具有增强的灵敏度和质量分辨能力的四极质谱仪的制作方法

专利名称：具有增强的灵敏度和质量分辨能力的四极质谱仪的制作方法
具有增强的灵敏度和质量分辨能力的四极质谱仪发明背景发明领域本发明涉及质谱法领域。更确切地说，本发明涉及通过在四极仪器的出口孔口处收集的空间和时间特征的去卷积而提供改进的高质量分辨能力(MRP)和灵敏度的质谱仪系统和方法。相关技术的讨论四极杆通常被描述为低分辨率的仪器。常规四极质谱仪的理论和操作在大量文字书籍中(例如Dawson P. H. (1976)，四极质谱仪及其应用，阿姆斯特丹，爱思唯尔(Elsevier))并且在大量专利(例如授予Paul等人的、在1954年12月21日申请并在1960 年6月7日发布的美国专利号2，939，95，标题为“分离不同比荷的带电颗粒的设备”)中都进行了描述。作为滤质器，这样的仪器是如下工作的通过所施加的能够随着时间变化的RF和DC电势而设定稳定性极限，使得具有特定质荷比范围的离子在整个装置中具有稳定的轨迹。特别是，通过对所配置的圆柱形、但更常见地是双曲线的电极杆对，按本领域技术人员已知的方式来施加固定的和/或变化的AC和DC电压，建立所希望的电场来将预定离子在X和y方向上的运动稳定化。其结果是，在X轴上施加的电场稳定了较重离子的轨迹，而较轻的离子具有不稳定的轨迹。相比之下，在y轴上的电场稳定了较轻离子的轨迹，而较重的离子具有不稳定的轨迹。在四极杆中具有稳定轨迹并且因此到达位于四极杆群组的离开截面处的检测器的质量范围是由这些质量稳定性极限所限定的。典型地，四极质谱仪系统采用单一检测器来记录作为时间函数而到达四极杆群组的离开截面处的离子。通过单调地在时间上改变质量稳定性极限，离子的质荷比可以(大致)由其到达检测器的时间确定。在常规的四极质谱仪中，由到达时间来估算质荷比的不确定度对应于质量稳定性极限之间的宽度。这种不确定度可以通过收窄这些质量稳定性极限而减小，即通过将四极杆作为窄带滤波器运行。在这种模式下，四极杆的质量分辨能力增强了，因为在“稳定”质量窄带之外的离子撞击到杆中而不是穿过其中达到检测器。然而，这个改进的质量分辨能力是以灵敏度为代价的。特别是当稳定性极限窄时，即使“稳定的”质量也仅仅在边际处是稳定的，并且因此这些中仅有较小的分量到达了检测器。关于使用数学去卷积方法来分析阵列式来源所提供的空间特征的系统和方法的背景信息在2008年3月04日授予Scheidemann等人的美国专利号7，339，521中进行了描述并提出了权利要求，其标题为 “ANALYTICAL INSTRUMENTS USING A PSEUDORANDOM ARRAYOF SOURCES, SUCHAS A MICRO-MACHINED MAS S SPECTROMETER OR MONOCHROMATOR[使用伪随机源阵列如微机械质谱仪或单色仪的分析仪器]”，包括以下内容“在此披露了采用伪随机序列以伪随机源阵列来空间排列多个源的新颖方法和结构。该伪随机源阵列可以取代依赖样品的、或由源发射的探针粒子/波的空间分离的分析仪器中的单一源。这个伪随机源阵列中较大的源数量增强了位置灵敏检测器上的信号。数学去卷积方法由该检测器信号修复了具有改进的信噪比的谱。”通过发光器件而提供离子空间检测的质谱仪系统的背景信息在1989年3月7日授予Bateman等人的美国专利号4，810，882中进行了描述并提出了权利要求，其标题为“MAS S SPECTROMETER FOR POSITIVE AND NEGATIVEIONS [用于正负离子的质谱仪]”，包括以下内容“本发明提供了一种能够检测正负离子二者的质谱仪。从质量分析器中出来的正离子撞击一个转换电极而释放次级电子，次级电子穿过一个环形电极而撞击磷光体从而释放光子。负离子撞击该环电极的表面而释放次级电子，这些次级电子也撞击该磷光体从而释放光子。用常规的光电倍增管来检测这些光子。这些电极被偏压并且被布置成使得可以在不改变施加在其上的电势的情况下检测正离子和负离子两者。”使用阵列式检测器进行离子收集的系统的背景信息在Bonner Denton于2009年3月 8 日在 Pittcon 上演讲的“From the Infrared to X-ray Advanced Detectors Set toRevolutionize Spectroscopy [从红外到X射线将会改革光谱学的高级检测器]”中进行了描述，包括以下内容“正在通过适配以及修改初始开发用于可见CCD和红外多路器阵列的技术组合而实现全新一代有前景的离子和电子检测器。该新一代离子和电子检测器所实 施的构型范围从适合于四极杆和飞行时间离子迁移率仪器的单一元件到用于离子摆线型和扇形基质谱仪的线性阵列。将展示使用这些新技术来读取微法拉第杯和指状电极阵列的最新结果。由于这种途径是高度灵敏的法拉第型库伦检测器，它适合于在同位素比率光谱仪和常规质谱仪中实现高密度阵列并且将超高灵敏度检测器用于离子迁移率光谱仪。”虽然在这篇演讲中描述的检测器提供了关于离子离开位置的信息，但所描述的研究没有利用这个信息。相反，是使用阵列来改进所捕获的离子总数并且其与具有增强灵敏度的单一检测器功能相同。图IA示出了来自常规三节四极(TSQ)质量分析器的实施例数据，用于展示目前在四极装置中可获得的质量分辨能力。如图IA中所示，产生自该实施例检测的m/z 508.208离子的质量分辨能力是约44，170，与在“高分辨率”平台中、例如在傅里叶变换质谱法(FTMS)中典型地实现的类似。为了获得这样的质量分辨能力，缓慢扫描该仪器并在预定的质量稳定性区域的边界之内运行该仪器。虽然该数据显示的质量分辨能力(即，固有的质量分辨能力)是较高的，但该仪器的稳定性非常差，虽然没有显示出。图IB(见插图)示出了来自一个TSQ四极杆的示例性m/z 182、508、和997离子的Q3强度，该四极杆是以窄的稳定性传输窗口(数据表示为A)以及较宽的稳定性透析窗口(数据表示为A’)运行的。图IB中的数据是用于显示，质量选择性四极杆的灵敏度可以通过打开该传输稳定性窗口而显著增加。然而，虽然没有在图中明确示出，但以这样的宽带模式运行的四极仪器的固有质量分辨能力是不理想的。图IA和IB的关键点是，通常，四极滤质器的运行提供了较高的质量分辨能力或者以质量分辨能力为代价提供了高的灵敏度，但是并非同时存在这二者，并且在所有情况下，扫描速率是较低的。然而，本发明提供了一种操作系统和方法，该操作系统和方法同时提供了高的质量分辨能力以及在较高扫描速率下增大的灵敏度，这超过了四极质量分析器的当前能力。因此，在质谱仪领域需要改进此类系统的质量分辨能力而不损失信噪比(S卩，灵敏度)。本发明解决了这个需要，如在此披露的，这是通过作为时间以及在射束截面中的空间位移的函数来测量离子电流并且接着将来自单独离子物种的信号贡献进行去卷积。发明概述本发明是针对新颖的四极滤质器方法和系统，该方法和系统在离子物种之间、甚至当二者均同时稳定时，通过记录随施加的RF和DC场变化的、离子撞击一个位置灵敏检测器的地点而产生区别。当将到达时间和位置合并(binned)时，这些数据可以被认为是一系列离子图像。观察到的每个离子图像实质上是多个分量图像的叠加，对于每个以给定时刻离开四极杆的独特m /z值有一个图像。因为本发明提供了随m/z和施加的场变化的、对任意离子图像的预测，可以从一系列观察到的离子图像中通过在此讨论的数学去卷积方法来提取每个单独的分量。每个物种的质荷比和丰度必然在去卷积之后直接得到。本发明的第一方面是针对一种高质量分辨能力高灵敏度的质谱仪，该质谱仪包括一个多极杆，该多极杆被配置成传递在所施加的RF和DC场限定的稳定性边界之内一个或多个物种的丰度，这些物种的特征为无单位的马丢参数(a，q);一个检测器，该检测器被配置成记录这些离子的丰度在该多极杆的截面区域处的空间和时间特性；以及一个处理装置，该处理装置被配置成将所述一个或多个离子物种丰度的所述被记录的空间和时间特性作为施加的RF和/或DC场的函数进行去卷积，以便提供所述一个或多个离子物种的质量辨别。本发明的另一个方面提供了从质量分析器和检测器获得的图像的去卷积方法，这是通过首先获取或综合产生参考信号。该参考信号是一系列图像，其中每个图像代表施加至四极杆上的特定场状态所产生的单一(典型的)物种的离开离子的空间分布。此后该方法被设计用于从所述多极杆的离开通道获取一个或多个离子物种的丰度的空间和时间原数据。然后从这些参考信号产生一个偏移的自相关向量并且将所获取的数据破碎成适当的组块并且用零填补此数据。然后得出一个或多个数据组块与每个参考信号的点积。然后将去卷积问题布置成矩阵形式，通常为To印Iitz形式，以便解出并且因此提供所述一个或多个离子物种丰度的质量分辨而使之包括不同离子物种的数目，以及每个物种的相对丰度以及质荷比的准确估计值。因此，本发明提供了以下操作设备和方法，该操作设备和方法使得使用者能够通过不仅作为所施加的场的函数并且作为在四极杆出口处空间截面中的位置的函数而计算离子密度的分布，来获取在约一个RF周期的量级上具有时间分辨率的综合性质量数据。其应用包括但不严格局限于石油分析、药物分析、磷酸肽分析、DNA和蛋白测序等，这些在此前是不能用四极系统来探询的。作为附带的益处，在此披露的此类构型和方法能够放松对制造公差的要求，这减小了总成本同时改进了稳健性。附图
简要说明图IA示出了来自有益的商业TSQ的示例性四极杆质量数据。 图IB示出了来自以O. 7FWHM的AMU稳定性传输窗口运行的TSQ四极杆的额外Q3数据，与10. OFffHM的AMU稳定性传输窗口进行比较。图2A示出了马丢稳定性图，其中一条扫描线代表了较窄的质量稳定性极限，还有一条“被减小的”扫描线，其中已经将DC/RF之比减小以便提供更宽的质量稳定性极限。图2B示出了在特定时刻于四极杆的出口处收集到的多个不同离子物种的模拟记录图像。
图3示出了可以用本发明的方法运行的三节质谱仪系统的有益的示例性构型。图4示出了配置有读出阳极(read-out anodes)线性阵列的时间和位置离子检测器系统的不例性实施方案。图5示出了执行延迟线(delay-line)系统的一个示例性的时间和位置离子检测器系统。图6示出了结合了光子检测器技术的一个示例性的时间和位置离子检测器系统。图7展示了本发明的去卷积方法的示例性模拟结果。图8展示了具有在FWHM下测量的质量分辨能力的去卷积方法的示例性模拟结果。详细说明在此处对本发明的说明中，应理解的是，以单数形式出现的词涵盖了其复数的对应形式，并且以复数形式出现的词涵盖了其单数的对应形式，除非另外暗示性地或者明确地解释或陈述。此外，应理解的是，对于在此说明的任何给定的组分或实施方案，对该组分列出的可能候选物或替代中的任何一个总体上都可以单独地或彼此组合地使用，除非另外暗示性地或者明确地解释或陈述。此外，应了解的是，如在此所示的图不一定是按比例绘制的，其中一些要素可能仅是为了本发明的清楚而绘制的。而且，在不同的图之间参考号可以重复以便显示对应的或类似的要素。另外，将要理解的是，此类候选物或替代物的任何清单都仅是解释性的而非限制性的，除非另外暗示性地或者明确地解释或陈述。此外，除非另外指明，否则表示在本说明书和权利要求书中使用的成分、组分、反应条件等等的量的数字应理解为用术语“大约”来修饰。因此，除非相反地指明，否则在本说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是可以根据在此提出的主题所需要获得的理想特性而改变的近似值。完全不限制并且也不打算限制等效物原理对本权利要求书范围的应用，每个数值参数都应该至少在所报告的有效数字的个数的意义上并且通过应用常规舍入技术来解释。虽然列出在此提出的主题的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实例中列出的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地包含必然会由于在其对应测试结果中发现的标准偏差而产生的确定误差。概括说明典型地，一种多极滤质器(例如，四极滤质器)在连续的离子束上运行，但也可以通过对扫描功能和数据获取算法的适当修改而使用脉冲离子束以便恰当整合此类断续信号。在该仪器内通过对围绕长轴线以四倍对称性排列的所配置的平行杆动态地施加电场来产生四极场。对称轴称为z轴。按照约定，将这四个杆描述为一对X杆和一对y杆。在任何时刻，这两个X杆都具有彼此相同的电势，这两个I杆也是。I杆上的电势相对于X杆是反向的。相对于z轴处的恒定电势，每组杆上的电势可以表示为恒定DC偏移量加上一个快速振荡的RF分量(以约IMHz的典型频率)。X杆上的DC偏移量是正的，使得正离子感受到趋向于将其保持在z轴附近的恢复力方向上的电势像一个井。相反，y杆上的DC偏移量是负的，使得正离子感受到驱使其更远离z轴的推斥力；y方向上的电势像一个鞍。对两对杆均施加振荡RF分量。X杆上的RF相是相同的并且与y杆上的相相差180度。离子从四极杆入口沿着z轴惰性地移动至通常位于四极杆出口处的检测器。在四极杆内部，离子具有在X和y方向上分离的轨迹。在X方向上，所施加的RF场将具有最小质荷比的离子带出势阱并进入杆中。具有足够高的质荷比的离子仍陷在井中并在X方向上具有稳定的轨迹；在X方向上施加的场用作了高通滤质器。相反，在y方向上，只有最轻的离子被所施加的RF场稳定，这克服了所施加的DC将它们拉入杆中的趋势。因此，在y方向上所施加的场用作低通滤质器。在X和y方向上均具有稳定的分量轨迹的离子穿过四极杆而到达检测器。DC偏移量和RF幅值可以进行选择，使得仅测量到具有所希望的m/z值范围的离子。如果RF和DC是固定的，则离子从入口到出口横穿该四极杆并且展现出作为含RF相的周期函数的离开图案。虽然离子离开是基于分离的动作，但所观察到的离子振荡完全被锁定至RF。以例如滤质器模式运行四极杆的结果是，通过提供渐变的RF和DC电压进行装置的扫描自然改变了在仪器出口处观察到的随时间的空间特征。本发明通过收集具有不同m/z的空间分散的离子(甚至在它们基本上同时离开四极杆时)而探索了这样的变化特征。例如在图2B中例示的，在给定的时 刻，具有质量A的离子和具有质量B的离子可以在仪器的离开截面中位于两个不同的团簇中。本发明以在10个RF周期、更通常低至一个RF周期(例如，IMHz的典型RF周期对应于约I微秒的时间帧)的等级上的时间分辨率或以压RF周期的特异性获取了分散的离开离子，以提供在每个RF和/或施加的DC电压下作为RF相函数的一个或多个收集图像的形式的数据。一旦收集至IJ，本发明可以在所捕获的图像中通过将离子离开图案去卷积的结构模型来提取全部质谱内容并且因此提供所希望的离子信号强度，甚至是在干扰信号的附近。在组成上，本发明的四极质谱仪不同于常规四极质谱仪之处在于本发明包括一个高速的位置灵敏检测器，用于在离子离开四极杆时观察离子，而该四极杆仅对离子计数而不记录离子的相对位置。特别是，本发明不同于常规仪器之处在于两个重要的方面1)将时间序列的离子图像转化为质谱的数学转换；以及2)被配置成以宽的稳定性极限运行从而产生高灵敏度的四极杆。不同于常规的四极仪器，在此使用更宽的稳定性极限时不会导致质量分辨能力减小。事实上，本发明在多种多样的操作条件下产生了非常高的质量分辨能力，这是通常不与四极质谱仪相关联的特性。因此，在此披露的新颖的数据获取和数据分析设备和方法形成了本发明的基础，从而允许在与常规系统中可能的相比更高的扫描速率下同时实现更高的灵敏度以及质量分辨能力(MRP)。当施加的DC偏移量和RF幅值渐变时，在高的暂时采样速率下获取了时间序列的离子图像。去卷积算法重建了到达检测器的离子质荷比值的分布，从而提供了“质谱”，实际上的荷质比谱图。给定了本发明的高数据率和计算要求时，通常使用图形处理单元(GPU)来将数据流实时转化为质谱。详细说明将理想四极杆中的离子轨迹通过马丢方程来建模。马丢方程描述了径向和轴向上的无限场，不同于这些杆具有有效长度和有效间隔的真实情况。如本领域的技术人员已知的，马丢方程的解可以分类为有界的和无界的。有界的解对应于从不离开具有有限半径的柱体的轨迹，而该半径取决于离子的初始条件。典型地，有界的解等于携带离子穿过四极杆到达检测器的轨迹。对于有限的杆，一些具有有界轨迹的离子撞击这些杆而不是穿过其中到达检测器，即，边界半径超过了四极杆孔的半径。相反，一些具有在边际处无界轨迹的离子穿过四极杆到达检测器，即，该离子在有机会在径向上向外扩展至无限远之前就达到了检测器。尽管存在这些缺点，马丢方程对于理解离子在有限四极杆中的行为仍是非常有用的，例如在本发明中使用的有限四极杆。马丢方程可以用两个无单位的参数a和q来表示。马丢方程的通解，即，离子是否具有稳定轨迹，仅取决于这两个参数。特定离子的轨迹还取决于一组初始条件离子在进入四极杆时的位置和速度以及此时该四极杆的RF相位。如果m/z表示离子的质荷比，U表示DC偏移量，并且V表示RF幅值，则a与U/(m/z)成正比并且q与V/(m/z)成比例。(q，a)值的平面可以划分成与有界的解和无界的解对应的相邻区域。在q_a平面中对有界和无界的区域的描述被称为稳定性图，将在下面关于图2A进行详细讨论。包含马丢方程的有界解的区域被称为稳定性区域。稳定性区域是由与轨迹的X和y分量分别稳定的区域相对应的两个区域的相交部形成的。存在多个稳定性区域，但常规的仪器涉及主要稳定性区域。该主要稳定性区域在该q_a平面的原点处具有一个顶点。其边界单调上升至处于具有近似坐标(0. 706，0. 237)的点处的一个顶点，并且单调下降而在a轴上在近似0. 908的q值处形 成第三个顶点。按照约定，只考虑该q_a平面的正象限。在这个象限中，稳定性区域类似于三角形。图2A示出了特定质荷比的离子的此种示例性马丢四极稳定性图。为使离子穿过，它在X和Y维度上必须同时是稳定的。图2A中所示的￥等0线(Py)在该稳定性图的顶端趋近于零，X等P线(Px)趋近于1.0。在用于质量过滤目的的四极杆的常用操作过程中，对应的固定RF和DC值的q和a参数可以按照希望选择以便紧密对应这个“停置的(parked)”图中的顶点(用m表示)，使得基本上只有m离子可以传输并且被检测到。对于其他U/V比值，具有不同m/z值的离子映射到该稳定性图中的一条穿过原点以及第二点(q*，a*)(用参考字符2表示)的线上。图2A中所示用参考字符I表示的这组值，称为操作线，可以用{(kq*，ka*) :k > 0)表示，其中k与m/z成反比。这条线的斜率由U/V之比确定。当q和a因此还有成比例施加至四极杆上的RF和DC电压都以恒定比率增加时，扫描线I被构型成穿过一种离子的一个给定的稳定性区域。因此，使用稳定性图作为指导的仪器可以是“停置的”，即，以固定的U和V运行以瞄准特定的有意义的离子(例如在图2A的顶点处，用m表示)，或者是“扫描的”，从而单调地增加U以及V幅值二者以便将整个m/z值范围以相继的时间间隔从低m/z到高m/z带入稳定性区域内。一种特殊情况是当U和V各自在时间上线性渐变时。在此情况下，所有离子沿着相同的固定操作线穿过该稳定性图，其中离子沿着这条线以与m/z成反比的速率移动。例如，如果质荷比为M的离子在时间t穿过(q*，a*)2，则质荷比为2M的离子在时间2t穿过同一个点。如果(q*，a*) 2恰位于图2A的稳定性图的顶端的下方，使得荷质比M瞄准时刻t，则荷质比2M瞄准时刻2t。因此，时间刻度和m/z刻度是线性相关的。其结果是，作为时间的函数而撞击在检测器上的离子通量非常密切地与射束中的离子质量分布成比例。即，检测到的信号是“质谱”。为了通过增加到达检测器的离子的丰度来提供增大的灵敏度，如图2A中所示，扫描线I’可以被重构为具有减小的斜率，如由区域6和8界定的。当RF和DC电压随时间线性渐变时，(如上所述，“扫描的”)，则每个m/z值在马丢稳定性图中遵循相同的路径(即，q，路径)，其中如前所述，离子沿着这条线以与m/z成反比的速率移动。为了进一步了解关于马丢稳定性图的离子移动，已知离子在进入稳定性区域之前在y方向上是不稳定的，但是当离子进入稳定性图的第一边界2(具有Py = O)时，它变为临界稳定的，在y方向上具有较大的闻幅值以及低频率的振荡，这种振荡趋向于随时间减小。当离子如边界区域4所示离开该稳定性图时，它在X方向上变得不稳定(Px= I)并且因此在X方向上的振荡趋向于随时间增大，其中在即将离开之前在X方向上具有较大的振荡。如果扫描线是在I不稳定区域或X不稳定区域内运行，则未被限定在稳定性图内的离子对电极放电并且未被检测到。总体上，如果两个离子同时是稳定的，则较重的一个(较晚进入稳定性图内)具有较大的I振荡并且较轻的一个具有较大的X振荡。当离子移动穿过图2A的稳定性区域时发生改变的离子运动的另一方面是在X和y方向上的振荡频率(用马丢参数P表示)。当离子进入稳定性图内时，其在y方向上的(基础)振荡频率实质上为零并且上升至某个离开值。该基础的y方向离子频率像“线性调频脉冲(chirp)”一样增大，S卩，具有像P随a:q斜率非线性增加一样的、略微非线性的频率 增加，如本领域熟知的。类似地，X方向基础振荡频率(Co)也从某个略低于RF/2或/2)的初始值增大至在出口处恰好为《/2(0 = I)。应了解的是，X方向上的离子运动由频率正好高于或低于主(《/2)的两个不同振荡之和决定。正好低于(即，基础的)一个是正好高于《/2的一个的镜像。这两个频率正好在离子离开时汇合，这在离子即将离开之前产生了非常低频率的节拍(beating)现象，类似于离子进入稳定性区域中时的低频率y振荡。因此，如果两个离子同时是稳定的，则较重的一个(稳定性图中穿过不够远)在X和Y方向上均具有较慢的振荡(在X方向上轻微但在Y方向上显著)；其中较轻的一个具有更快的振荡并且如果靠近出口的话在X方向上具有低频节拍。微运动的频率和幅值还以相关的方式改变，这些方式不容易简明地概括、但也有助于提供质量辨别。本发明以一种新颖的方式利用这种复杂的运动图案来区分两个具有非常相似的质量的离子。作为对以上说明的概括性陈述，四极杆操纵的离子被感应而在穿过稳定性区域时在检测器截面上进行振荡运动(“离子舞”)。每个离子以相同的“a”和“q”值、仅在不同时间以不同的RF和DC电压进行精确地相同的舞蹈。这种离子运动(即，对于具有相同m/z但具有不同初始位移和速度的离子云而言)完全用a和q来表征，是通过作为时间的函数来影响离开四极杆的离子云的位置和形状。对于几乎相同的两个质量，其对应的舞蹈的速度是实质上相同的并且可以通过一个时间偏移而近似地相关。图2B示出了在这样的“离子舞蹈”的特定时刻一个特定图案的模拟记录图像。该实例图像可以通过在此讨论的快速检测器(即，能够获得10个RF周期、更通常低至一个RF周期的时间分辨率或者具有亚RF周期的特异性的检测器)来收集，该快速检测器被定位为获取离子是在何处何时离开的，并且具有区分细节的实质性的质量分辨能力。如上所述，当在扫描过程中一个离子在其(q，a)位置进入该稳定性区域中时，其轨迹的y分量从“不稳定”变为“稳定”。如果及时观察在离开截面进程中形成的离子图像，离子云被拉长并经历了剧烈的竖直振荡，这些振荡将其携带到超出了所收集图像的顶部和底部。逐渐，该离开的云收缩，并且I分量的振荡幅值减小。如果该云在进入四极杆时足够紧凑，则当离子非常好地位于稳定性区域内时，在整个振荡周期的过程中整个云保留在该图像中，即，100%的传输效率。当离子接近该稳定性区域的出口时，发生了类似的效应，但是是相反的并且涉及的是X分量而非y。该云在水平方向上逐渐延长并且这个方向上的振荡幅值增大，直到该云跨过该图像的左右边界。最后，振荡以及云的长度二者均增大，直到传输率降低至零。图2B图解地展示了这样的结果。确切地说，图2B示出了具有穿过四极杆的稳定轨迹的五个质量(两个在椭圆内图解地高亮显示)。然而，在相同的RF和DC电压下，每个质量包括不同的a和q并且因此包括不同的“ P ”，于是在每个时刻包括不同的离开图案。图解式提供的椭圆12和14对应于在该稳定性区域6和8的边缘处相对于示例性扫描线(例如图2A的扫描线I’ )界定的质量。特别是，如被图2B所示的椭圆6图解地封闭的竖直离子云对应于进入稳定性图中的较重离子，正如以上说明的，并且因此以一个将此重离子带到Y表示的四极杆附近的幅值进行振荡。被图2B所示的椭圆8图解地封闭的离子团簇对应于离开该稳定性图的较轻离子，正如以上说明的，并且因此使得此离子以一个将此类较轻离子带到所表示的X四极杆附近的幅值进行振荡。在该图像内有另外的离子团簇(在图2B中显示出但没有特别高亮显示)，该离子团簇是在相同的时间帧时收集的但由于其a和q并且因此“ P ”参数的差异而具有不同的离开图案。 因此每个离开的离子云进行相同的“舞蹈”，在进入该稳定性区域内时在y方向剧烈振荡并且出现在该图像中、稳定下来、并且然后在离开该稳定性区域时在X方向剧烈振荡并从该图像中消失。纵使所有离子都进行相同的舞蹈，其时机和节奏不同。每个离子开始其舞蹈的时间，即，进入稳定性区域的时间，以及舞蹈的速度以为刻度。因此，由于有可能对一个具有任意m/z的离子构建离子图像的一个时间序列，还有可能通过在此详述的数学去卷积方法从一系列观察到的离子图像中提取每个单独的分量，类似于图2B中所示的。每个物种的质荷比和丰度在去卷积之后直接得到。应注意的是，虽然沿着四极杆的轴线对称注入的离子在四极杆装置的出口处成像时提供了区别，但优选的是将离子偏离中心地注入以便在出口处被收集时由于经历甚至更大振荡的出口离子云而提供甚至更大的区别。图2B展示了此种偏离中心的注入的实施方案。一个关键点在于，仅按照有界和无界来对离子轨迹分类并没有约束四极杆的总电势以区分具有相似质荷比的离子。通过收集离子图像(这些图像将离子落在检测器上的地点作为施加的场的函数进行记录)，可以在具有有界轨迹的离子中进行更细微的区分。观察到的每个离子图像是多个组分图像的叠加，对于每个以给定时刻离开四极杆的独特m/z值有一个图像。本发明证明了能够通过记录离子撞击检测器的时间和位置来区分在四极杆中同时稳定的离子的m/z值。利用这种能力，本发明对四极质谱仪的灵敏度具有突出的影响。因为仅测量了具有有界轨迹的离子，则必然遵循的是，任何离子物种的信噪比特征随着实际到达检测器的离子的数目而改进。用于本发明中的四极杆的稳定性传输窗口因此可以按一种预定方式(即，通过减小扫描线I’的斜率，如图2A中所示)来配置以允许较宽范围的离子穿过该仪器，其结果增大了信噪比，因为给定物种的记录离子数增大了。因此，通过增加离子的数目，有益地提供了灵敏度增益，因为在给定的时刻，更大部分的给定离子物种现在不仅可以穿过四极杆而且还可以在长得多的扫描持续时间内穿过该四极杆。灵敏度的潜在增益必然带来这些因素的倍增结果。然而，虽然离子计数的增加是必须的，但有一些折中可能是增大灵敏度所要求的。举例而言，当一个四极杆作为具有改进的离子统计性的滤质器、即通过打开该传输稳定性窗口来运行时，灵敏度增益可能由于质量分辨能力的损失而被抵消，因为该窗口内低丰度的物种可能被在相同时间帧离开该四极杆的一个具有更高丰度的物种遮挡。为了缓解这种效应，应了解的是虽然本发明的质量分辨能力潜在地是实质性大的(即，通过以仅RF的模式运行)，但本发明的系统通常是以高达约IOAMU宽并且在一些应用中高达约20AMU宽度的质量分辨能力窗口运行，并且其扫描速率是在所选定的m/z传输窗口内提供有用的信噪比所必须的。使用离子图像作为分离基础使得本发明的方法和仪器能够不仅提供高的灵敏度(即，比常规四极滤波器大10至200倍的增大的灵敏度)而且还同时提供了 100ppm(l万的质量分辨能力)低至约lOppmdO万的质量分辨能力)的质量A的微分。出乎意料地，如果在此披露的装置在包括所有电子器件的最小漂移的理想条件下运行，则本发明甚至可以提供优良的、Ippm的质量A的微分(即，I百万的质量分辨能力)。回到附图，图3示出了一种三节质谱仪系统(例如商业TSQ)的有益的示例性构
型，用参考号300概括性地表示。应了解的是，质谱仪系统300是以非限制性的有益实例呈现的并且因此本发明也可以结合其他具有不同于所描绘这些的结构和配置的质谱仪系统来实施。 质谱仪300的操作可以通过一个具有各自已知类型电路的控制和数据系统(未描绘)进行控制并且可以通过它来获取数据，该系统被实施为用于提供对质谱仪和/或相关仪器的仪器控制和数据分析的一般或特殊目的的处理器(数字信号处理器(DSP))、固件、软件中的任何一种或其组合，以及硬件电路，以及被配置成执行一组指令的硬件电路，这些指令实施本发明的规定的数据分析和控制程序。此种对数据的处理还可以包括平均、扫描分组、如在此披露的去卷积、库搜索、数据储存以及数据报告。还应了解的是，启动比在此披露更慢或更快的预定扫描指令、从对应的扫描来在原文件中鉴定一组m/z值、合并数据、将结果导出/显示/输出给用户等等，可以通过基于数据处理的系统(例如控制器、计算机、个人计算机等等)来执行，该系统包括用于实施质谱仪300的上述指令和控制功能的硬件以及软件逻辑。此外，如以上说明的，这样的指令和控制功能也可以由如图3所示的质谱仪系统300来实施，如通过机器可读介质(如计算机可读介质)所提供的。根据本发明的多个方面，计算机可读介质是指本领域技术人员已知的并且了解的介质，这些介质中编码了以机器/计算机可以读取(即，扫描/感测)的、并且机器/计算机的硬件和/或软件可以解释的形式提供的信息。因此，当在此披露的有益的质谱仪300系统接收到具有给定谱图的质谱数据时，植入本发明的计算机程序中的信息可以被用来例如从该质谱数据中提取对应于选定的一组质荷比的数据。此外，植入本发明的计算机程序中的信息可以被用来以本领域技术人员理解并希望的方式进行标准化、偏移数据、或从原文件中提取不想要的数据等方法。回到图3的示例性质谱仪300系统，可以通过一个在本发明处或附近工作的离子源352将包含一种或多种有意义的分析物的样品电离，该离子源可以按仅射频(RF)的模式或RF/DC模式来工作。取决于具体施加的RF和DC电势，仅允许具有选定荷质比的离子穿过此结构，而剩余的离子遵循不稳定的轨迹而从施加的多极场中逸出。当仅在预定的电极(例如，球状的、双曲线的、扁平的电极对等等)之间施加RF电压，则该设备的运行以超过某个阈值质量的大幅度开放方式传送离子。当在预定的杆对之间施加RF和DC电压的组合时，存在上截止质量以及下截止质量。随着DC与RF电压之比的增大，离子质量的传输带变窄从而提供滤质器操作，如本领域的技术人员已知并且理解的。因此，对本方面的多极装置的预定相反电极施加的RF和DC电压，如图3中所示(例如Q3)，其施加方式可以是提供预定的稳定性传输窗口，该窗口被设计成使得更大传输率的离子能够被引导穿过该仪器、在出口处被收集并且被处理从而确定质量特征。因此，示例性多极杆，如图3的Q3，可以与系统300的共同部件一起被配置以便提供可能高达约I百万的质量分辨能力，其中与使 用典型的四极扫描技术时相比，灵敏度的数量增加了高达约200倍。特别是，此类装置的RF和DC电压可以随时间得以扫描以便探询在预定m/z值(例如，20AMU)上的稳定性传输窗口。此外，具有稳定轨迹的离子到达检测器366，该检测器能够进行10个RF周期或大气压或在系统要求所限定的压力的量级上的时间分辨。因此，该离子源352可以包括但不严格局限于电子电离(EI)源、化学电离(Cl)源、基质辅助激光解吸电离(MALDI)源、电喷射电离(ESI)源、大气压化学电离(APCI)源、纳米电喷射电离(NanoESI)源、以及大气压电离(API)等等。所得离子通过预定的离子光学件被引导，从而被促使穿过一系列具有渐减压力的室，这些离子光学件可以包括管式透镜、分离器(skimmer)以及多极杆，例如参考符号353和354，选自射频RF四极和八极离子引导件等等，这些室操作性地引导并聚焦此类离子以便提供良好的传输效率。这些不同的室与连接到一组泵(未示出)的对应端口 380(在图中用箭头表示)连通以便将压力维持在所希望的值。图3的示例性质谱仪300被展示为包括一个三节构型364，具有电连接到相应电源(未示出)上的、标记为Q I、Q2和Q3的区段，以便作为四极离子引导件来工作，该四极离子引导件也可以在更高等级的多极场(例如八极场)的存在下运行，如本领域普通技术人员已知的。要注意的是，当前的这类极结构往往更常见地低至一个RF周期或具有亚RF周期的特异性，其中对该特异性进行选择以便提供对于扫描速率而言适当的分辨率，从而提供所希望的质量区分(PPM)。这样的检测器有益地位于四极杆的通道出口(例如图3的Q3)处以便提供可以被去卷积成为富质谱368的数据。由这样的操作所产生的依赖时间的数据通过应用在此说明的去卷积方法而转化成质谱，这些去卷积方法将所记录的离子到达时间和位置的集合转化成一组m/z值以及相对丰度。观察此类随时间变化的特征的一种简化构型可以是处于一种窄装置的形式(例如针孔)，该窄装置在空间上是沿着一个在该四极杆(Q3)的出口与一个被设计用于记录所允许的离子信息的对应检测器366之间的平面而配置的。通过这样的安排，穿过该窄孔的依赖时间的离子电流提供了随渐变的电压而变、在射束截面中的给定位置处具有包络线的一个样品。重要的是，由于给定m/z值和渐变电压的包络线与略微不同的m/z值和偏移的渐变电压的包络线是大致相同的，因此两个具有略微不同的m/z值的离子穿过这样的示例性窄孔得到的依赖时间的离子电流也通过一个时间偏移量而相关，对应于RF和DC电压的偏移量。在四极杆的离开截面中离子的出现取决于时间，因为RF和DC场取决于时间。特别是，由于RF和DC场受使用者控制并且因此是已知的，所以该时间序列的离子图像可以有益地使用总所周知的马丢方程对任意m/z的离子的解来建模。然而，尽管在四极杆装置的预定的空间离开位置处使用窄孔展示了基本的构思，但实际上在四极杆的出口处的一个预定的空间平面处存在多个与时间相关联的窄孔位置，各自具有不同的细节和信号强度。为了有益地记录这样的信息，本发明的空间/时间检测器366的构型实际上多少是一个多极针孔阵列，该阵列实质上提供了多个分辨通道以便在空间上将这些单独的偏移图案记录为具有嵌入的质量内容的图像。所施加的DC电压和RF幅值可以与RF相进行同步的步进以便提供对任意场条件的离子图像的测量。所施加的这些场决定了任意离子(依赖于其m/z值)的图像以可预测的并且可测定的方式出现。通过改变所施加的这些场，本发明可以获得关于样品的整个质量范围的信息。作为附加批注，存在可以作为在 配置后的四极杆开口处的截面中的位置以及离子的初始速度的函数(如果未检验的话)而干扰初始离子密度的场部件。例如，仪器的入口的场末端，如Q3，通常包括一个依赖于离子注入的场部件。当离子进入时，它们进入时的RF相造成了入口相空间或离子初始条件的初始移位。由于离子的动能和质量决定了其速度并因此决定了离子在四极杆中停留的时间，所得的时间决定了离子的初始的与离开时的RF相之间的偏移。因此，作为总RF相的函数，能量的小变化改变了这种关系并且因此改变了离开图像。此外，该离开场的一个轴向分量也可以扰乱该图像。虽然在不检验时多少是不利的，但本发明可以被配置成按如下方式减轻此类分量例如将离子在多极杆(例如图3所示的碰撞室Q2)中冷却并通过在该装置内对离子进行相调制而将离子注射到轴线上或者优选地略微偏离中心。直接观察参考信号，即时间序列的图像，而非直接求解马丢方程，允许我们将场内的多种非理想因素考虑在内。该马丢方程可以用于将已知m/z值的参考信号转换成一个m/z值范围的一系列参考信号。这个技术为该方法提供了对所施加的场中的非理想因素的耐受性。渐变谏度的影响如以上讨论的，当RF和DC幅值在时间上线性渐变时，每个离子的a、q值各自随时间线性增加，如以上在图2A中所示。确切地说，在这种变化的条件下离子在横跨四极杆的长度时经历了多个RF周期，因此这样的离子在所施加的电压的渐变过程中经历了变化的3。因此，除上述其他因素之外，这些离子在一段时间之后的离开位置还随着该渐变速度而改变。此外，在常规的选择性滤质器操作中，峰的形状受到渐变速度的负面影响，因为在单位质量分辨能力下，过滤器的窗口实质性地缩小并且高和低质量的截止值变得模糊。想要对特别希望的质量提供选择性扫描(例如，单位质量分辨能力)的常规四极系统的用户通常将他的或她的系统以选定的a:q参数进行配置并且然后以预定的不连续速率、例如约500 (AMU/sec)的速率进行扫描以检测信号。然而，虽然这样的扫描速率以及甚至更慢的扫描速率在此也可以用来增大所希望的信噪比，但本发明还可以任选地将扫描速度增大至约lOOOOAMU/sec以及甚至高达lOOOOOAMU/sec作为上限，这是因为稳定性传输窗口更宽并且因此能够获得增大的定量灵敏度的离子范围更广。增加扫描速度的益处包括减少测量时间帧以及与调查扫描相协作地运行本发明，其中可以对a:q点进行选择以便仅从存在信号的那些区域来提取额外信息(即，目标扫描)，从而还增大总运行速度。检测器图4示出了可以用于本发明的方法的一种时间和位置离子检测器系统的基本的、非限制性的、有益的实施方案，总体上用参考号400表示。如图4中所示，具有例如至少约Imm的射束直径的进入离子I (用所附箭头显示方向)被微通道板(MCP)的一个组件402接收。这样的组件(例如脉冲计数器，典型地是小于5纳秒的脉冲，如本领域计数人员已知的)可以包括彼此相邻的一对MCP (人字形(chevron)或V-堆叠)或三个(Z-堆叠)MCP，其中每个单独的板具有足够的增益和分辨率而能在适当的带宽要求下进行工作(例如，以约IMHz至高达约100MHz)，其中这些板的组合产生了高达约IO7个或更多个电子。为了举例展示可操作性，可以将人字形或Z-堆叠(MCP)402的第一表面浮动至IOkV,即当配置为用于负离子时是+IOkV并且在配置成接收正离子时是-10kv，使第二表面分别浮动至+12kV和-8kV，如图中4所示。这样的板偏压提供了 2kV的电压梯度从而为增益提供了相对于接地值为8至12kV的所得输出相对值。所有高电压部分在真空下都通过一种惰性气体例如IS气而处于约le_5mBar与le-6mBar之间。因此图4的示例性偏压安排使得撞击离子I以从例如四极杆出口(如以上讨论的)接收时的形式，在MCP 402的正面感应电子，这些电子此后在被所施加的电压加速时被引导为沿着MCP 402的多个独立通道前行。如本领域技术人员已知的，由于MCP的每个通 道都用作一个独立的电子倍增器，因此输入离子I在接收到通道壁上时产生次级电子(表示为e_)。这个过程由于横跨MCP堆叠402两端的电势梯度而被重复几百次，并且以这种方式从MCP堆叠202的输出端释放了大量电子，从而基本上能够保护入射在该MCP正面上的粒子的图案(图像)。返回图4，该偏压安排还提供了被MCP堆叠402倍增从而被进一步加速的电子，以便撞击一个光学部件，例如被配置在MCP堆叠402后方的磷光体涂覆的光纤板406。这样的安排将信号电子转化为多个所得光子(表示为P)，这些光子与所接收的电子的量是成比例的。替代性地，光学部件，例如像铝处理过的磷光屏，可以配备有一种偏压安排(未示出)使得来自MCP 402的所得电子云可以被该高电压拉动跨过一个空隙而到达磷光屏上，在这里电子的动能作为光释放。在任何安排中，一个随后的板，例如光敏通道板410组件(显示为阳极输出相对于地面被偏压)接着可以将每个进入的所得光子P转化回成为光电子。每个光电子在光敏通道板410的背面产生一个次级电子云411，作为一种安排，该电子云散布并冲击一个检测阳极阵列412，例如但不限于电阻性结构的二位阵列、二维延迟线楔形和条带设计、以及商用的或定制的延迟线阳极读出器。作为该设计的一部分，该光敏通道板410以及这些阳极412位于一个密封的真空外壳413内(如由竖直虚线矩形表示的)。作为符合此处这些设计的一种二维阳极结构的展示性实例，这样的阵列可以配置成线性的X-Y栅极，其中该阳极结构通常在此最佳地被配置为比距离中心更远的那些要小，因为从四极杆出口接收的几乎所有离子轨迹都穿过了原点并且因此包含了最多的信号。作为一种展示性安排，如果利用Arria FPGA，则希望的是10个径向扇区和8个径向分段处于蜘蛛网排列的一种目标栅极。从这样一个示例性安排中，阳极412的输出可以配置成四个对称的、物理上相连接的四分之一圆。如果电容效应降低了信号的带宽，则图4的每个阳极可以联接到一个独立的放大器414以及与额外的模拟到数字电路(ADC)418上，如本领域已知的。例如，这样的独立放大可以通过差分互阻抗放大器来放大并抑制噪声，其中ADC 418是通过八进制ADC提供的，将小于约500MHz转换至通常低达约100MHz、通常为至少40MHz。如果四极杆提供的离子入口不是对称的，则可以通过离开轴的入口孔口或通过使用一个冷却室(如以上简要讨论的)，如图3中所示三节四极364安排中的Q2，来提供额外的差别，以便改变输入相位和进入系统400的运行。在此情况下，不希望将相反的扇区连接起来。虽然图4中所示的阳极结构412是一个有益的实施方案，但还认识到，具有不同设计的延迟线阳极(如以上叙述的)(例如，交叉连线的延迟线阳极、螺旋栅极等)也可以应用在图4所示的安排中、或在没有这些另外所示的部件的情况下同样被安排为在MCP 402堆叠之后邻近地进行联接，从而也在本发明范围之内工作。为了使得这样的装置能够工作，这些结构本身通常与适当的其他正时和放大电路(例如互阻抗放大器)联接，该电路与阳极构型是匹配的，以便辅助将关于信号抵达时间差的读数转换成图像位置信息。可以用于本发明的系统的特别有益的交叉连线的延迟线阳极可以在以下文献中找到在2003年12月9日授予Jagutzki等人的美国专利号6，661，013，标题为“DEVICE AND METHOD FORTWO-DIMENSIONAL DETECTION OF PARTICLES OR ELECTROMAGNETIC RADIATION[粒子或电磁辐射的二维检测的装置与方法]”，将其披露内容通过引用全部结合在此。
回到图4的基本的阳极结构，从放大器414及模拟到数字电路(ADC) 418和/或电荷积分器(未示出)产生的信号最后可以被导向一个现场可编程门阵列(FPGA)422，这是通过例如一个串联LVDS (低电压差分信令)高速数字接口 420，该数字接口是一个针对本发明的数据率的低功率消耗和高抗扰度而设计的部件。FPGA 422由于能够作为计算机处理装置426的可配置共处理器而是有益的，如图4中所示，这允许它作为一个专用硬件加速器运行而用于本发明的高计算强度的任务。作为一个这样的示例性非限制性安排，具有84个输入、85个输出LVDS 1/0通道的商业Arria FPGA以及具有至少一个x 4通道的PCI高速采集系统的集成PCI高速硬件424 (用四个双向箭头表示)(用于标准数据处理装置426，例如计算机、PC等)，可以与统一计算架构(CUDA)并行处理的图像处理单元(GPU)子系统一起使用。图5示出了另一种有益的时间和位置离子检测系统，现在总体上用参考号500表示，该系统实施了图4中讨论的构型的延迟线阳极变体。总体上，该时间和位置离子检测系统500包括一个前端微通道板(MCP)堆叠502、一个光导管508、一个延迟线检测系统518、以及提供必须的偏置电压的一个高电压电源514。作为离子到光子的转化过程的一部分，具有所希望射束直径的所希望的进入离子I (通过所附箭头表示方向)被该前端微通道板(MCP)组件502 (例如，人字形或V堆叠或三元组(Z堆叠))接收。在这种安排中，此类微通道板(MCP) 502配置有一个偏压安排(当配置用于负离子时是+IOkV至约+15kV，并且当配置应于接收正离子时是-IOkV至约_15kV，其中第二表面浮动至例如+12kV和-8kV)，以便再次使得每个单独的板能够具有对本发明的要求而言足够的增益。为了提供用于时间和位置检测的光子，将一个光学部件，例如但不限于磷光体涂覆的光纤板504，配置在MCP堆叠502后方，以便将信号电子转化成与从MCP堆叠502接收到的电子的量成比例的光子。此后，将一个光导管508，通常是楔形的光纤束，联接至该磷光体涂覆的光纤板504上，以便将图像尺寸扩大至在X-Y尺寸的至少一个上是最大约80mm(例如，40_)从而提供不受该四极装置限制的分辨率。该光导管，通常是楔形的光导管，可以由圆形、方形和六边形的形式来配置并且能以几乎任何规则形状的多边形的形式来制造。在图5所示的构型中，这些被导向的光子接着被一个商业的或定制的延迟线系统518接收。作为一个示例性构型来展示而不限制此处这些构型，该延迟线系统518可以是一种商业的RoentDek延迟线3维光敏检测器，包裹在一个密封的管式壳体中。这样一个系统通常配置有低噪光阴极(未示出)，该光阴极联接至一个光纤窗口(同样未示出)上，该光纤窗口被设计成将从光导管508接收的光子转化为成比例的电子。此后，一个人字形或Z形堆叠微通道板(MCP) 502’接收并放大所转化的电子并将一个生成的电子云引导至正交的延迟线阳极(总体上表示为512)。因此这些阳极512的导线连接到一个位于该密封环境之外的电路板(未示出)上，其中该电路板可以包括五个恒比鉴别器(CFD)(未示出)以及时间至数字转换器(TDC)(同样未示出)，它们被设计用于对每个单一离子事件寄存高达约五个精确时间戳，这些最终被提供至PCI接口和数据处理装置(未示出)，如以上讨论的。由于图5中所示的安排，因此离子事件I容易被转换成各个以及每个离子的X和Y坐标以及抵达时间的三维表示，只要抵达速率不超过计数系统的典型脉冲累积极限。如以上类似地讨论的，也可以用不同的延迟线阳极设计(例如，交叉连线的延迟线阳极、螺旋栅极等等)来替换图5中所示的阳极结构512，即，通过例如在美国专利号6，661,013(通过引用结合)中出现的替换结构。此外，作为Roentek提出的MCP读出概念的一部分，本发明也可以配置有被安装在该密封环境之外的延迟线读出阳极。在这样的安 排中，将一个锗电阻层直接沉积在该增强器的输出窗口(玻璃或陶瓷)上，替换常规图像增强器的荧光屏。通过专用的拾取式延迟线电极(阳极)以及安装在密封件之外并与窗口紧密接触的、联接的读取板来获得位置信息。在管内部与分离的读出电极外部的行进电荷云之间的间距造成了感应信号在读出板上的几何铺展。这是有益的，因为这允许使用相当粗糙的读出结构，例如具有几毫米节距的条带用于延迟线读出。图6示出了另一个所希望的时间和位置离子检测器系统，现在总体上用参考号600表示。在这种构型中，该时间和位置离子检测器系统600还包括一个前端微通道板(MCP)堆叠602、一个光导管608、采集电子设备618 (例如但不限于类似于以上讨论的构型的CPU和GPU处理器)、并且在这种新颖的安排中包括一个光检测器612，例如多种2维像素检测器中的任何一种，例如但不限于能够被并入本发明的构型中的电荷注入器件(CID)检测器。关于一个具体的CID，此类检测器可以被配置成例如但不限于具有2的多次方个像素的一个方形阵列，例如64乘64。在一种示例性运行模式中，每一列的所有64个像素都可以作为单一读数来读出，其中各自是在每个RF周期一次的最小值处读出，该周期至少约I. OMHz或是按希望更高的以便增大亚RF周期的特异性。在另一种运行模式中，每一列中的每个像素可以单独读出。例如，第I行的所有像素可以在RF周期I中读出，而另外的信号积分在其他63行上累积。在64个RF周期之后，每个已经被读取一次，但不必是同时进行的。读数是64个交错RF周期的累积信号的积分。在又一种示例性运行模式中，可以在例如2秒内读取多行以在32个RF周期中得到整体读数。因此，所希望的进入离子1(通过所附箭头表示方向)被该前端微通道板(MCP)组件602接收，如以上关于图5类似地讨论的。为了提供用于时间和位置检测的光子，再次将一个光学部件，例如但不限于磷光体涂覆的光纤板604,配置在MCP堆叠602后方几毫米，以便将信号电子转化成与从MCP堆叠602接收到的电子的量成比例的光子。此后，将一个管导管608，例如但不限于楔形的光纤束，联接至该磷光体涂覆的光纤板604上以便放大和/或缩小所产生的图像从而与光检测器612 (例如CID)的尺寸相匹配。同前面一样，该光导管可以由圆形、方形和六边形的形式来配置并且能以几乎任何规则形状的多边形的形式来制造。在希望提高质量分辨能力的那些示例性情况中，该系统可以被配置成用于以可管理的方式来提供所检测到的信息。例如，在去卷积过程中，可以将该算法的点积部分(如以下详述的)进行流水线处理。所观察到的信号与参考信号系列之间的点积可以通过将读出像素时来自每个像素值的每个点积的贡献因素进行累积而即时计算。像素值在它们对点积的贡献因素已经被记录之后不需要进行储存，从而减小了对大的存储器缓存的需要。用图4的FPGA作为例子，一个64乘64的阵列可以作为64行读出，并且因此64列仅是代表该4096个像素的阵列中大部分特有信息的128个总读数。如果还降低采集速率，则可以将多个RF周期平均以便减小计算负担而不显著牺牲质量分辨能力。作为另一个替代方案，一个多通道分析仪可以用每个像素进行配置以便将该四极装置的RF周期拆分为多个子周期区 段(bins)，其中该RF是通过(例如)图4的FPGA或图6的光检测器来追踪或者由它产生。每个子周期区段可以在所需的持续时间上进行信号积分并且然后被读出。因此，总数据率是所有一直活动的分量的一个连续转化过程。采集电极618内的计算机处理装置(未示出)，也提供了在图4和图5的构型中，通常包括一个图形处理单元(GPU)，该图形处理单元是本领域技术人员已知的，是可以提供一定水平的大规模并行计算(这曾经只是超级计算机的特性)的处理装置。作为这些构型的一部分，如在此使用的图形处理单元(GPU)能以多种形式提供，例如以处理器、电路、专用集成电路、数字信号处理器、视频卡、或其组合，或其他现在已知的或将来开发用于图形处理的装置的形式。举例而言，该GPU可以包括由ATI、Matrox或nVIDIA提供的图形处理器或视频卡，使用OpenCL和CUDA的应用程序界面(API)、或其他现在已知的或将来会开发的API。在此使用的此类GPU还可以包括一个或多个端点处理器以及一个或多个片段处理器。其他模拟的或数字的装置也可以包括在内，例如光栅化和内插电路。也可以提供一个或多个帧缓存器用于将数据输出至显示器。因此，联接至上述构型上的GPU有利地被用来接收一种或多种格式的、代表不同物体的数据以及相关的空间关系。此外，该GPU进而有益地基于该数据来产生2维或3维的图像，例如通过进行纹理映射或其他2维或3维的渲染。该GPU还可操作来确定该数据的相对定位并且产生代表了从特定查看方面可见的数据的片段。作为在此使用的GPU构架的一部分，这样的并入式GPU单元还包括视频存储器，例如像随机存取存储器，被配置成储存所希望的量的信息，即，64、128、256或其他千字节数目的的、从上游装置接收的信息，该上游装置是例如但不限于图4所示的FPGA 422。因此运行中的GPU对按照如用数据处理装置(如个人计算机(PC))配置的应用程序界面(API)访问来自图形处理的视频存储器的信肩、O去卷积过稈的讨论去卷积过程是从特定质谱分析仪(例如四极杆)和检测器采集的图像数据的一种数值变换。所有质谱法都提供了一系列质量以及这些质量的强度。将一种方法区别于另一种的是该方法是如何完成的以及所产生的质量-强度清单的特征。确切地说，在质量之间进行区分的分析仪一直在质量分辨能力上受到限制，并且该质量分辨能力建立了在所报告的质量和强度两方面的特异性和准确性。术语丰度灵敏度(即，定量灵敏度)自此用来描述分析仪测量在干扰物种附近的强度的能力。因此，本发明利用一个去卷积方法来在这样的干扰信号附近实质性提取信号强度。多单同位素物种的仪器响应可以描述为堆叠的一系列二维图像，并且这些图像以集合形式出现，这些集合可以分组为三维数据包，在此描述为体素。每个数据点事实上是一个短的图像序列。虽然有可能在体素内使用像素至像素的接近性，但在此将该数据视为二维的，其中一个维度是质量轴而另一个是由一系列扁平的图像构成的向量，描述了在特定质量处的仪器响应。这种仪器响应具有有限的范围并且在别处是零。这个范围被称为峰宽度并且以原子质量单位(AMU)表示。在典型的四极质谱仪中，将这设定为一，并且仪器响应本身被用作对质谱仪的·质量分辨能力和特异性的限定。然而在仪器响应内，存在额外的信息并且实际的质量分辨能力极限要高得多，虽然存在与采集弱离子信号时固有的统计方差的量相关的其他限制条件。虽然仪器响应在该系统的整个质量范围上不是完全均匀的，但它在任何局部都是恒定的。因此，有一个或多个模型仪器响应向量可以描述该系统在整个质量范围上的响应。所采集的数据包括卷积的仪器响应。因此本发明的这个数学过程将所采集的数据(即，图像)去卷积而产生一系列准确的观察到的质量位置和强度。因此，本发明的去卷积方法有益地用于从通常包含四极装置的质量分析仪采集的数据，该四极装置具有低的离子密度，如本领域普通技术人员已知的。由于这种低的离子密度，在该装置中所得的离子-离子相互作用是小到可忽略的，从而有效地使得每个离子轨迹都能够基本上是独立的。此外，由于在运行中的四极杆中离子电流是线性的，因此由穿过该四极杆的离子混合体产生的信号基本上等于(N)穿过四极杆的每个离子在被接收到例如检测器阵列(如上所述)时所产生的信号的叠加合。本发明通过检测到的数据的一种模型来利用上述叠加效应，作为已知信号的线性组合，这可以被细分为以下顺次的阶段I)产生质谱，在这N个信号通过单位时间偏移(例如，Toeplitz系统)而重叠的限制条件下进行强度估算；并且2)选择上述信号的一个具有显著不同于零的强度的子集，并随后对其强度进行精化以便产生一个质量清单。因此，以下讨论从一个经配置的四极杆产生的一个或多个捕获图像的去卷积过程，例如通过一个联接的计算机所进行的。开始时用数据向量X= (X1,X2,...Xj)表示J个观察值的集合。用&表示具有对应于测量值&的独立变量的值的向量。例如，在本申请中这些独立变量是离开截面中的位置和时间；因此Yj是描述可以测量Xj的条件的三个值的向量。对N个已知信号的最佳强度标定的理论估算在对N个已知信号的线性叠加进行去卷积的一般情况下假定具有N个已知信号u” U2、…Un，其中每个信号是具有J个分量的一个向量。在该数据向量的J个分量与每个信号向量的J个分量之间存在一对一的对应关系。例如，针对第n个信号向量Un= (Unl,Un2，…UNJ) UnJ代表第n个信号的值，如果是在Yj处“测量”的。可以通过选择一系列强度I:、12、. . . In、标定每个信号向量Up U2、... Un并且将它们加在一起以形成模型向量S,如方程I表不的。., NS(IiJ2^-In)= Z^nuH ⑴
n=i该模型向量S具有J个分量，就像每个信号向量U:、U2、. . . Un，这些分量与数据向量X的分量之间存在一对一的对应关系。用e表示用S近似X时的“误差”并且接着寻找值Ip I2, ... In的一个集合，将e最小化。e的选择多少是任意的。如在此披露的，将e定义为数据向量X的分量与模型向量S的分量之间的平方根差之和，如方程2所示的。二 (2) i=l '这种记数法明确显示了模型和模型中的误差对这N个选定强度值的依赖性。通过定义一个强度向量I (方程3)、定义一个差向量A (方程4)并且使用内积算子(方程5)来简化方程2。I = (I1, I2,…In) (3)A (I1, I2，…IN) = Sd1, I2，…IN)-X (4)
Ja-b= Y. ujbi
j=\ J J (5)在方程5中，a和b均假定为具有J个分量的向量。使用方程3-5，可以将方程2改写成方程6中所示那样。e(I) = A (I) A (I) (6)用I*表示I的最优值，即，将e最小化的强度向量I* = (I1*, I2*, ... I N*)。那么，e相对于I的一阶导数在I*处估算为零，如方程7表示的。<,c (/' 1=0 (7)
Cl '方程7是对N个方程的简写，每个强度Ip 12、... I N—个。可以使用链式法则来估算方程6的右侧其中误差e是差向量A的函数；A是模型向量S的函数；并且S是强度向量I的函数，强度向量包含Ip 12、. . . I N。然后考虑e相对于强度之一 Im在(未知的)I*处估算的导数，其中m是[I. . N]中的一个任意的指标。^ (/*)=—(a(/)-A(/)| * =2-(/*)^^*) (8)
祝m祝m(/* = (/ ) (9)
fir \ , df1=1 df x ;
ijl mUl miyI miimvA]=I* =um (to)
Cl m Ol mJ
dA / ,a现在可以使用方程9-10代替方程8右边的y (/ )
[I m
权利要求
1.一种高质量分辨能力的高灵敏度质谱仪，包含 多极杆，该多极杆被配置成在由(a，q)值限定的稳定性边界内传递一个或多个离子物种的丰度； 一个检测器，该检测器被配置成用于记录所述离子丰度在所述多极杆的一个截面区域中的空间和时间特性；以及 一个处理装置，该处理装置被配置成用于对所述一个或多个离子物种丰度的、作为所施加的RF和/或DC场的函数的所述被记录的空间和时间特性进行去卷积，以便提供所述一个或多个离子物种的质量区分作用。
2.如权利要求I所述的质谱仪，其中所述处理装置被配置成用于对所述一个或多个离子物种丰度的、作为多个平均RF周期的函数的所述被记录的空间和时间特性进行去卷积，以便提供所述一个或多个离子物种的质量区分。
3.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述多极杆进一步包括四极杆。
4.根据权利要求I所述的质谱仪，其中所述多极杆包括在更高等级的多极场的存在下运行的四极杆。
5.根据权利要求I所述的质谱仪，其中所述截面区域包括所述多极杆的一个离开通道。
6.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述由(a，q)值限定的稳定性边界包括由仅RF模式提供的一个稳定性传输窗口。
7.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述由(a，q)值限定的稳定性边界包括约10原子质量单位(AMU)直至约20AMU的一个稳定性传输窗口。
8.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述检测器提供了在至少10个RF周期低至约I个RF周期的等级上的时间分辨率。
9.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述检测器提供了在亚RF周期的等级上的时间分辨率。
10.如权利要求I所述的质谱仪，其中所述检测器包括一个电子倍增器，该电子倍增器处于至少一个或多个微通道板的构型。
11.如权利要求I所述的质谱仪，其中所述检测器包括检测阳极的一个二维阵列。
12.如权利要求11所述的质谱仪，其中所述检测阳极的二维阵列包括以延迟线阳极读出器形式配制的阵列。
13.如权利要求12所述的质谱仪，其中所述延迟线阳极读出器是一种交叉连线的延迟线阳极结构。
14.如权利要求I所述的质谱仪，其中所述检测器包括一个光纤束，用于放大和/或缩小从所述多极杆收集的一个或多个图像。
15.如权利要求I所述的质谱仪，其中所述检测器包括一个阵列式光检测器。
16.如权利要求15所述的质谱仪，其中所述阵列式光检测器包括一个电荷注入器件(CID)。
17.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中施加至所述多极杆上的RF和DC电压是随时间线性渐变的，以便使得每个所希望的离子都能够以一个与其m/z值成反比的速率横过这些稳定性边界并且在离子到达预定的(a，q)点的时间与m/z之间产生一种线性关系。
18.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中施加至所述多极杆上的所述RF和DC电压是以约500AMU/sec至高达约100，000AMU/sec的速度渐变的。
19.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述质谱仪通过打开由马丢(a，q)值限定的稳定性边界而提供了增大10倍至约200倍的灵敏度。
20.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述质量区分包括低至约Ippm的质量差A。
21.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述质量区分包括IOOppm低至约IOppm的质量差A。
22.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述一个或多个离子物种丰度是沿着所述多极杆的轴线对称地注入的。
23.根据权利要求I或2所述的质谱仪，其中所述一个或多个离子物种丰度是偏离所述多极杆的中心而注入的。
24.如权利要求I所述的质谱仪，其中所述质谱仪被配置成以全扫描模式运行。
25.如权利要求I所述的质谱仪，其中所述质谱仪被配置成在整个质谱上进行用于检测的调查扫描，然后进行多个目标扫描以探询有意义的特征。
26.如权利要求25所述的质谱仪，其中所述目标扫描提供了元素组成的确定作用。
27.一种高质量分辨能力的高灵敏度多极质谱仪方法，包括 提供一个参考信号； 从所述多极杆的一个离开通道获取一个或多个离子物种丰度的空间和时间原数据； 将所获取的数据拆分成一个或多个组块； 计算一个或多个数据组块与每个所述参考信号的点积； 通过使用所述观察的原数据以及所述参考信号以规则的质荷比间隔提供离子丰度的估算值而重构一个质谱；并且 使用所述观察的原数据以及所述参考信号来重构一系列不同的m/z值以及估算的强度。
28.如权利要求27所述的质谱仪，其中，所述求解步骤进一步包括由该参考信号的集合来构造一种Toeplitz形式。
29.如权利要求27所述的质谱仪方法，进一步包括从所述参考信号产生一个偏移的自相关向量。
30.如权利要求27所述的质谱仪方法，进一步包括将所述一个或多个组块化的数据进行重组以便提供一个全谱。
31.如权利要求27所述的质谱仪方法，进一步包括通过打开由马丢(a，q)值限定的稳定性边界而提供增大了 10倍至约200倍的灵敏度。
32.如权利要求27所述的质谱仪方法，进一步包括提供低至约Ippm的质量区分。
33.如权利要求32所述的质谱仪方法,进一步包括提供IOOppm低至约IOppm的微分质量A微分。
34.根据权利要求27所述的质谱仪方法，其中从所述多极杆的离开通道获取空间和时间原数据的所述步骤包括提供约10原子质量单位(AMU)直至约20AMU的一个稳定性传输窗P。
35.根据权利要求27所述的质谱仪方法，其中从所述多极杆的离开通道获取空间和时间原数据的所述步骤包括通过能以仅RF模式运行的稳定性传输窗口。
36.根据权利要求27所述的质谱仪方法，其中从所述多极杆的离开通道获取空间和时间原数据的所述步骤包括使施加至一个多极杆上的RF和DC电压随时间线性渐变，以便使得每个所希望的离子都能够以一个与其m/z值成反比的速率横过这些稳定性边界并且在离子到达预定的(a，q)点的时间与m/z之间产生一种线性关系。
全文摘要
介绍了一种新颖的方法和质谱仪设备，用于在空间和时间上分辨一个多极仪器的一个或多个离子离开图案的图像。具体而言，本发明的方法和结构通过一个阵列式检测器测量了作为时间以及在四极滤质器的射束截面中的空间位移的函数的离子电流。所检测的四极杆离子电流与其可重现的空间-时间结构的线性使得能够对来自复合混合物中的单独离子物种的信号贡献因素去卷积，其中灵敏度和质量分辨能力均是重要的。
文档编号H01J49/42GK102782802SQ201180011805
公开日2012年11月14日 申请日期2011年2月28日 优先权日2010年3月2日
发明者A.E.谢恩, R.A.小格罗瑟 申请人:赛默菲尼根有限责任公司