防斑呼吸清新消耗膜的制作方法

专利名称：防斑呼吸清新消耗膜的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及向口腔输送抗菌剂的口腔消耗膜，并特别是具有由于在膜中引入的抗菌酯化合物的存在而增强的防斑和呼吸清新性能的消耗膜。
2.现有技术口臭，呼吸恶臭的技术术语是不希望的症状。当蛋白质、来自食物的粒子，和唾液碎屑被口腔细菌分解时产生呼吸恶臭。舌头，由于它的裂隙和大而不平的表面区域，保留相当数量的食物和支持和容纳大的细菌群体的碎片。在低氧条件下，细菌形成恶臭的挥发性硫化合物(VSC)如硫化氢和甲基硫醇。
牙斑是在牙齿上形成的软沉积物并且由细菌和细菌副产物的累积组成。牙斑在不规则或间断点，例如在粗糙结石表面上，在龈线处等坚固地粘附。除不雅观以外，牙斑意味着牙龈炎和其它形式牙周病的发生。
在本领域已公开了很多种抗菌剂以延缓呼吸恶臭和斑形成及与其相关的口腔感染。例如，卤代羟基二苯醚化合物如三氯羟基二苯醚在本领域公知它们的抗菌活性并已经用于口腔组合物如牙膏以应付由口腔中细菌累积的呼吸恶臭和斑形成。
Br.1,352,420公开的是单-N-高级脂族酰基精氨酸衍生物粘附到口腔中的粘膜上并具有抗口腔细菌如乳酸杆菌，龋齿的主要病原体和葡萄球菌属，混合性牙周炎主要病原体的抗菌活性。
US 5,874,068公开了包含Nα-酰基酸性氨基酸酯盐的防斑有效的口腔冲洗剂，该盐由口腔冲洗剂中存在的一元醇如乙醇稳定，因为包含这些盐的含水组合物通常在含水环境中经历水解。
在本领域中已知使用适于在口腔中崩解的可消耗的水溶性或水分散性膜，该膜包含调味剂用于输送呼吸清新剂以掩蔽或降低细菌引起的呼吸恶臭。例如，US 6,419,903公开了适于在用户嘴中溶解的可消耗呼吸清新膜，该膜由水溶性羟烷基甲基纤维素、水分散性淀粉和调味剂组成。
US 6,177,096公开了用于口腔的从水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和多元醇如甘油、聚乙二醇制备的包含治疗和/或呼吸清新剂的膜组合物。
尽管现有技术水溶性消耗膜提供了呼吸清新益处，但本领域持续寻求以增强这种益处。
发明概述根据本发明提供有效降低呼吸恶臭和在牙齿上形成斑的可口腔消耗的膜组合物，该组合物含有在膜基体中引入的具有如下通式的抗菌酯及其盐 其中R1是1-8个碳原子的烷基链，和R2是6-30个碳原子的烷基链，和X是阴离子。
发明详述本发明的膜包括可消耗的水溶性或水分散性形成聚合物，该聚合物包含抗菌酯化合物，即Nα-酰基酸性氨基酸酯化合物。该膜可进一步包括水、香味剂、增塑剂、乳化剂、着色剂、甜味剂和其它相容性抗菌和治疗剂。
抗菌酯在以上确定的抗菌酯通式中，R2CO可以是天然体系混合脂肪酸残基如椰油脂肪酸、牛油脂肪酸残基等，或单脂肪酸残基如月桂酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基等，优选是月桂酰基。
以上确定的通式的抗菌酯盐的例子包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐或有机盐如如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐，优选是氯化物盐。
在本发明的实践中优选的抗菌酯化合物的例子是以上确定的通式的抗菌酯化合物，其中通式中n等于3，例如Nα-椰油基-L-精氨酸甲基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸乙基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸丙基酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸甲基酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸乙基酯盐酸盐。术语″椰油基″是椰油脂肪酸残基的缩写，并且这些化合物的氯化物盐、这些酯化合物以下称为精氨酸衍生物化合物。优选的精氨酸衍生物化合物是乙基月桂酰基精氨酸的盐酸盐。
本发明的抗菌酯在本发明膜组合物中存在的浓度为约0.05-约25wt％和优选约0.075-约20wt％。
精氨酸衍生物化合物和它们的盐特别显示优异的对微生物的抑制效果，它们具有相对强的抵抗牙齿上牙斑形成所涉及的细菌如S.aurous、变形链球菌、具核梭杆菌的性能。如以下展示的那样，本发明膜组合物的斑抑制效果可比于三氯羟基二苯醚，由美国联邦药物管理局批准用于口腔护理配制剂的唯一抗菌剂。
膜基体用于形成本发明膜基体的水溶性或水分散性成膜剂包括水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、藻酸酯、瓜尔胶、黄原胶、明胶、聚环氧乙烷、聚乙二醇、角叉菜胶、芽霉菌糖、豆角胶以及水分散性聚合物如聚丙烯酸酯、羧基乙烯基共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚丙烯酸。
粘度为约1-约40毫帕斯卡秒(mPa.s)的低粘度羟丙基甲基纤维素聚合物(HPMC)是优选的膜基体材料，在20℃下使用乌氏管粘度计以2wt％的HPMC水溶液测量该粘度，如在US 6,419,903中公开的那样，该文献的公开内容在此引入作为参考。优选在20℃下HPMC的粘度为约3-约20mpa-s，这种HMPC可从Dow Chemical Company以商标名Methocel E5 Premium LV购得。Methocel E5 Premium LV是具有29.1％甲氧基和9％羟丙基取代的USP级的低粘度HPMC。它是白色或灰白色自由流动干燥粉末。当采用乌氏管粘度计测量在水中的2wt％溶液时，它在20℃下的粘度为5.1mPa-s。
以约10-约60wt％和优选约15-约40wt％的数量在膜组合物中引入羟烷基甲基纤维素。
可冷水分散、可溶胀、物理改性和预胶凝化的淀粉特别用作结构改进剂以增加本发明羟烷基甲基纤维素聚合物膜的劲度。为制备这种淀粉产物，在水和可能的有机溶剂存在下在比胶凝化温度高不到10℃的温度下蒸煮粒状淀粉。然后干燥获得的淀粉。
预胶凝化玉米淀粉是市售的。优选的淀粉以商品名Cerestar PolarTex-Instant 12640购自Cerestar Company。此Ceresta淀粉是预胶凝化的稳定和交联的蜡状玉米淀粉。它易于在冷水中分散和溶胀。其干燥形式是平均粒度不大于180微米且85％粒子小于75微米的白色自由流动粉末。它的堆密度为44lbs/ft3。
可以采用约5-约50wt％和优选约10-约35wt％的数量在本发明的膜基体中引入预胶凝化的淀粉。
乳化剂将乳化剂引入膜基体成分以促进成分的均匀分散。合适乳化剂的例子包括环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、多元醇的缩合产物(如脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇油酸酯)、烷基酚(如Tergitol)和聚环氧丙烷或聚氧化丁烯(如Pluronics)；胺氧化物如二甲基椰油胺氧化物、二甲基月桂基胺氧化物和椰油烷基二甲基胺氧化物聚山梨酸酯如Tween20、Tween 40和Tween 80(Hercules)、脂肪酸甘油酯(如Arlacel 186)、天然和合成脂质如卵磷脂。乳化剂以约0.01-约10wt％和优选约0.1-5.0wt％的浓度引入到本发明的膜基体组合物中。
香味剂可用于制备本发明的膜的香味剂包括本领域已知的那些，如天然和人造香料。这些香味剂可以选自合成香味油和调味芳香物、和/或衍生自植物、叶子、花、果实的油、油树脂和提取物等、及其组合。代表性香味油包括薄荷油、桂皮油、薄荷素油、丁香油、桂花油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻油、洋苏草油、和苦杏仁油。这些香味剂可以单独使用或以混合物使用。通常使用的香料包括单独或以混合物使用的薄荷如欧薄荷、人造香草、肉桂衍生物、和各种果实香料。采用的香味剂数量通常优选服从诸如香料类型、单个香料和所需浓度等因素。
通常香味剂在本发明的膜中的引入数量为约0.1-约35wt％和优选约3-约25wt％。
用于本发明实践的甜味剂包括天然和人造甜味剂两者。合适的甜味剂包括水溶性甜味剂如单糖、二糖和多糖如木糖、核酸糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(蔗糖)、麦芽糖、水溶性人造甜味剂如溶解性糖精盐，即钠或钙糖精盐、环己烷氨基磺酸盐二肽基甜味剂，如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲基酯(阿司帕坦)和三氯蔗糖(sucralose)。
通常，有效量的甜味剂用于提供特定组合物所需的甜度水平，该量随选择的甜味剂变化。此数量通常为组合物的约0.01％-约2wt％。
增塑剂增塑剂是引入到膜基体中以改进或改善膜的机械性能，如弹性和伸长率的小分子。合适增塑剂的例子是但不限于水、丙二醇、乙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和麦芽糖糊精。这些增塑剂可以单独使用或以混合物使用。增塑剂在本发明的膜基体组合物中引入的浓度为约0.5％-约30wt％和优选约1％ to 20wt％。
其它成分本发明的组合物也可包含上色剂或着色剂。上色剂以有效量使用以产生所需的颜色并包括适于食品、药物和化妆品应用的天然食品色料和染料。这些着色剂已知为FD & C染料和色淀。对于上述应用谱可接受的材料是20优选水溶性的，并包括FD & C 2号蓝，它是5，5靛蓝二磺酸的二钠盐。相似地，已知为3号绿的染料包括15三苯基甲烷染料并且是4-[4-N-乙基-对磺基苄基氨基二苯基-亚甲基]-[1-N-乙基-N-锍苄基-2，5-环己二烯亚胺]的单钠盐。所有FD & C和D & C染料和它们对应的化学结构的完全叙述可见Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology，第5卷，857-884页，该文本因此在此引入作为参考。
与抗菌酯化合物相容的抗菌剂也可以包括在本发明的膜基体中，这种抗菌剂包括三氯羟基二苯醚、氯化十六烷基吡啶鎓、氯己定、天然草如木兰、金属盐如氯化亚锡、柠檬酸亚锡和葡萄糖酸亚锡和锌盐如氯化锌、柠檬酸锌和葡萄糖酸锌、和铜盐如葡萄糖酸铜。
膜制造在制备本发明的膜组合物时，将水溶性或水分散性成膜剂如羟烷基甲基纤维素溶于加热到约60℃-约95℃的相容性溶剂如水中以形成成膜组合物。其后，非必要地按顺序加入第二成膜剂如淀粉、甜味剂、表面活性剂、香料、抗菌酯和其它防斑剂以制备膜成分浆料。
将浆料在可剥离载体上流延和干燥。载体材料必须具有允许膜溶液跨跃希望的载体宽度均匀地铺展而不浸泡以在膜和载体基材之间形成破坏性键的表面张力。
合适载体材料的例子包括玻璃、不锈钢、特氟隆和聚乙烯浸渍的纸。膜的干燥可以在对流烘箱中的高温下进行或以约10-100英寸/min在例如70℃-120℃的温度下，使用干燥烘箱、干燥终端、真空干燥器、或任何其它合适的干燥设备横向通过分区干燥器不会不利地影响组成膜的成分的停留时间而进行。
由模切或纵-模切将所形成的膜分段成剂量单位。分段膜具有对应于大约邮票尺寸的条宽度和长度，通常宽度为约12-约30毫米且长度为约20-约50毫米。膜的厚度为约15-约80微米，和优选约40-60微米。
如下实施例进一步描述和展示本发明范围内的优选实施方案。实施例仅用于举例说明而给出，而不解释为是对本发明的限制，这是由于其许多变化是可能的并且不背离它的精神和范围。
实施例通过使用下表I中列出的成分制备称为组合物A、B和C的包含变化数量的精氨酸衍生物化合物乙基月桂酰基精氨酸盐酸盐的一系列膜。在制备膜时，将羟丙基甲基纤维素聚合物成分(Methocel E5LV)和角叉菜胶在70℃-90℃的温度下加入到总共使用的一半数量的去离子水中，并以缓慢速度使用IKA Labortechnik RW20DZ型混合器搅拌溶液20分钟。然后将剩余量的水在室温(21℃)下加入并继续混合40分钟。向此溶液中加入玉米淀粉成分(Cerestar Polar Tex Instant 12640)并将混合物再搅拌20分钟直到淀粉完全分散并形成均匀的混合物。向此混合物中加入三氯蔗糖并混合10分钟，其后将乳化剂Tween 80加入并再混合5分钟。其后，将香料充分混合另外30分钟以形成浆料乳液，作为最后步骤向该乳液中缓慢加入分散在芸苔油中的乙基月桂酰基精氨酸HCl(ELAH)盐酸盐直到在膜成分浆料中均匀分散。然后将乳液在聚乙烯涂覆的纸上流延并在对流烘箱中在110℃下干燥以形成固体薄膜(30-60μm厚)。
为了比较的目的，重复实施例I的过程以制备称为组合物D的膜组合物，区别在于不将乙基月桂酰基精氨酸HCl引入到膜组合物中。
使用在Journal of Dental Research，vol.73(11)，pp.1748-1755(1994)中公开的类型的流动细胞模型，使用人唾液作为细菌源和单晶锗棱镜作为口表面模型评定组合物A、B、C和D的防斑活性。在用精确切割条(10mm×20mm)预处理这些表面之后，并在暴露于细菌之前采用人造唾液(1份猪粘蛋白25g/L，和1份唾液缓冲液)清洗它们，并暴露于流动池中进行处理。棱镜上沉积物的斑指数由红外分光光度法测定。
斑评分与对比组合物D比较评定组合物A、B和C的总体斑抑制情况，对比组合物D不包含同时在系统中运行的抗菌剂。斑指数越低，防斑剂越有效。下表II中记录的结果显示当与对比膜组合物D比较时，由膜组合物A、B和C产生的斑降低30-40％。
实施例II按照实施例I的过程制备称为E和F的第二系列膜组合物，其中组合物E包含5wt％(干膜)ELAH，组合物F包含5wt％(干膜)ELAH和1.5wt％(干膜)葡萄糖酸锌。为了比较的目的，在人造嘴测试模型中测试膜组合物G和膜组合物H的防斑效率，其中膜组合物G采用与膜A相同的方式制备但不包含ELAH，膜组合物H是市售的呼吸清新膜。在相同的条件下平行进行测试，其中将4个羟基磷灰石(HAP)盘采用表膜涂覆两小时，随后进行另外2小时的细菌连接。将盘安装在流动池中和然后10mL膜溶液(包含150mg膜)通过盘表面1-2分钟；使水通过盘10分钟以洗涤。然后将流动池连接到人造嘴恒化器循环器上并孵育8-12小时。重复该过程4次，并随后拆下HAP盘并分离盘上的细菌。由光学密度读数将细胞定量化。此测试过程的结果记录于下表III中。
表III中记录的结果显示当与不包含精氨酸衍生物化合物的膜G、H比较时，本发明的抗菌膜(膜E、F)产生防斑形成的显著降低。
实施例III重复实施例II的过程，其中按照实施例I的过程制备称为J、K的一系列膜组合物，其中组合物E包含5wt％(干膜)ELAH，组合物L包含5wt％(干燥膜)ELAH和1.5wt％(干膜)葡萄糖酸锌。为了比较的目的，组合物M包含5wt％(干膜)三氯羟基二苯醚，但不包含ELAH，而组合物H是不包含ELAH或抗菌酯化合物的安慰剂。
按照实施例II中描述的人造嘴模型评价膜的防斑效率。这些测试的结果记录于下表IV中。
表IV中记录的结果表明，当从消耗膜向口腔输送时，在降低斑形成中ELAH至少与三氯羟基二苯醚一样有效，并且ELAH和金属盐如葡萄糖酸锌的组合提供优于三氯羟基二苯醚的防斑效率。
实施例IV按照实施例I的过程制备称为组合物N、P、Q的一系列膜组合物，其中组合物N包含0.50wt％ELAH，组合物P包含2.5％ELAH和组合物Q包含5wt％ELAH。
为了比较的目的也按照实施例I的过程制备膜组合物R，区别在于不将ELAH引入到膜组合物中。
由体外挥发性硫化合物(VSC)降低测试评价膜组合物N、P、Q和R的呼吸清新效率。在此测试中在玻璃小瓶中将已知数量的膜溶于3.0毫升(ml)唾液中。在37℃下孵育过夜之后，将溶液的顶部空间取样并进行VSC分析。VSC测试结果见下表V。
表V中记录的VSC测试结果证明，当增加膜基体中抗菌酯ELAH的浓度时，VSC降低增加。
权利要求
1.一种用于向口腔输送防斑和呼吸清新剂的可口腔消耗的膜组合物，当在口腔中应用时该组合物快速溶解或崩解，该组合物由水溶性或水分散性成膜聚合物和具有如下通式的抗菌酯的均匀混合物组成 其中R1是1-8个碳原子的烷基链，和R2是6-30个碳原子的烷基链，和X是阴离子。
2.权利要求1的膜组合物，其中聚合物是羟烷基纤维素。
3.权利要求2的膜组合物，其中羟烷基纤维素是羟甲基丙基纤维素。
4.权利要求1的膜组合物，其中水分散性聚合物存在的浓度为约10-约60wt％。
5.权利要求1的膜组合物，其中抗菌酯在膜中存在的浓度为约0.05-约25wt％。
6.权利要求1的膜组合物，抗菌剂是精氨酸衍生物化合物。
7.权利要求1的膜组合物，其中精氨酸衍生物化合物是乙基月桂酰基精氨酸的盐酸盐。
8.权利要求1的膜组合物，其中膜也包含防斑金属盐。
9.权利要求8的膜组合物，其中金属盐是葡萄糖酸锌。
全文摘要
向口腔输送防斑和呼吸清新益处的可口腔消耗的膜组合物，该组合物可在口腔中快速溶解或分散，该组合物由水溶性或水分散性成膜聚合物和具有通式(I)的抗菌酯的均匀混合物组成，其中R
文档编号A61Q11/00GK1809333SQ200480017580
公开日2006年7月26日 申请日期2004年6月23日 优先权日2003年6月23日
发明者T·J·博伊德, 徐国锋, A·加法, D·B·维西奥 申请人:高露洁-棕榄公司