受的盐，优选为氢溴酸槟榔碱。
[0013] 本发明所述的槟榔碱，可以从市场上购买，也可以按照如下的方法进行制备：
[0014] 1、槟榔的前处理
[0015] 将槟榔用粉碎机粉碎，全部过3号筛。
[0016] 2、槟榔碱粗提物的制备
[0017] 槟榔碱粗提物可分别按照如下两种方法进行制备：
[0018] 2.1稀盐酸提取法
[0019] 取槟榔粉末10kg，用1%的稀盐酸浸润后装入渗漉柱，再用该浓度的稀盐酸渗漉。 调节渗漉速度，使渗漉液成滴流出。当渗漉液无色时，认为槟榔碱被提取完全。
[0020] 合并并过滤渗漉液，向渗漉液中滴加浓氨水，调节pH使其为7~9，再用三氯甲烷萃 取4~6次。在60°C的条件下减压蒸馏萃取液，待提取物挥发至恒定体积得红褐色油状液体， 即槟榔碱粗提物。或，
[0021] 2.2高浓度乙醇提取法
[0022] 取槟榔粉末10kg，用75%乙醇浸润后装入渗漉柱，再用该浓度的乙醇渗漉。
[0023] 调节渗漉速度，使渗漉液成滴流出。当渗漉液无色时认为槟榔碱已被提取完全。
[0024] 将渗漉液减压蒸馏，挥干后得浸膏，加入盐酸及适量蒸馏水使其溶解后过滤，弃除 滤渣，向滤液中滴加浓氨水，调节pH使其为7~9，再用三氯甲烷萃取4~6次，在60°C的条件 下减压蒸馏萃取液，待提取物挥发至恒定体积得红褐色油状液体，即槟榔碱粗提物。
[0025] 3、槟榔碱的纯化
[0026]分别将槟榔提取物用乙醚溶解之后过滤，待乙醚挥干后，再用高浓度乙醇溶解过 滤，挥干滤液得红棕色油状液体，即槟榔碱。
[0027]本发明的槟榔碱，还可进一步的按照如下方法制备为氢溴酸槟榔碱：
[0028] 将纯化之后的槟榔碱分别以适量95%乙醇溶解后，用36%的氢溴酸调节pH至2~ 4.5,放于水浴锅上蒸干(温度40~50°C)，再用95%乙醇重结晶得白色粉末，即得氢溴酸槟 榔碱。
[0029] 本发明所述的中药组合物，还包括药学上可接受的载体，并制成任意可服用的药 物形式：如：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服 液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏 剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
[0030] 本发明所述的中药组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式。
[0031] 本发明所述的中药组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的中药 组合物药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重 量计可以是制剂总重量的0.01-99.99%。
[0032] 本发明所述的中药组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，如一日1-3次。 一次1-10片等。
[0033] 优选的，本发明所述的中药组合物为口服制剂。
[0034] 其中，所述口服制剂选自颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、浓缩丸、口服液和合剂中的 一种。
[0035]本发明所述的中药组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、 填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包 衣。
[0036]适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬 脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0037] 本发明所述的中药组合物可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组 合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
[0038] 口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有 常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯胶;非水性载体(它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常规的香味剂或着色剂。
[0039] 本发明所述的中药组合物，其中所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素 C、EDTA二钠、 EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基 酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、 乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温 80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭 土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0040] 另一方面，本发明提供了该中药组合物在制备促进腹部术后胃肠功能恢复的药物 中的应用。
[0041] 促进腹部术后胃肠功能恢复的具体表现为，消除术后胃肠动力障碍所导致的无排 气、排便、腹胀、腹痛等症状，恢复胃肠道消化吸收的正常功能。
【附图说明】
[0042] 图1腹部术后犬空腹胃肠运动恢复曲线
[0043] 图2侧脑室注射不同剂量氢溴酸槟榔碱对犬胃肠运动的影响
【具体实施方式】
[0044] 以下通过2个实验例来说明本发明的中药组合物在促进腹部术后胃肠功能恢复方 面的的有益效果：
[0045] 实验例1槟榔碱对犬剖腹探查术后胃肠动力作用的实验研究 [0046] 实验材料：
[0047] 1.实验动物:健康成年毕格犬(Beagle)30只，雄性，体重15.0± 1. Ok。由广州医药 研究总院有限公司实验动物研究开发中心提供。
[0048] 2.受试药物:槟榔碱为北京伊诺凯提供，加无菌水溶解至每lml含0.25mg。对照药 物为等量生理盐水。
[0049] 3.试剂:丙泊酚注射液，四川国瑞药业有限责任公司产品。注射用青霉素钠，四川 制药制剂有限公司产品。
[0050] 实验方法和结果
[0051] 方法：用30只毕格犬剖腹探查手术围手术期模型进行慢性实验，在胃窦、幽门、十 二指肠、空肠和结肠植入应力传感器记录胃肠运动。在颈部留置的静脉管注射药物，实验分 为3组，每组10只，观察对照组、剖腹探查术组+生理盐水组、剖腹探查术组+槟榔碱组。造模 过程:术前2周训练犬，使之适应实验室环境。术前注射丙泊酚(Pr 〇p〇f〇l)5mg · kg^1基础麻 醉。术中：静脉灌流丙泊酚10_20mg · kg< · h'维持麻醉，并青霉素160万单位静滴预防感 染，并予气管插管。在无菌条件下完成下列手术：（1)腹部安装胃痿管手术:沿腹部正中线切 开腹壁，长约8-lOcm。在贲门下4cm胃体部前璧，距大弯边缘约2cm处安装一个不锈钢胃痿管 (内孔径2cm X高4cm X底盘直径3.5cm)，在选好的位置上作二道荷包缝合，用刀在荷包口缝 合内圈沿长轴作一全层切口直达胃内，痿管旋转入胃腔内，分别扎紧二道荷包缝线。在腹壁 正中切口左缘旁开约2cm处皮肤作一切口，将痿管安置在腹壁上，旋接上套管外套，最后将 管塞旋入管茎塞紧，以经胃给药。（2)胃肠应力传感器的放置:全部犬用5个高灵敏度应力传 感器分别缝在胃窦（幽门上2cm)、幽门、十二指肠(幽门下5cm)、空肠(Treitz韧带下lcm)及 远端结肠(降结肠中部)浆膜上以记录胃肠的机械收缩活动。应力传感器导线由不锈钢套管 引出体外。（3)在犬一侧颈外静脉内置PE-90硅胶管，以备静脉给药和抽血化验，用150IU/ml 肝素封管，颈外静脉插管通过切口旁侧皮下安装的铝合金管道从颈部引出体外。术后:连续 3天静滴160万单位青霉素预防感染。
[0052]胃肠运动记录:实验前禁食12h以上，实验时动物在清醒自由状态下站立于巴甫洛 夫台上进行胃肠运动记录。术后1-3天，先观察120min做基础对照，后根据分组分别给予干 预，观察给药前后作用。观察指标:振幅指数(Motor Index，MI g) :MI =单位时间收缩波振 幅总和。
[0053] 统计学处理：应用SPSS 17.0统计软件分析数据.各组实验数据以表示，t检 验，P<0.05为差异有统计学意义。
[0054] 结果：
[0055] (1)对照组：消化间期出现典型的消化间期移行性复合运动(MMC)周期；剖腹探查 手术组:术毕当日麻醉期及术后1~3日清醒状态，消化间期胃肠运动没有MMC周期，没有位 相收缩。术后1~3d，分别经静脉置管注射槟榔碱或生理盐水。术后3d，生理盐水组胃窦、幽 门、十二指肠、空肠和结肠振幅指数明显下降，下降（45.01±5.18) %~(89.41 ±10.62) % (P<0.01)，槟榔碱给药后能恢复至对照组胃肠运动水平，与生理盐水组相比较，槟榔碱能 明显增强术后胃肠动力（均Ρ<〇·〇1)。（表1)。
[0056] (2)剖腹探查术后0~3日，经静脉注射给予0.25mg槟榔碱可克服术后消化间期胃 肠动力紊乱，重新出现MMC及位相收缩，明显增加胃肠动力。给药后胃、幽门、十二指肠、空肠 和结肠振幅指数增加（98.16±13.64)%~（329.26±67.61)%(均？<0.01)，且给予0.0611^ 槟榔碱促胃肠动力作用不明显，至〇.125mg方可增强十二指肠、空肠胃肠运动，随着槟榔碱 由低剂量至高剂量依次增强，其作用强度也依次增强(表2)。
[0057] 结论：
[0058]槟榔碱可明显增强犬剖腹探查手术后胃肠收缩运动，呈作用强度-效应反应，槟榔 碱具有全胃肠道促动力作用。
[0059]表1槟榔碱对犬剖腹探查术后胃肠振幅指数作用(MI · g/120min，n = 10)
[0060]
[0061 ] 注:*与对照组比较，p < 0.01，Λ与生理盐水组相比较，p < 0.01 [0062]表2槟榔碱对犬剖腹探查术后胃肠动力剂量反应(ΜΙ · g/120min，n = 10)
[0063]
[0064] 注：与给药前比较，*ρ<0·05,林ρ<0·01 ·
[0065] 实验例2侧脑室注射氢溴酸槟榔碱对术后犬胃肠动力的影响 [0066] 实验材料：
[0067] 1.实验动物:健康成年毕格犬(Beagle)30只，雄性，体重15.0± 1. Ok。由广州医药 研究总院有限公司实验动物研究开发中心提供。
[0068] 2.受试药物:槟榔碱为北京伊诺凯提供，加无菌水溶解至每lml含0.25mg。对照药 物为等量生理盐水。
[0069] 3.试剂:丙泊酚注射液，四川国瑞药业有限责任公司产品。注射用青霉素钠，四川 制药制剂有限公司产品。
[0070] 实验方法和结果
[0071] 方法：用10只毕格犬剖腹探查手术围手术期模型进行慢性实验，在胃体、胃窦、十 二指肠、空肠和结肠植入应力传感器记录胃肠运动。在颈部留置的静脉管注射药物，实验分 为2组，每组5只，剖腹探查术组+生理盐水组、剖腹探查术组+槟榔碱组。造模过程:术前2周 训练犬，使之适应实验室环境。术前注射丙泊酸(Propofol)5mg · kg^1基础麻醉。术中：静脉 灌流丙泊酚10_20mg · kg< · h'维持麻醉，并青霉素160万单位静滴预防感染，并予气管插 管。在无菌条件下完成下列手术：（1)腹部安装胃痿管手术:沿腹部正中线切开腹壁，长约8-10cm。在贲门下4cm胃体部前璧，距大弯边缘约2cm处安装一个不锈钢胃痿管（内孔径2cm X 高4cm X底盘直径3.5cm)，在选好的位置上作二道荷包缝合，用刀在荷包口缝合内圈沿长轴 作一全层切口直达胃内，痿管旋转入胃腔内，分别扎紧二道荷包缝线。在腹壁正中切口左缘 旁开约2cm处皮肤作一切口，将痿管安置在腹壁上，旋接上套管外套，最后将管塞旋入管茎 塞紧，以经胃给药。（2)胃肠应力传感器的放置:全部犬用5个高灵敏度应力传感器分别缝在 胃体（胃窦上4cm)、胃窦(幽门上2cm)、十二指肠(幽门下5cm)、空肠(Treitz韧带下lcm)及远 端结肠(降结肠中部)浆膜上以记录胃肠的机械收缩活动。应力传感器导线由不锈钢套管引 出体外。（3)在犬一侧颈外静脉内置PE-90硅胶管，以备静脉给药和抽血化验，用150IU/ml肝 素封管，颈外静脉插管通过切口旁侧皮下安装的铝合金管道从颈部引出体外。术后:连续3 天静滴160万单位青霉素预防感染。（4)侧脑室插管:在立体定位仪下，沿两外耳孔连线中 点，旁开〇· 5cm用颜钻各钻一孔，放置一长2.5cm中空金属管，深入2cm，后用牙托粉固定。 [0072] 一周后，行双侧颈迷走神经切断术。再分别先观察120min做基础对照，后根据分组 分别给予干预(侧脑室注射生理盐水或槟榔碱），观察给药前后作用。
[0073]胃肠运动记录:实验前禁食12h以上，实验时动物在清醒自由状态下站立于巴甫洛 夫台上进行胃肠运动记录。术后1-3天，先观察120min做基础对照，后根据分组分别给予干 预（侧脑室注射生理盐水或槟榔碱），观察给药前后作用。观察指标：振幅指数（Motor Index,MI g):MI =单位时间收缩波振幅总和。
[0074] 统计学处理：应用SPSS 17.0统计软件分析数据.各组实验数据以.? ± 5表示，t检 验，P<0.05为差异有统计学意义。
[0075] 结果：
[0076] (1)腹部手术后，手术当日（0天)术毕麻醉期（图1B)及术后1天清醒期，胃体、胃窦、 十二指肠、空肠和结肠在120min内均没有出现MMC周期，没有位相收缩（图1C)，至术后第3 天，出现不典型MMC周期，胃窦-十二指肠协调运动出现（图1D)。结果表明，术毕当日和术后1 天胃肠动力明显下降，术毕当日麻醉期比术后清醒期下降更明显，胃肠振幅以十二指肠及 空肠下降最为明显，至术后3天开始恢复比较正常的胃肠运动。术后胃窦十二指肠协调性为 (31·8±4·2)%，明显低于对照组(P < 0 · 05)。
[0077] 注：图1Α:生理盐水组正常对照图，可见由胃体传导至空肠的完整的MMC周期，结肠 连续出现高幅的推进性收缩波，斜线表示MCCIII相的传播。图1Β:腹部术后，在丙泊酚维持 麻醉下胃肠运动情况，MMC周期性收缩消失，运动明显被抑制。图1C:术后第1天，MMC消失，胃 肠收缩运动不协调，箭头处显示十二指肠至空肠的同步收缩，结肠未见蠕动收缩。图1D:术 后第3天，出现不典型MMC周期，胃窦-十二指肠协调运动出现，结肠出现高幅推进性收缩波。 [0078] (2)如表3所示，手术当日（0d)麻醉期及术后1~3d清醒期，经侧脑室插管给予氢溴 酸槟榔碱〇.〇6mg · 15kg · 25ul均可明显使胃体、胃窦、十二指肠、空肠及结肠运动增强，振 幅指数分别增加（187.1 ±47.2) %，（210·2±58·5) %，（192·9±59·9) %，（224.6土 69.2)% ,(153.6±42.3)%(均Ρ<0.05)。手术当日及术后1、3d出现的低振幅波型被氢溴酸 槟榔碱打断，代之出现高频率和高振幅的波型，并呈剂量反应效应(图2)。结果表明，槟榔碱 使术后胃体、胃窦、十二指肠、空肠和结肠振幅指数增加。结果同时表明，给槟榔碱后，手术 当日麻醉期及术后清醒状态胃窦十二指肠协调运动明显增加，分别增加(62.5 ± 7.1) %和 (74.6±6.9)%(均卩<0.05)(表3)。
[0079]表3氢溴酸槟榔碱对腹部术后胃体、胃窦、十二指肠、空肠及结肠振幅指数比较(g/ 120min，X土S，n = 5)
[0080]
[0081 ] 注:与同部位给药前相比较，*P〈0.05 ·
[0082] (3)为了进一步了解侧脑室注射槟榔碱的作用途径，于腹部术后一周行双侧颈迷 走神经切断术，阻断神经下行通路。结果显示，双侧颈迷走神经切断后，胃体、胃窦、十二指 肠、空肠及结肠运动增强，振幅指数分别增加（37.1 ±17.2) %，（40.2±8.2) %，（22.9土 9.1)%，（32.3±7.9)%，（15.2±6.3)%，与迷走神经切断前相比较，差异具有统计学意义。
[0083] 结论：
[0084]侧脑室注射氢溴酸槟榔碱可明显增强犬腹部手术后胃肠收缩运动，呈作用强度_ 效应反应，迷走神经参与了槟榔碱中枢给药后对胃肠动力作用的绝大部分介导作用。
[0085] 实施例1
[0086] 将1~2g枸缘酸溶于100~200ml纯化水中，加入淀粉150~300g分散均匀，加热糊 化，制成5~15%淀粉浆，备用。取0.5~2g氢溴酸槟榔碱与0 . lg淀粉混合均因，加入适量淀 粉浆，制软材，过16目筛，将湿粒40°C~60°C干燥，用16目筛整粒，加入适合的填充剂，压片， 制备为片剂。
[0087] 实施例2
[0088]取0.5~2g氢溴酸槟榔碱溶于10ml纯化水中，加入适量淀粉，混合均匀后制粒，粉 碎，过120目筛，装入空心胶囊中，制备为胶囊剂。
[0089] 实施例3
[0090]取0.1~4g氢溴酸槟榔碱溶于10ml纯化水中，加入适量淀粉，混匀，喷雾干燥，加入 淀粉或麦芽糊精等常规赋形剂适量，粉碎，混匀，干法制粒，干燥，即得颗粒剂。
[0091] 实施例4
[0092]取0.5~4g氢溴酸槟榔碱溶于1000ml无菌生理盐水中，，充分溶解后过滤，采用本 领域公知的方法灌注、熔封、灭菌即得。
【主权项】
1. 一种促进腹部术后胃肠功能恢复的中药组合物，其特征在于，活性成分为槟榔碱。2. 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述槟榔碱包括槟榔碱药学上可接受 的盐。3. 如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述槟榔碱为氢溴酸槟榔碱。4. 如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。5. 如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，可进一步制成任意形式的制剂。6. 如权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，优选制成口服制剂。7. 如权利要求1-6任一所述的中药组合物，在制备促进腹部术后胃肠功能恢复的药物 中的应用。8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，用于促进腹部术后胃肠动力障碍导致的无排 气、排便、腹胀、腹痛等症状的恢复。
【文档编号】A61P1/14GK106038559SQ201610579178
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月21日 公开号201610579178.5, CN 106038559 A, CN 106038559A, CN 201610579178, CN-A-106038559, CN106038559 A, CN106038559A, CN201610579178, CN201610579178.5
【发明人】陈志强, 曹立幸, 陈其城, 蒋志
【申请人】广州中医药大学第二附属医院