专利名称：制备氮取代的氨基1,2,3,4－四氢化萘的改进方法
背景技术：
例如，Horn，A.S.等，Pharmaceutisch Weekblad Sci.Ed.7208-211(1985)描述了还原胺化，其中在三甲基氨基氢硼化物存在的情况下，使2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘和2-噻吩乙酸反应，产生2-(N-正丙基-N-2-噻吩基乙氨基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘。反应产物进一步与BBr溶液反应，生成2-(N-正丙基-N-2-噻吩基乙氨基-5-羟基-1，2，3，4-四氢化萘)反应方案可以如下所示，其中n是2，R4是正丙基并且R3是噻吩基 U.S.专利No.5,382,596描述了如下方案的烷基化反应，其中R4是含有1-3个碳原子的未支化烷基链或环丙基甲基和R6是-(CH2)n-R3，其中n是1-4的整数并且R3是烷氧基、环烷氧基或环醚
U.S.专利No.4,410,519描述了如下方案的烷基化反应，其中R4是含有1-4个碳原子的烷基，A是是-(CH2)n，其中n是1-5的整数并且Z是离去基团，优选氯、溴、碘、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基 在上述反应中，碱的存在是任选的和它可以是，例如叔胺或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。
常规的烷基化反应从采用烷基化剂的离去基团中产生酸性副产物。如果不中和这些酸性副产物，反应的进展经常受到如下因素的损害(a)用作酸清除剂并从溶液中沉淀的起始原料，即胺，因此终止反应，或(b)降解起始原料和/或烷基化剂的酸性副产物，因此终止反应或产生增加量的杂质。为避免这些问题，这样的烷基化典型地采用大量过量的碱，通常相对于起始原料大于两倍摩尔过量。
上述常规烷基化方法的缺点在于，由于不完全反应和需要降低杂质水平的无效纯化，使产物收率受到限制。氮取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘用作治疗许多疾病的药物制剂，因此产物纯度是主要关心的问题。人们正在进行尝试以改进收率和有效地生产更纯的产物。当使用非常昂贵的手性起始原料时，制备问题是特别严峻的。可以容易地看出，即使工艺效率的较少的改进也会导致经济上的益处。在手性纯产物的放大生产时特别是这样。因此需要具有改进的收率、更短的反应时间和更纯产物的合成方法。
发明概述在烷基化反应中，碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐用作酸清除剂，它在2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的氮原子上附加取代基。已经发现在反应过程中，用于这些烷基化反应的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的数量是特别重要的因素。申请人发现相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料，碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的用量应当小于约1.9倍摩尔过量。
已经发现，与用于制备这些化合物的现有技术方法相比，在这些反应中，有限量碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的使用得到了用于制备N-取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的更有效的制备方法，允许生产更纯的产物和，因此避免大量的纯化步骤。因此，本发明提供如下通式(I)2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的制备方法 其中R1是OA；R2选自H和OA；其中A是H或选自含有1-3个碳原子的直链或支化烷基链， 其中R5选自C1-C20烷基、C6-C10芳基和C7-C20芳基烷基；R3选自烷氧基、环烷氧基、任选取代的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基， 其中X是S、O或NH；R4是含有1-3个碳原子的未支化烷基链；并且n是1-5的整数。
该方法包括在碱存在的情况下，允许如下通式(II)的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘 其中R1，R2和R4如上所定义，与如下通式(III)的反应物反应Z-(CH2)n-R3(III)其中R3和n如上所定义，并且Z是离去基团，其中碱选自碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，并且其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的用量，碱的量小于约1.9倍摩尔过量。
优选，相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料，使用约0.2-约1.8摩尔比，更优选约0.2-约1.5摩尔比，更优选约0.3-约1.3摩尔比的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。特别地，相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料，使用约0.3-约1.0摩尔比、更特别约0.4-约0.8摩尔比，特别约0.4-约0.7摩尔比的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐作为酸清除剂。
此外，本发明提供了在碱存在的情况下，采用通式(III)的反应物(其中R3和n如上所定义，并Z是离去基团)烷基化通式(II)2-氨基1，2，3，4-四氢化萘方法的改进，其中R1，R2和R4如上所定义，改进包括采用选自碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐的碱，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的用量，碱的量小于约1.9倍摩尔过量。
本发明的另外实施方案和优点部分地见如下的描述，并部分地将从描述中变得明显，或可以由本发明的实施而获悉。通过在所附权利要求中特别指出的成分和结合，将实现和达到本发明的实施方案和优点。
应当理解以上的一般描述和以下的详细描述仅用于示例和解释的目的，而不是用于限制所要求的本发明。
优选实施方案的发明详述申请人发现，在通式(I)的氮-取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的制备方法中，通过降低碱的数量，副产物的数量可以实质性地降低并因此得到更纯的产物。发现相对于胺起始原料，小于约1.9倍摩尔过量的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐是用作酸清除剂的理想用量。通式(I)的产物可以是光学活性或外消旋的。
根据本发明方法的反应方案可以如下所示 在上述公式中，R1是OA；R2选自H和OA；其中A是H或选自含有1-3个碳原子的直链或支化烷基链， 其中R5选自C1-C20烷基、C6-C10芳基和C7-C20芳基烷基；R3选自烷氧基、环烷氧基、任选取代的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基， 其中X是S、O或NH；R4是含有1-3个碳原子的未支化烷基链；并且n是1-5的整数，n是1-5的整数，并且Z是离去基团。
A优选是H、CH3或-C(O)-R5，最优选氢。
优选R5选自C1-C12烷基、C6-C10芳基和C7-C12芳基烷基，如苯基、甲基、叔丁基、甲基苯基、邻，间或对甲氧基苯基。
优选，R3选自苯基、羟苯基、噻吩基、特别是2-噻吩基和3-噻吩基，以及烷氧基。优选，烷氧基选自乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在更优选的化合物中，R2是H并且n是1-3的整数。
Z优选是氯、溴、碘、烷基磺酰氧基，如三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
烷基表示含有1-20个碳原子的直链或支化烃基并包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。
烷氧基表示含有1-5个碳原子的直链或支化烷基并包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基。
环烷基表示含有对氧原子的单共价键的环烷基，其中环烷基部分是含有3-6个碳原子的环状烷基。
芳基表示苯基或萘基、或取代苯基或取代萘基，它是被至少一个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自卤素(氯、溴、氟、碘)、氨基、硝基、羟基和烷基。
由根据本发明的方法生产的优选化合物是(-)-5-羟基-2-[N-正丙基-N-2-(2-噻吩基)乙氨基]1，2，3，4-四氢化萘。
优选，相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料，使用约0.2-约1.8摩尔比、更优选约0.2-约1.5摩尔比、更优选约0.3-约1.3摩尔比的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。特别地，相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料，使用约0.3-约1.0摩尔比、更特别约0.4-约0.8摩尔比，特别地约0.4-约0.7摩尔比的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐作为酸清除剂。
优选地，碱金属碳酸盐是碳酸钠并且碱金属碳酸氢盐是碳酸氢钠。其它有用的碱包括碳酸钾和碳酸氢钾。
优选地，反应物是Z-(CH2)n-R3，其中Z，n和R3如上所定义。有用的反应物包括2-(2-噻吩基)乙醇苯磺酸酯或2-(2-噻吩基)乙醇甲苯磺酸酯。
在根据本发明的方法中，降低量的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐使得允许更纯产物的生产而不要求大量的纯化步骤。此外，副产物生产最小化的这种方式允许加入另外的烷基化剂以加速反应的完成，而不导致不可接受的复合产物混合物。当采用昂贵的大规模制造设备时，所导致的反应时间的节省构成了显著的优点。
下表1清楚地显示，相对于起始原料，通常使用的大量过量碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、即大于两倍摩尔过量导致包含不合乎需要数量杂质的反应混合物，使产物分离时的工作变得复杂。此外，当使用大量过量碱时，反应时间实质性地更长。
本发明的方法通常可在约90℃-约180℃、优选约110℃-约145℃的温度下进行。
起始原料、如通式(II)和(III)的化合物或是已知的，或可以采用已知方式或用在此描述的相似方法制备。例如，可以如在U.S.专利Nos.4,968,837和4,564,628中描述的那样，制备2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料。可以从光学活性起始原料生产光学活性化合物。
通过以下实施例进一步说明本发明，实施例仅用于说明本发明的目的。
实施例1将通过U.S.专利No.5,382,596描述的方法制备的700mg(3.4mmol)(-)-5-羟基-N-正丙基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，4.8g(17mmol)2-(2-噻吩基)乙醇甲苯磺酸酯，216mg(2mmol)碳酸钠(0.6摩尔比Na2CO3/胺起始原料)和40mL二甲苯(混合物，Aldrich ChemicalCo.)混合和进行回流。24小时时使反应停止，并采用本领域技术人员公知的通常方式处理而不进行色谱纯化，得到产物(-)-5-羟基-2-[N-正丙基-N-2-(2-噻吩基)乙氨基]1，2，3，4-四氢化萘，将它转化成盐酸盐的形式，产量为1g(84％)。
实施例2在反应器中，在氮气气氛下，使用二甲苯(150kg)作为溶剂，采用剧烈搅拌，将13.1kg(63.9mol)(-)-5-羟基-N-正丙基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，51.6kg(182mol)2-(2-噻吩基)乙醇甲苯磺酸酯和4.1kg(38.6mol)碳酸钠(0.6摩尔比Na2CO3/胺起始原料)混合并加热到120℃-125℃下反应32小时。反应混合物的HPLC分析显示保留有小于2％的起始原料，停止反应。采用本领域技术人员公知的通常方式分离产物(-)-5-羟基-2-[N-正丙基-N-2-(2-噻吩基)乙氨基]1，2，3，4-四氢化萘而不进行色谱纯化，得到产物，将它转化成盐酸盐的形式，产量为13.2kg(59％)。
实施例3将600mg(3.0mmol)(-)-5-羟基-N-正丙基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，1.2g(4.0mmol)2-(2-噻吩基)乙醇甲苯磺酸酯，3g(28.3mmol)碳酸钠(9.4摩尔比Na2CO3/胺起始原料)和35mL二甲苯混合和进行回流。反应在24小时时是不完全的并继续进行48小时。产物混合物的分析显示有大量的副产物，所需产物(-)-5-羟基-2-[N-正丙基-N-2-(2-噻吩基)乙氨基]1，2，3，4-四氢化萘的分离由于较差的收率而被放弃。
实施例4在反应器中，在氮气气氛下，采用剧烈搅拌，将388g(1.89mol)(-)-5-羟基-N-正丙基-2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，582g(2.17mol)2-(2-噻吩基)乙醇甲苯磺酸酯，622g(5.86mol)碳酸钠(3.1摩尔比Na2CO3/胺起始原料)和4L二甲苯(二甲苯的混合物)混合并加热，回流48小时。使反应停止，采用通常方式分离粗产物。将粗产物溶于最少量的乙酸乙酯/己烷(1∶1)并装载在硅胶色谱柱上。将混合物最初采用40L乙酸乙酯/己烷(1∶19)洗脱，以允许亲脂性杂质通过柱子(由薄层色谱监测)。然后采用用于确定合并哪些级分的级分的薄层色谱分析，将柱子采用30L乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱所需产物，(-)-5-羟基-2-[N-正丙基-N-2-(2-噻吩基)乙氨基]1，2，3，4-四氢化萘。然后采用通常的方式，将合并的级分浓缩和将残余物转化成它的盐酸盐形式，产量为367g(55％)。
下表1总结实施例1-4的结果。实施例1和2的结果显示，相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料，小于约1.9倍摩尔过量的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐导致了不可预料的纯产物并因此避免了大量的纯化步骤。这些发现在较大范围的反应装置上得到证实。此外，降低量的碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐也降低了反应时间。
实施例3和4证明，在烷基化反应中用作酸清除剂的常规使用的过量碱金属碳酸盐或碳酸氢盐产生了不纯混合物，其需要费力的纯化步骤，以分离产物。
表1实施例1-4结果的比较
*Na2CO3对2-氨基1，2，3，4-四氢化萘起始原料的比例本领域技术人员会理解尽管已经说明和描述了具体的实施方案，在不背离本发明精神和范围的情况下，可以进行各种改进和变化。
从在此公开的本发明的说明书和实施考虑，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员是显然的。意图在于说明书和实施例仅作为示例考虑，本发明的真实范围和精神由以下的权利要求指示。在此引用的所有出版物，专利申请和专利全文引入作为参考。
权利要求
1.以下通式的光学活性或外消旋化合物的制备方法 其中R1是OA；R2选自H和OA；其中A是H或选自含有1-3个碳原子的直链或支化烷基链， 其中R5选自C1-C20烷基、C6-C10芳基和C7-C20芳基烷基；R3选自烷氧基、环烷氧基、任选取代的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基， 其中X是O、S或NH；R4是含有1-3个碳原子的未支化烷基链；并且n是1-5的整数，其中该方法包括在碱存在的情况下，允许如下通式的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘 与如下通式的反应物反应Z-(CH2)n-R3其中R3和n如上所定义，并且Z是离去基团，其中碱选自碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，并且其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的用量，碱的量小于约1.9倍摩尔过量。
2.权利要求1的方法，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，碱的用量为约0.2-约1.8摩尔比。
3.权利要求2的方法，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，碱的用量为约0.2-约1.5摩尔比。
4.权利要求3的方法，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，碱的用量为约0.3-约1.3摩尔比。
5.权利要求4的方法，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，碱的用量为约0.3-约1摩尔比。
6.权利要求5的方法，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，碱的用量为约0.4-约0.8摩尔比。
7.权利要求6的方法，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，碱的用量为约0.4-约0.7摩尔比。
8.权利要求7的方法，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘，碱的用量约为0.6摩尔比。
9.权利要求1的方法，其中碱金属碳酸盐是碳酸钠。
10.权利要求1的方法，其中碱金属碳酸氢盐是碳酸氢钠。
11.权利要求1的方法，其中R3选自烷氧基、苯基和噻吩基。
12.权利要求11的方法，其中烷氧基选自乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
13.权利要求1的方法，其中反应物是2-(2-噻吩基)乙醇苯磺酸酯或2-(2-噻吩基)乙醇甲苯磺酸酯。
14.权利要求1-13任意一项的方法，其中A是H并且R2是H。
15.权利要求1的方法，其中2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的起始原料是(-)-5-羟基-2-N-丙基氨基1，2，3，4-四氢化萘。
16.权利要求1的方法，其中制备的产物是(-)-5-羟基-2-[N-正丙基-N-2-(2-噻吩基)乙氨基]1，2，3，4-四氢化萘。
17.在以下通式的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的烷基化方法中 其中R1是OA；R2选自H和OA；其中A是H或选自含有1-3个碳原子的直链或支化烷基链， 其中R5选自C1-C20烷基、C6-C10芳基和C7-C20芳基烷基；并且R4是含有1-3个碳原子的未支化烷基链；在碱存在的情况下，用如下通式的反应物进行反应Z-(CH2)n-R3其中R3选自烷氧基、环烷氧基、任选取代的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基， 其中X是O、S或NH；n是1-5的整数，并且Z是离去基团，形成以下通式的化合物 其中R1-R4如上所定义，所述改进包括采用选自碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐的碱，其中相对于2-氨基1，2，3，4-四氢化萘的用量，碱的量小于约1.9倍摩尔过量。
全文摘要
本发明涉及通式(I)光学活性和外消旋氮取代的2－氨基1，2，3，4－四氢化萘的制备方法，其中R
文档编号C07D333/20GK1391569SQ00816094
公开日2003年1月15日 申请日期2000年11月16日 优先权日1999年11月23日
发明者G·米那斯卡尼亚, K·里佩尔 申请人:阿德里斯制药公司