用于模拟表面出血的装置和方法与流程

本发明涉及医疗领域，更具体地涉及对表面出血严重程度的评估，例如以确定止血剂对伤口的功效。

背景技术：

当用于以一致和可比较的方式验证一个具体产品的规程协议是可靠和可重复的时，评估产品(特别是医疗产品)的功效是有意义的。

然而，这种可靠和可重复的规程并不总是可用的。例如，对产品的止血性能的评估是非常困难的，因为没有可用于一致评估伤口的出血严重程度的方法。此外，没有可用的方法可用于例如在评估止血剂性能的临床研究中使用的任何外科手术。

对总的术中失血量的估计是任何外科手术的组成部分，并被认为是常规医疗服务。各种各样的外科专业操作和手术使得总失血量的定量标准化称为一种困难，但仍然可以提供估计。在补充其他变量(诸如血压)时对外科手术期间的总失血量的估计是有助于持续评估受试者的状况以及评估/修改手术期间和手术后的管理的数据。

adams等人在题为“acutein-vivoevaluationofbleedingwithgelfoamplussalineandgelfoamplushumanthrombinusingaliversquarelesionmodelinswine”(jthrombthrombolysis.2009jul；28(1):1-5.doi:10.1007/s11239-008-0249-3.epub2008jul16)的文献中已描述了用于评估放置了一产品后的止血或残留出血的简要量表，该产品具体是明胶海绵(由baxter生产)。然而，没有明确如何在随机化之前(特别是在调查性装置放置之前)在术中包含/排除评估期间确定出血严重程度。此外这样的量表似乎不适合于一致地用于评估产品对止血的成功/失败。所提出的量表不包括用于每个所提出的部位的可能输入和输出域数据值的全部范围，例如，它不包括或区分危及生命的出血和严重出血。

在任何部位处与任何分数(score)相关联的血量与这种血量的客观量度似乎并不相关，例如在预先规定的时间内的失血重量。因此，需要能代表针对各种解剖部位和在各种潜在重要条件(协变量)下的血液质量或流量的可比较量(comparableamount)的分数。

本发明的目的是提出一种系统和方法，其用以模拟表面出血，并且例如在外科手术期间和/或在临床试验期间验证出血严重程度的评估量量表，以用于进一步应用。

本发明的目的具体是提供一种方法，其能够在随机化和调查性装置放置之前在术中包含/排除评估期间建立出血严重程度。

本发明的另一目的是提供一种表面出血严重程度量表，用于对止血成功或失败进行一致评估。其优选地包括期望用于选择性外科手术期间遇到的出血严重程度的、任何可能的输入和输出域数据值的全部范围。

本发明的另一个目的是提供一种系统和方法，以创建表面出血模型，其允许在对止血成功/失败的评估中的一致性，同时不依赖于个体动物生理学。

本发明的另一个目的是提供一种系统和方法，以确保对于测试具体产品的不同研究员能提供对出血严重程度评估的一致性，特别是在临床研究中，以尤其确保在研究期间登记相似的出血严重程度。

本发明的具体目的是提供在止血产品的临床研究期间使用的系统和方法，特别是用于确定患者的术中资格以及被测试产品的止血成功。特别地，目的是确保待处理的出血严重程度的目标出血部位的一致登记，用于评估被研究的止血产品，并通过排除那些出血太严重的受试者来有助于确保受试者的安全。

本发明的另一目的是提供一种系统和方法，以帮助训练和测试研究员识别表面出血的具体程度并在临床研究中一致地评估这种表面出血。

技术实现要素：

为此目的，提出了一种模拟表面出血的装置以及如所附权利要求所限定的对应方法。

以下被编号的示例描述了根据如上进一步描述的本发明的各种实施例的特征。

示例1涉及一种模拟表面出血的装置，包括：

血液源，特别是合成血液或从人体移出的血液；

泵系统，连接到血液源且配置成提供所述血液的受控流动；

伤口模拟器，其具有连接到泵系统的开放腔室，以接收受控的血液流动，其中，所述伤口模拟器包括一组可互换板，

每个板具有根据具体图案穿过所述板布置的多个孔，其中,具体图案

对于该组可互换板中的每个板来说是不同的，并且

每个板适于可移除地安装在伤口模拟器上以关闭开放腔室，使得血液通过安装在伤口模拟器上的板的孔流出腔室。

示例2涉及示例1的装置，其中，该组可互换板的板具有根据具有不同表面面积、特别是不同尺寸的具体图案而布置的孔。

示例3涉及示例1或2中任一个的装置，其中，孔以至少50个孔/cm²、优选地以100个孔/cm²的密度设置在可互换板中的每一个中。

示例4涉及实施例1至3中任一个的装置，其中，在可互换板中设置的每一个中的孔的数量和直径设定为再现出血表面的视觉外观。

示例5涉及实施例4的装置，其中，在可互换板中的每一个中设置的孔具有完全相同的直径，其优选地为0.2mm至1mm，且最优选地为0.5mm。

示例6涉及实施例1至5中任一个的装置，其中，在可互换板中设置的每一个中的孔在相应的具体图案中规则地间隔开，其间距优选为0.4mm至2mm，并最优选地为1mm。

示例7涉及实施例1至6中任一个的装置，其中，伤口模拟器还包括重力进给沟槽系统，以将已经穿过板的孔的血液排出并将其引导到接收容器中。

示例8涉及示例1至7中任一个的装置，其还包括连接到泵系统的压力监测系统，以测量供给到伤口模拟器的开放腔室的血液的压力。

示例9涉及示例1至8中任一个的装置，其中，泵系统包括蠕动泵，该蠕动泵设置有用于使血液从血液源流通到开放腔室的管道。

示例10涉及实施例1至9中任一个的装置，其中，泵系统包括用于控制血液从血源到开放腔室的流动的泵控制器。

示例11涉及用例如示例1至10中任一个的装置模拟多个不同的表面出血的方法，其中，通过在伤口模拟器上安装选自一组可互换板中的特定板来模拟每个表面出血，并将由泵系统提供的血液流量调整到具体值。

示例12涉及示例10的方法，包括模拟几组表面出血，其中：

模拟第一组表面出血，以表示表面出血的第一严重程度，通过将由泵系统提供的血液流量调整到被选择为大于0ml/min且小于4.8ml/min的具体值来模拟每个表面出血；

模拟第二组表面出血，以表示表面出血的第二严重程度，通过将由泵系统提供的血液流量调整到被选择为大于或等于4.8ml/min且小于12.0ml/min的具体值来模拟每个表面出血。

模拟第三组表面出血，以表示表面出血的第三严重程度，通过将由泵系统提供的血液流量调整到被选择为大于或等于12.0ml/min且小于25.3ml/min的具体值来模拟每个表面出血。

模拟第四组表面出血，以表示表面出血的第四严重程度，通过将由泵系统提供的血液流量调整到被选择为大于或等于25.3ml/min且小于102.0ml/min的具体值来模拟每个表面出血。

模拟第五组表面出血，以表示表面出血的第五严重程度，通过将由泵系统提供的血液流量调整到被选择为大于或等于102.0ml/min的具体值来模拟每个表面出血。

示例13涉及示例10的方法，包括模拟几组表面出血，其中：

模拟第一组表面出血以表示表面出血的第一严重程度，所述第一组表面出血包括：

通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于0ml/min且小于4.8ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于0ml/min且小于9.1ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于0ml/min且小于13.5ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

模拟第二组表面出血以表示表面出血的第二严重程度，所述第二组表面出血包括：

通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于4.8ml/min且小于12.0ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于9.1ml/min且小于20.0ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照50cm2的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于13.5ml/min且小于28.0ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

模拟第三组表面出血以表示表面出血的第三严重程度，所述第三组表面出血包括：

通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于12.0ml/min且小于25.3ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于20.0ml/min且小于71.3ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于28.0ml/min且小于117.3ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

模拟第四组表面出血以表示表面出血的第四严重程度，所述第四组表面出血包括：

通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于25.3ml/min且小于102.0ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于71.3ml/min且小于147.4ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于117.3ml/min且小于192.7ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

模拟第五组表面出血以表示表面出血的第五严重程度，所述第五组表面出血包括：

通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于102.0ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于147.4ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血；

通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔的板、并且通过将由泵系统提供的血液流量调节到被选择为大于或等于192.7ml/min的具体值来模拟的至少一种表面出血。

示例14涉及示例11至13中任一个的方法，其中，每个模拟表面出血被记录为视频。

示例15涉及准备至少一个训练视频组的方法，其包括以下后续步骤：

例如按照示例14的方法选择被记录的模拟表面出血的多个视频，其中，与表面出血的严重程度相对应的分数关联到所选视频中的每一个；

按具体顺序对所选视频进行分类以进行可视化，其中，每个视频的分数将与对应的视频一起被显示。

示例16涉及示例15的方法，其中，根据表面出血的相应严重程度的递增或递减顺序对视频进行分类以进行可视化。

示例17涉及一种准备至少一个测试视频组的方法，其包括以下后续步骤：

例如按照示例14的方法选择记录的被模拟表面出血的多个视频，其中，与表面出血的严重程度相对应的分数关联到所述多个视频中的每一个；

按随机顺序对视频进行分类以进行可视化，其中，每个视频的分数将不与相应的视频一起被显示。

示例18涉及使用例如按照示例14的方法记录的被模拟表面流血的多个视频来准备至少一个训练视频组和至少一个测试视频组的方法，其中，对应于表面出血的严重程度的分数关联到所述多个视频中的每一个，所述方法包括：

通过选择所述多个视频中的一些视频来准备训练视频组，并且以具体顺序对所选择的视频进行分类以进行可视化，其中，与每个视频的具体选择板有关的分数和信息将与对应的视频一起被显示；

通过选择所述多个视频中的一些视频来准备测试视频组，并且以随机顺序对所选择的视频进行分类以进行可视化，其中，每个视频的分数不与相应的视频一起显示，并且其中，视频的选择和/或分类与训练视频组不同。

示例19涉及一种训练人员以对表面出血的严重程度进行识别和分类的方法，包括以具体顺序显示多个训练视频的步骤，其中，每个训练视频显示被模拟的表面出血和对应于所述被模拟的表面出血的严重程度的分数。

示例20涉及示例19的方法，其中，根据表面出血的相应严重程度的递增或递减顺序来显示训练视频。

示例21涉及示例19或20中任一个的方法，所述方法包括应用以下步骤对人士进行测试的后续步骤：

以随机顺序显示多个测试视频，每个测试视频依次以数字标记，其中，测试视频中的每一个显示被模拟的表面出血，而没有对应于被模拟的表面出血的所述被模拟表面出血的严重程度的任何分数，并且其中，测试视频不同于训练视频和/或以不同的顺序使用；

要求所述人员按照数字标记的次序为每个测试视频提供表示表面出血的相应严重程度的分数。

示例22涉及执行临床试验以评估产品抵抗表面出血的止血能力的方法，包括以下步骤：

a)通过施加一分数而对来自患者伤口的基线表面出血的严重程度进行特征化；

b)根据产品的具体使用协议将产品施用到伤口上；

c)在步骤b)之后的预定时间，通过施加一分数而对来自患者伤口的其与表面出血的严重程度进行特征化。

示例23涉及示例22的方法，其中，在每次对其与表面出血的严重程度进行特征化之后，重复步骤b)和c)数次，以评估产品随时间的止血能力。

附图说明

通过应参考附图被阅读的、仅为了说明的目的被给出而决非限制性的以下描述，本发明的其他特征和优点变得清楚，在附图中：

图1是用于模拟表面出血的装置的示意图；

图2是图1所示装置的伤口模拟器的透视图；

图3是示出图2的伤口模拟器的横截面透视图；

图4是图3的伤口模拟器的开放腔室和沟槽系统的横截面放大透视图；

图5是图2的伤口模拟器的一个可互换板的放大透视图；

图6a是根据第一实施例的可互换板的俯视图；

图6b是沿线a-a的图6a的可互换板的横截面图；

图7a是根据第二实施例的可互换板的俯视图；

图7b是沿线b-b的图7a的可互换板的横截面图；

图8a是根据第三实施例的可互换板的俯视图；

图8b是沿线c-c的图8a的可互换板的横截面图。

具体实施方式

以下描述集中于表面出血的确定、识别和评估，特别是用于确定这种表面出血的严重程度。然而，所有相应教导可以应用于体液的任何分泌，特别是为了医学或科学目的必须被识别和/或评估的体液的任何分泌，例如胆汁。

对表面出血的可靠和可重复的评估需要建立针对任何目标出血部位(tbs)识别表面出血严重程度的量表，其能类似地用于任何外科专业操作，即独立于在这种专门的外科专业操作中的失血结果。

这样的量表——被称为sbss(surfacebleedingseverityscale，表面出血严重程度量表)——能实现对任何外科手术适用的一致的出血评估，以例如用于评估诸如止血剂这样的医疗产品的性能的临床研究中。

在止血剂的情况下，目的是确保当通过常规过程控制出血无效或不实际时应用止血剂，并且允许针对止血产品的设计功效而选择出血的严重程度。

重要的是对于不同研究员确保出血严重程度评估的一致性，以及在临床试验期间只有合格的出血严重程度才被记录(enroll)。

用于模拟表面出血的装置

为了建立这样的量表以评估目标出血部位(tbs)处的术中出血的严重程度，提出使用一种用以模拟表面出血的装置，从而创建一个台式出血模型(bench-topbleedingmodel)。

该台式出血模型的具体使用能够模拟几种选择的出血类型，从而建立表面出血严重程度的量表，以供外科医生随后评估在目标出血部位处的表面出血严重程度。

此外，用于模拟表面出血的专用装置能够建立恒定的血液流率(和在限定的时间段内的所得血容量)与所开发的表面出血严重程度量表之间的对应关系。

由于这种表面出血模拟装置，使得可以根据对任何表面出血的评估来训练和测试外科医生。具体地，这将有助于训练和测试例如为了测试止血产品而必须评估表面出血的外科医生研究员。

更一般地，表面出血模拟装置有助于人们(特别是外科医生)学习如何在任何手术情况下评估表面出血的严重程度，而不依赖于个人的动物生理学知识。

如图1所示，所提出的用于模拟表面出血的装置包括血液源1。这样的血液可以是合成的血液、已经从人体移除的血液、或适合模拟血液的任何其他液体。

例如，可以使用由位于法国的jeulin公司以名称“sangsynthétique-ref：107175”售卖的合成血液。这种合成血液具有的优点在于其具有与人体血液相似的颜色和粘度、同时易于清洗。

在合成血液中，可以优选地加入按重量1％至30％、更优选按重量2％至15％的表面活性剂，以适应合成血液的表面张力并且实现装置中的均匀流动。可以使用的表面活性剂的一个例子是由procter&gamble以商品名“fairyoriginal”售卖的产品代码为pa00168831的产品。这种表面活性剂包括20％至30％的混合物，该混合物为醇、c10-16、乙氧基化的,硫酸盐、钠盐的混合物和5％至10％的胺、c10-16-烷基二甲基、n-氧化物的混合物。

当选择使用已从人体去除的血液时，优选地将通过使用例如乙二胺四乙酸(edta)或柠檬酸盐对其进行处理以避免凝结。

优选地，血液温度被控制在接近人体温度的温度，即大约37℃。替代地，可以在室温下进行模拟，即血液处于20℃至25℃的温度。

模拟装置还包括经由专用管道系统4连接到血液源1的泵系统2。

该泵系统2构造成提供所述血液的受控流量fin。优选地，泵系统2适于提供血液脉动流动。

优选地，泵系统2包括蠕动泵21，蠕动泵21设置有血液从血液源1以所需流率fin流通所必需的管道4。

泵系统2还可以优选地包括泵控制器22，用于完全控制模拟装置的管道4内的血液流动，特别是血液的容量、流率、方向。

可以控制血液流量fin有规律地变化，优选地以至少0.1ml/min的增量变化。

管道4适应于用于意于使用的泵系统的流量范围。

优选地，泵系统2和相应的管道4适于高达500ml/min、并且最优选地高达250ml/min的流量。

例如，可以使用由kdscientific售卖的allegro^tm系列的泵系统，其将蠕动泵系统与控制器单元组合在一起。

根据一个具体实施例，根据要使用的流率具体选择管道4。例如，第一组管道4可以用于高达60ml/min的任何流率，而第二组管道4用于60ml/min以上的任何流率。例如，以名称售卖的硅管可以用于高达60ml/min的流率，并且以名称售卖的硅管可以用于60ml/min以上的流率。

模拟装置还包括伤口模拟器3，其具有连接到泵系统4的开放腔室31，以接收血液的受控流动fin。

伤口模拟器3包括一组可互换板32，其中每个板32适于可移除地安装在伤口模拟器3上，以关闭开放腔室31。

如图5所示，每个板32优选地具有根据具体图案穿过所述板32布置的多个孔321。

结果，经由流体入口311以由泵系统2控制的特定流动fin进入腔室31的血液通过安装在伤口模拟器3上的板32的孔321从腔室31流出(见图1中的流量fout)。

从板32的孔321流出的血液模仿表面出血，其中模拟出血的强度取决于若干参数，例如血液的受控流量fin以及穿过板32的孔321的布置。

优选地，通孔321的具体布置图案对于该组可互换板中的每个板32是不同的。这能够模拟不同的出血表面区域，所述不同的出血表面区域可以对应于外科医生在手术期间可能遇到的标准目标出血部位。

例如，如果布置图案具有不同的形状(正方形、矩形、圆形或任何其他更复杂的形状)，如果它们具有不同的尺寸、和/或如果所设置的通孔321具有有不同的尺寸，则布置图案被称为彼此不同。

图6a、6b、7a、7b、8a和8b例如示出了包括在一组板中的三个不同的板32，其中孔321分别根据三种不同的图案p1、p2和p3来布置。在这种情况下，图案彼此不同，因为它们具有不同的尺寸。

优选地，设置在可互换板中的每一个中的孔321的密度和直径被设定为模仿出血表面的视觉外观。

具体地，可以在可互换板中的每个中以至少50个孔/cm²的密度设置孔，并且优选地以100个孔/cm²的密度设置孔。

通孔321的直径可以是恒定的，例如为0.2mm至1mm，最优选地为0.5mm。孔的直径为0.5毫米确实是优选的，因为它代表了小血管的典型尺寸。

所提供的孔321可以以相应的具体图案有规律地间隔开，其间距优选地为0.4mm至2mm，最优选地为1mm。

在图6a、6b、7a、7b、8a和8b所示的板的具体实施例中，通孔321具有全部相同的0.5mm的直径，并且根据方形图案规则地间隔开(1mm的间距/100个孔/cm²的密度)。这些实施例的三个板之间的唯一区别是正方形图案的面积的大小。

图6a和6b的板32对应于具有所谓小图案的板，图案为1cm²的正方形。这种板包括100个直径为0.5mm的孔。

图7a和7b的板32对应于具有所谓中等图案的板，图案为10cm²的正方形。这种板包括约1000个直径为0.5mm的孔(更确切地说961个孔)。

图8a和8b的板32对应于具有所谓的大图案的板，图案是50cm²的正方形。这种板包括约5000个孔直径为0.5mm的孔(更准确地说5041个孔)。

该特定组的可互换板32尤其被优选用于表面出血的模拟，因为其对应于若干不同伤口的尺寸，这将能够获得代表性数据以建立表面出血量表。

可以单独使用或与上述板组合地使用以形成一组板的可行板的其它示例如下：

-具有5cm²的正方形图案的板，包括约500个直径为0.5mm的孔；

-具有20cm²的正方形图案的板，包括约2000个直径为0.5mm的孔；

-具有50cm²的正方形图案的板，包括约2000个直径为0.5mm的孔。

优选地，根据所需的图案在板32中钻出孔321。

板优选地由一种材料制成，该材料被选择为使得相应的表面张力参与通过孔的血液的均匀表面流动，从而模拟均匀的出血。

当在合成血液中使用表面活性剂时，优选地根据材料的疏水性特征、以及所选择材料产生的表面张力来控制表面活性剂的量。

板32可以例如由丙烯酸、有机玻璃或聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)制成。

替代地或另外地，板32可以由具有特定孔隙度从而使得液体可以穿过板的材料形成。孔隙率被选择为使得其对抗流体通过的阻力，以便模仿静脉、动脉或表面血管的毛细作用。

优选地，还根据待模拟的表面出血具体选择板的颜色。例如，为了模拟从器官(例如肝脏)的表面出血，该板优选地用红色着色，或用红色材料制成。为了模拟从骨头的出血，可以使用白色板。为了模拟脂肪出血，可以使用黄色板。更一般地，该板可以具有目标组织的颜色。

在一个优选的实施例中，根据血液和出血表面之间的对比度(例如对从比度低的肝脏的出血)，选择平板的颜色以模仿在手术中可能发生的最坏情况。在这种情况下，板因此优选地用红色着色，或用红色材料制成。

优选地，伤口模拟器3还包括沟槽系统(guttersystem)34，以排出已经通过板32的孔321的血液。该沟槽系统可以是如图4所示的溢流沟槽341。

沟槽系统34优选地被设计成将来自板32的血液引导到接收容器33中，该接收容器33例如被放置于开放腔室31下方的伤口模拟器3中，使得其通过重力进给(参见图1的流动fg)。在这种情况下，沟槽系统34可以包括例如真空成形的漏斗形元件342。

接收容器33可以例如包括可以由高密度聚乙烯(hdpe)制成的宽颈返回瓶。

接收容器33的容积优选地被选择为足够大，以避免在模拟一个具有表面出血期间不得不改变它。优选地，接收容器33具有至少1l的体积。

在另一个实施例中，接收容器33连接到血液源1，以形成用于让血液在模拟装置内流通的闭合回路。在这种情况下，优选在接收容器33和血液源1之间插置过滤器件，以除去任何可能已污染已经通过板32的孔321的血液的杂质。

根据一个具体实施例，形成伤口模拟器3的大多数元件由聚碳酸酯制成。在这种情况下，可以提供用铝制成的支撑结构来稳定伤口模拟器。

用于模拟表面出血的装置还可以包括连接到泵系统2的压力监测系统5，以测量供应到伤口模拟器3的开放腔室31的血液的压力。压力监测系统5能够实现控制，使得用于表面出血模拟的血液流动保持在生理压力范围。

对于模拟几种类型的表面出血、并且对于因此建立相应的量表以能够根据参考外科医生评估的其严重程度而对表面出血进行分类来说，这样的装置是非常有利的。

特别地，可以通过在伤口模拟器3上安装选自一组可互换板中的特定板32并且将由泵系统2提供的血液流量调整到具体值，模拟多个不同的表面出血。

用于建立表面出血严重程度量表的方法

以下描述用于通过使用上述模拟装置来建立表面出血严重程度量表的一种具体方法。

首先，选择易于理解的常用术语来限定和描述表面出血的严重程度，以便为对于表面出血创建以下定性的6点顺序量表：

0-无出血/止血

1-最小出血

2-轻度出血

3-中度出血

4-严重出血

5-极度出血

除了表面出血的词语描述符(descriptor)之外，还为量表的分数(score)中的每一个指定了视觉描述符以及外科医生的预期干预。下面的表1总结了所提出的表面出血量表的特征。

表1

在上表中，acs-atls(americancollegeofsurgeons–advancedtraumalifesupports，美国外科医师学会-高级创伤生命支持)的休克风险量表定义如下：

-1级：涉及高达总血量(bloodvolume)的15％；通常不必在生命体征和液体复苏方面进行管控。

-2级：占总血容量的15-30％；患者往往心动过速，收缩压和舒张压差异缩小；身体试图通过外周血管收缩进行补偿；皮肤可能会开始变得苍白且触感凉爽；通常需要仅用类晶体(crystalloids)进行容量复苏(volumeresuscitation)；通常不需要输血。

-3级：涉及循环总血量的30-40％的损失；病人的血压下降；心率增加，外周低灌注(peripheralhypoperfusion)变差；通常需要使用类晶体进行液体复苏和输血。

-4级：涉及大于循环总血量的40％的损失；达到身体代偿的极限，需要进行积极的复苏来预防死亡。

上述sbss量表可以用来定义出血是否符合研究试验的条件，这取决于所要测试的产品的所声称的功效。

基于外科医生的关键意见领袖(kol)反馈，危及生命的出血(4或5分的分数)适用于创伤手术或战场上的负伤，因此通常不能作为合适的出血部位以被包括在止血产品的临床研究中。表面出血严重程度分数为5分的流率确实反映出危及生命的出血，但在选择性手术病例(electivesurgicalcase)中见到这种水平的出血是不太可能的。事实上，外科医生的关键意见领袖也认为，表面出血严重程度分数4和5是对选择性病例来说罕见的事件。

在定义了这样的定性量表之后，可以使用模拟装置来确定与表面出血严重程度量表的分数中的每一个相对应的血液流率的阈值。除上述定性定义之外，这还能够建立定量定义。

为此，外科医生将评估在三个目标出血部位(tbs)情景中的每一个情景下的台式模型，即通过使用参照图6a、6b、7a、7b、8a和8b所述的tbs板中的每一个。

建立表面出血严重程度量表分数与模拟装置中血液流率之间的关系将例如分两步进行。

首先，外科医生将观察持续缓慢增加的流入速率，并将识别表面出血评分系统的阈值的可能目标。

在识别了这些初始阈值之后，外科医生将通过在每个初始定义的区间内并在均匀分布的流率增量处观察10个出血情景来细化评分系统的定义。

例如，在连续增加的泵流率的初始观察期间，外科医生可以将以下阈值识别为sbss中的变化的可能候选阈值：0，1.0ml/min，3.0ml/min，5.0ml/min，15.0ml/min和50.0ml/min。

在此之后，外科医生将在每个初始识别的区间内观察10个均匀分布的泵流率。

在上述假设示例的情况下，对于区间(0ml/min和1.0ml/min)，外科医生将观察从0ml/min到1.0ml/min、每增加0.1ml/min时的模拟出血。

因此，总共有50个增量评分(对于5个初始定义的区间中的每一个有10个)。

在每次增量时，可以在评分过程中使用以下步骤：

步骤1：外科医生从一个干净的表面开始。

步骤2：血液流动以给定的流率开始。

步骤3：表面被擦干净，而泵继续以给定的速率流动。

步骤4：在一定量的时间期间(例如1秒至60秒，优选地在至少10秒期间)观察来自新清洁过的表面的血液流动之后，外科医生指定表面出血严重程度量表的所定义分数中的一个。

当期望检查出流出速率是否与流入速率密切相关时，还可以执行以下附加步骤：

步骤5：将表面擦干净，而泵继续以给定的速率流动。

步骤6：紧接着清洁之后，将4×4英寸的预先称重的纱布堆施用于表面并保持就位5秒钟。

步骤7：紧接着去除纱布之后，对其称重以确定出血后重量并确定流出速率。

为了检查出流出速率是否与流入速率密切相关，可以针对所考虑的每个流入速率和tbs板的组合，测量在紧接着由外壳医生指定表面出血严重程度分数的时间之后通过对纱布称重而获得的流出速率(步骤7)。

通过减去初始纱布堆，获得仅为血液的重量，当所获得的仅为血液的重量与纱布施用的面积和时间结合时，将提供出血流出速率的测量结果。然后使用线性回归模型和相关系数将每个流出测量结果针对流入流率进行回归，并且报告对应的95％置信区间。

因为在这种情况下泵上的流率是单调增加的，所以所得到的细化的表面出血严重程度评分将反映流率范围的6区间划分，每个划分对应于给定的表面出血严重度分数。

在整个描述中，任何范围(也称为区间)的符号遵循以下规则：

-记载为[x；y]的范围意味着x和y值都包含在该范围内；

-记载为]x；y[的范围意味着x和y值都被排出在该范围之外；

-记载为]x；y]的范围意味着x值被排除在该范围之外，而y值被包括在该范围内；

-记载为[x；y[的范围意味着x值被包括在该范围内，而y值被排出在该范围之外。

然后对这三个tbs情况中的每一个重复以上概述的整个过程，从而对于每种情况总共得到50个评分和50个观察到的流出纱布重量。

然后执行整个过程的外科医生可以为每个tbs板定义流率范围，从而建立血液的输入流率(其可根据与输出流量进行关联所得到的结果而被校正)与定义表面出血严重程度量表的分数中(在上述示例中为6个离散的分数)的每一个之间的关系

每个tbs板的这些范围可以这样使用。

下面的表2给出了由执行该过程的专家外科医生根据所使用的tbs板而定义的第一示例性(示例a)区间。

表2

下面的表3给出了由执行该过程的专家外科医生根据所使用的tbs板而定义的第二示例性(示例b)区间。

表3

根据另一实施例，跨三个tbs场景将对应于每个表面出血严重程度分数的区间阈值进行平均。这使得能够在所有tbs情况中定义流率和表面出血严重程度分数之间的单一关系。

例如，假设分别在1cm²、10cm²和50cm²的tbs的情景中，对应于表面出血严重程度分数1的所得到的流率区间为]x1ml/min,y1ml/min[,]x2ml/min,y2ml/min[,and]x3ml/min,y3ml/min[。则sbss1的最终结果流率区间将为](x1+x2+x3)/3ml/min,(y1+y2+y3)/3ml/min[。该平均的结果可以定义单一的表面出血严重程度分数系统，其可以在医疗研究的后续阶段在所有tbs情景中应用。

在该过程由多位专家外科医生执行的情况下，也可以基于每个专家外科医生为每个平板的每个严程度分数定义的区间来对区间进行平均。

根据另一实施例，专家外科医生确定并定义tbs板中的一个的区间，然后根据用于tbs板的孔的图案处理那些区间，以得出用于其他tbs板的相应区间。因此，对于用于实验的tbs板的每个表面面积，这些区间被标准化。

下面的表4给出了给不同tbs板指定的标准化区间的示例，这些标准化区间也是从对于1cm²的tbs板定义的区间得到的。在该第三示例(示例c)中，将具有化整到上级单位(abovesuperiorunit)的值的区间指定给1cm²的tbs板，并且考虑到被比作1cm²的tbs板面积的表面面积的增大而计算用于其他tbs板的区间。标准化因子由公式1+2％*[放大百分比]给出，并且区间的最后极限对应于化整到上级单位的分解值。

表4

可取决于在模拟装置中使用的tbs板而确定与表面出血量表的分数中的每一个对于的区间，给出可以在模拟装置中模拟的表面出血严重程度量表的定量最终定义。

表面出血严重程度量表的学习

如上所述，模拟装置能够以给定流率以精确且可重复的方式模拟具体表面出血，这是非常有利的，因为这将有助于外科医生/研究员的训练和测试，以学习具体定义的表面出血严重程度量表。

特别地，用于模拟表面出血的装置可以被用于在针对每个tbs板如前所定义的表面出血严重程度值范围内创建出血情景的训练和/或测试视频。

根据非限制性示例，对于每个tbs情景，针对定义了每个表面出血严重程度值的区间划分内均匀分布的五个流率中的每一个创建两个视频。

例如，如果对应于表面出血严重程度值为3的流率区间被定义为[3.0ml/min,5.0ml/min[，则对于每个tbs情景，在流率为3.4、3.8、4.2、4.4和4.6ml/min的每个流率处制作两个单独的表面出血视频。

记录视频段的过程可以与上面给出的评分过程类似(步骤1至步骤4)。具体地，当血液在步骤2开始流动时，视频将开始，并将继续运行经过步骤4。在一个优选实施例中，步骤3的tbs表面清洁擦拭之后的步骤4的视频记录在12秒至20秒的时间段内完成。在这种情况下，用于评估表面出血严重程度分数的视频的相关部分对应于步骤3的tbs表面的清洁擦拭之后的前10秒。

表面出血严重程度分数为0(完全止血)的视频是通过考虑每个tbs情景内的5个情景制作的。5个情景的目的是展现在实现止血之前的不同流率。具体说，考虑了从1到5范围内的每个表面出血严重程度分数的流率区间的中点。

例如，如果对应于表面出血严重度分数为3的流率区间被定义为[3.0ml/min，5.0ml/min[，则认为初始流率为4.0ml/min。在这种情况下，当血液开始以4.0ml/min的流率流动时，视频从上述定义的步骤2开始。在步骤3中擦拭清洁表面之前，关闭泵(流率为0.0ml/min)，并且视频继续运行至少另外的10秒，优选地为另外的12秒至20秒。再次，用于评估表面出血严重程度分数的视频的相关部分对应于步骤3的tbs表面的清洁擦拭之后的前10秒。

通过这样的过程示例，在3个tbs情景中，与6个表面出血严重程度分数中的每一个的5个流率每一个处的两个复制(replicate)相对应，创建了总共180个视频(2×5×6×3＝180)。

第一组复制可以用作训练池，从该训练池创建训练样本，而第二组复制用作测试池，从该测试池创建测试样本。替代地，只记录一个视频池，其将在训练环节和测试环节中使用。

因此，为了准备好用于为必须学习表面出血严重程度量表(例如作为用以评估止血产品的医学研究的一部分)的外科医生/研究人员的训练和/或测试，利用上述模拟装置模拟多组表面出血，并且优选地至少部分地被记录为视频，其中基于表面出血严重程度量表，根据定义表面出血严重程度量表的每个分数的血液流率的范围，针对表面出血的每个严重程度模拟一组表面出血。

例如，基于通过上述平均区间定义的表面出现严重程度量表，利用上述模拟装置模拟多组表面出血，并优选地至少部分地记录为视频，其中：

-模拟第一组表面出血，以表示表面出血的第一严重程度，通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于0ml/min且小于4.8ml/min的具体值来模拟每个表面出血；

-模拟第二组表面出血，以表示表面出血的第二严重程度，通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于4.8ml/min且小于12.0ml/min的具体值来模拟每个表面出血；

-模拟第三组表面出血，以表示表面出血的第三严重程度，通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于12.0ml/min且小于25.3ml/min的具体值来模拟每个表面出血；

-模拟第四组表面出血，以表示表面出血的第四严重程度，通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于25.3ml/min且小于102.0ml/min的具体值来模拟每个表面出血；

-模拟第五组表面出血，以表示表面出血的第五严重程度，通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于102.0ml/min的具体值来模拟每个表面出血。

根据另一示例，基于如上表3中总结的专家外科医生所定义的表面出血严重程度量表，使用上述模拟装置模拟多组表面出血，并且优选地至少部分被记录为视频，其中：

-模拟第一组表面出血以表示表面出血的第一严重程度，所述第一组表面出血包括

o通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于0ml/min且小于4.8ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于0ml/min且小于9.1ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于0ml/min且小于13.5ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

-模拟第二组表面出血以表示表面出血的第二严重程度，所述第二组表面出血包括

o通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于4.8ml/min且小于12.0ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于9.1ml/min且小于20.0ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于13.5ml/min且小于28.0ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

-模拟第三组表面出血以表示表面出血的第三严重程度，所述第三组表面出血包括

o通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于12.0ml/min且小于25.3ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于20.0ml/min且小于71.3ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于28.0ml/min且小于117.3ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

-模拟第四组表面出血以表示表面出血的第四严重程度，所述第四组表面出血包括

o通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于25.3ml/min且小于102.0ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于71.3ml/min且小于147.4ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于117.3ml/min且小于192.7ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

-模拟第五组表面出血以表示表面出血的第五严重程度，所述第五组表面出血包括

o通过安装具有按照1cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于102.0ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照10cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于147.4ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血；

o通过安装具有按照50cm²的图案布置的通孔321的板32、并且通过将由泵系统2提供的血液流量调整到被选择为大于或等于192.7ml/min的具体值来模拟至少一种表面出血。

对于通过上表2或表4中总结的区间所定义的表面出血严重程度量表，要模拟的不同组表面出血(并且优选地至少部分地记录为视频)的定义可以从参照表3的区间所述的上述过程容易地推断出。

在已经模拟并记录了所有需要的表面出血组之后，用训练视频池制作至少有一组训练视频，和用测试视频池制作一组测试视频。

可以通过从训练视频池中选择36个视频来准备该组训练视频，其中例如在每个tbs内针对每个表面出血严重程度值采样两个视频。

因为表面出血严重程度分数表示流率连续性的离散化，所以优选地对每个表面出血严重程度值内的视频进行采样，以表示在对应于该值的流率区间中出现的出血。

例如，针对每个表面出血严重程度值的两个视频被采样，使得接近流率区间中点的流率的三个视频具有90％的被采样机会(每个30％)，而接近流率区间端点的视频具有10％的被采样机会(每个5％)。

例如，如果对应于表面出血严重程度值为3的流率区间被定义为[3.0ml/min，5.0ml/min[，则在流率为3.4、3.8、4.2、4.4和4.6ml/min的流率处的出血视频将可用于采样到训练组中。在这种情况下，从这五个视频中随机采样两个视频(没有替换)，使得对应于流率为3.8、4.2和4.4ml/min的视频每个具有30％的被选择机会，而流率为2.4和4.6ml/min的出血视频每个将具有5％的被选择机会。

对于每个tbs内的每个分数进行该采样，总共针对每个tbs得到12个视频和36个训练视频。

测试视频是从之前创建的测试视频池中采样的。测试视频优选地以与针对训练视频所描述的方式相同的方式进行采样。具体说，针对每个表面出血严重程度值对两个视频进行采样，使得接近流率区间中点的流率的三个视频具有90％的被采样机会(每个30％)，而接近流率区间端点的视频具有10％的被采样机会(每个5％)。即使采样方法与训练视频的采样方法相同，用于测试视频的采样结果也可能与用于训练视频的采样结果不同。

这样的采样也能总共选择36个测试视频。

代替模拟和记录如上所述的定义每个表面出血严重程度分数的区间划分内均匀分布的5个流率的两个视频(共180个视频)并随后在这些视频中进行采样以获得36个训练视频和36个测试视频，可以首先执行采样，该采样对于每个表面出血严重程度分数和每个tbs可决定必须使用哪两个流率须来模拟表面出血。因此，只有从采样中选择的流率被模拟并记录在视频中。通过这样的替代过程，在3个tbs情景中，与6个表面出血严重程度分数中的每一个的2个流率每一个处的两个复制(一个用于训练一且一个用于测试)相对应，创建了总共72个视频(2×5×6×3＝72)。

对于训练，36个训练视频优选地被组织为训练组，其中针对每个tbs设置并且按照流率的增加顺序分别呈现视频。通过这种方式，针对出血流率的可视增加来训练外科医生，并将其与表面出血严重程度值的增加关联起来。

训练之后，向每位外科医生示出一组与训练阶段中所使用的组不同的测试视频组。

基于上述采样产生的36个测试视频，可以准备一个或多个测试视频组，其中所选的测试视频是完全随机的。

所选测试视频的每个视频都可以显示多次。

根据第一示例，通过以随机顺序将36个所选择的测试视频显示3次来创建测试视频组。测试视频组的这种示例因此包括随机显示的108个测试视频的序列。

根据第二示例，通过以随机顺序显示36个所选择的测试视频和从针对对应于分数0的每个tbs的采样所选择的6个测试视频来创建测试视频组。测试视频组的这种示例因此包括随机显示的42个测试视频的序列。

优选地，准备测试视频组以包括用于表面出血量表的每个分数的相同数量的视频。可行地，分数为0的测试视频的数量大于针对表面出血量表的其他分数的视频数量。

可以准备几个不同的测试视频组，其中要显示的所选测试视频的顺序是不同的。

在执行临床研究以测试产品的止血性能之前，要作为研究员而在研究中参与的每位外科医生都经过训练和测试，以确保他能够根据分数定义评估表面出血严重程度。

首先例如基于上表1中给出的信息，向研究员提供表面出血严重程度量表和对应的视觉描述符的解释。

可行地，向研究员显示预备视频组，其中视频显示用于对训练和测试视频中使用的不同表面出血进行模拟的板32，但是没有任何血液流动。

在观看了36组训练视频之后，用一组测试视频(例如具有42个视频的测试组或具有108个视频的测试组)测试研究员。对于该测试视频组的每个视频，他们被要求指定单个表面出血严重程度分数。

研究员在临床研究中的参与取决于他们在识别测试视频的表面出血严重程度方面的成功，该成功取决于临床研究所需的知识程度。

临床研究确实始终基于表面出血严重程度参考量表(已经针对该量表对研究员进行了训练和测试)，但是识别表面出血严重程度的标准可能因临床研究而异。

例如，在临床研究的一个可行示例中，表面出血严重程度分数为1、2或3的出血严重程度适于被纳入临床试验中，而0、4和5的出血评分数将不适于被纳入。此外，表面出血严重程度分数还将确定止血(成功)对未止血(失败)。为0的分数将定义止血，并且大于0的表面出血严重程度分数将相当于未止血(失败)。临床研究规则的这种示例总结在下面的表5中。

表5

通过如此提出的临床研究，对每位研究员的测试将被评估，以确定正确识别研究资格的百分比和正确识别止血成功的百分比。

由于重要的是研究员应能对处于基线的合格和不合格的出血部位以及止血和未止血之间做出区分，所以必须在批准参与临床研究和登记受试者之前达到这些参数的最低分数。有效识别的最低比例可能是例如90％。

如果研究员失败，则将进行重新训练和重新测试。优选地，研究员有三次尝试机会来达到两个参数的最低分数。两个参数的最低分数必须在单次测试中达到。如果研究员未能在3次尝试后达到最低分数，他/她将不被允许参与临床研究。

用于评估止血产品的临床研究

一旦研究员接受了训练并成功地进行了测试，他们就可以执行已经定义的用于测试所研究的止血产品的临床研究。

以下描述了用于评估止血产品(也称为止血植入物材料)功效的可行程序的示例。

虽然理想的局部止血剂的性能可能因外科手术特点而异，但是一些性质是普遍重视的，包括：快速和有效的控制/止血；与出血表面有效接触的能力；可接受的安全性；可靠、易于操作、可快速准备。

可以通过执行具体的临床研究来评估止血剂的安全性和有效性。

在研究之前，研究员接受关于止血产品正确应用的培训。

接受任何外科手术的受试者可以有资格登记到临床研究中。这可涉及进行开腹手术或腹腔镜手术的受试者，例如心胸、腹部、脊柱、软组织、乳房或整形外科下肢手术。

研究员将按照他或她的标准程序执行手术，包括常规的止血方法(按压、捆扎、烧灼等)。在手术过程之前，将根据相应的使用说明准备要测试的止血产品。

专用于研究的秒表优选地用于追踪止血剂应用和止血时间评估。

研究员使用其已经学习的具体表面出血严重程度量表评估止血情况。

将在连续的时间点指定分数，直到达到止血为止，例如在以下时间点：

-基线——当评估术中资格时；

-第一时间点(例如在3分钟时)；

-第二时间点(例如在6分钟时)；和

-第三时间点(例如在10分钟时)。

出血严重程度评估可以由一个或多个研究员进行，但必须独立完成。

如果由两位研究员进行评估，如果这两位研究员在相同的评估时间点处指定为0的分数，则认为已止血。所有其他分数被认为是止血失败。将在每个时间点处评估目标出血部位，直到达到止血。

在最后一个时间点没有达到止血的情况下，研究员可以使用任何必要的任何手段来控制出血。

然后通过处理和比较该过程期间收集的所有数据来评估所研究的止血产品的功效。

除了上面提到的优点之外，在本文件中提出的用于模拟表面出血的装置和方法可以帮助外科医生根据出血的严重程度建立他们的诊断，从而帮助他们以更简单快捷的方式选择要是用的止血剂。

所提出的用于模拟表面出血的装置和方法还参与表面出血识别中的协调，并且因此参与外科医生之间的诊断方法和实践的协调，这对于患者的健康通常是有利的。

所提出的用于模拟表面出血的装置和方法的另一个优点是它可以防止在动物身上进行体内研究以测试止血产品，因此具有非常积极的伦理效应。

参考文献

“acutein-vivoevaluationofbleedingwithgelfoamplussalineandgelfoamplushumanthrombinusingaliversquarelesionmodelinswine”(jthrombthrombolysis.2009jul；28(1):1-5.doi:10.1007/s11239-008-0249-3.epub2008jul16)