专利名称：治疗药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗血管生成活性的化合物或其药学上可接受的盐，因此可用于治疗与动物或人体中血管生成有关的疾病的方法。本发明还涉及制备化合物、含所述化合物为活性成分的药用组合物的方法，所述化合物在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成作用的药物中的用途。
Tie2受体酪氨酸激酶(又称为TEK)主要在内皮细胞和造血细胞中表达，对于血管形成和维持至关重要(Jones，N.等Nature ReviewsMolecular Cell Biology.20012，257-67)。
血管生成的定义为从现有血管系统中产生新血管的基本过程。它为重要而复杂的实际上所有器官形成和生理功能所必需的生物过程。正常情况下其实际上是短暂的，并受涉及通过内皮细胞引起的血管萌发、分支和细管形成的多步过程(涉及例如内皮细胞(EC)活化、血管不稳定、合成和释放降解酶、EC迁移、EC增殖、EC机化和分化以及血管成熟过程)中的血管生成因子和血管生成抑制(angiostatic)因子的局部平衡控制。
正常的血管生成在多个过程中起重要作用并受严格控制。在成年人中，生理性血管生成主要限制在伤口愈合和妇女生殖功能与胚胎发育的几个部分。在不需要的或病理性血管生成中，血管生成因子和血管生成抑制因子之间的局部平衡失调，导致不适当的和/或结构异常的血管形成。病理性血管生成与疾病包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤相关(Fan等，1995，Trends Pharmacology.Science.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。在癌症中，超过1-2mm3的原发性瘤和继发性瘤的生长需要血管生成(Folkman，J.New England Journal ofMedicine 1995；33，1757-1763)。
在疾病如癌症中，其发展取决于异常血管生成，阻断该过程可导致防止疾病发展(Folkman，J.1995，Nature Medicine.127-31)。相信科学文献中描述的许多因子对调控血管生成有非常重要的作用。主要的两类血管生成因子为血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素(angiopoietins)。这些多肽部分与其各自的受体(路膜酪氨酸激酶受体，为内皮细胞高度特异性受体)相互作用，通过配体介导的信号传导引起细胞反应。据推测VEGF和血管生成素在正常和病理性血管生成期间通过发送信号传至其各自的受体，共同调控血管生成过程的各个方面。
受体酪氨酸激酶(RTK)在使生物化学信号通过细胞质膜的传输中很重要。这些跨膜分子的特征在于由细胞外配体-结合域组成，其通过质膜片断连接到细胞内酪氨酸激酶域。配体与受体结合产生对与酪氨酸激酶活性相关受体的刺激，导致在受体和其它胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。这些在酪氨酸磷酸化中的变化引发产生多种细胞反应的信号级联反应。迄今为止，已确定至少19个不同的RTK亚族，由氨基酸序列同源性定义。这些亚族的其中之一目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt或Flt1、含激酶插入片段域受体、KDR(又称为Flk-1)和另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt 4组成。已表明这些相关的RTK、Flt和KDR中的两个以高亲和力与VEGF结合(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与这些在异种细胞中表达的受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态以及钙流出的变化有关。
近来已确定调节血管不稳定和成熟的第二个内皮细胞高度特异性受体家族。Tie受体及其配体、血管生成素和VEGF在正常和病理性血管生成期间密切地共同作用。跨膜受体Tie1和Tie2构成内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体家族，其涉及维持血管的完整性，血管的完整性涉及血管生成发生和血管再形成。Tie1和Tie2具有多种相同结构特征(例如两种这些受体的胞内域，每个受体包含被激酶插入片段区域阻断的酪氨酸激酶域)，因此构成不同的RTK亚族。Tie1和Tie2受体在氨基酸水平上的总体序列相同性为44％，而其胞内域具有76％的同源性。对Tie1基因的靶向破坏导致致死显型，其特征为广泛出血和微血管完整性差(Puri，M.等1995 EMBO Journal145884-5891)。由于胚胎血管系统严重缺陷导致Tie2缺陷的转基因小鼠出现血管生长和再形成的缺陷，以及在中期妊娠中出现致死显型(E9.5-10.5)(Sato，T.等1995Nature 37070-74)。
迄今为止，未确证Tie1的配体，对其信号能力几乎一无所知。但相信Tie1通过与Tie2受体异源性二聚来影响Tie2信号能力(因此潜在调节Tie2自磷酸化的能力(Marron，M.等2000 Journal of BiologicalChemistry275，39741-39746)，而近来对嵌合Tie1受体研究表明Tie-1可通过PI 3激酶/Akt信号传导途径抑制细胞凋亡(Kontos，C.D.等，2002Molecular and Cellular Biology22，1704-1713)。相反，已确证Tie2的多种配体，命名为血管生成素，其中血管生成素1(Ang1)为最好表征。与Ang1结合引起Tie2受体酪氨酸通过自磷酸化磷酸化，和随后通过信号传导激活其信号途径。据报道Ang2在内皮细胞内拮抗这些作用(Maisonpierre，P.等1997Science277，55-60)。Tie2及其配体的分离和转基因处理提示严格的空间和暂时控制Tie2信号对新血管系统的正确发育为必须的。还有报道指出，存在至少另外两种配体(Ang3和Ang4)以及血管生成素配体之间异源性二聚的可能性，血管生成素配体具有修饰其与受体结合活性(激动/拮抗)的潜力。在血管内皮细胞中，被Ang1激活的Tie2受体抑制细胞凋亡(Papapetropoulos，A.等，2000Journal of Biological Chemistry2759102-9105)、促进生长(Witzenbicher，B.等，1998Joumal of Biological Chemistry273，18514-18521)，在体内血管生成期间促进血管成熟以及减少成熟微血管通透性和随后的渗漏(Thurston，G.等，2000Nature Medicine6，460-463)。因此有报道称，激活Tie2受体将涉及新血管的分枝、萌发和形成，以及周围内皮支持细胞的募集和相互作用对维持血管的完整性很重要，且全部显然与提高微血管的稳定性相一致。未激活Tie2或抑制Tie2自磷酸化可导致血管结构和基质/细胞接触的损失(Brindle，N.，出版中，2002)，从而可引发内皮细胞死亡，尤其在缺乏生存或生长刺激时。根据以上报道的因Tie2激酶活性作用，抑制Tie2激酶可提供抗血管生成作用，因此具有治疗与病理性血管生成相关疾病的用途。已证明在多种肿瘤的新生血管系统中Tie2表达被上调(例如Peters，K.G.等，(British Journal of Cancer 1998；77，51-56)，这提示抑制Tie2激酶活性将引起抗血管生成活性。为支持这一假设，对可溶性Tie2受体的研究(胞外域)(Pengnian，L等，1997，Journal of ClinicalInvestigation 1997100，2072-2078和Pengnian，L等，1998，Proceedingsof the National Academy of Sciences 199895，8829-8834)表明其在体内肿瘤模型具有抗肿瘤活性。另外，这些实验还表明在正常健康个体中阻断Tie2信号途径，耐受性良好，因为在这些研究中未发现有害毒性。
对人原发性乳腺癌样本和人与鼠乳腺癌细胞系的检查(Stratmann，A.等，2001，International Journal of Cancer91，273-282)表明肿瘤血管生成的Tie2依赖性途径可与KDR依赖性途径一起存在，事实上二者可独立运行(Siemeister G.等，1999Cancer Research59，3185-191)，且彼此协同(例如据报道VEGF A和Angl协同诱导血管生成，并产生非泻漏成熟血管Thurston，G，等，1999 Science286，2511-2514)。这种血管生成过程的混合甚至很有可能存在于单个肿瘤中。
还表明Tie2在称为静脉变形(VM)的血管异常中起作用(Mulliken，J.B.& Young，A.E.1998，Vascular BirthmarksW.B.Saunders，Philadelphia)。这种缺陷可遗传或偶然发生。VM通常在皮肤或粘膜中发现，但可影响任何器官。通常损伤为海棉状兰色至紫色血管斑块，该斑块由许多膨胀的内皮细胞排列成的血管通道组成。在这种疾病的各种遗传型中，最常见的缺陷为Tie2激酶在Tie2编码序列的突变C2545T(Calvert，J.T.等，1999 Human Molecular genetics8，1279-1289)，其在激酶域发生R849W氨基酸取代。该Tie2突变体分析表明即使配体不存在，其仍基本上被激活(Vikkula，M.等，1996 Cell87，1181-1190)。
还发现在患关节炎的人关节的血管滑膜血管翳中，Tie2的表达上调，这与不适当的新血管生成相一致。
这种实例提供进一步的证据表明，抑制Tie2磷酸化和随后的信号传导可用于治疗不适当的新血管生成的疾病及其它事件。迄今为止，在本领域中仅已知少数Tie2抑制剂。因此需要寻找另外的Tie2抑制剂，这种Tie2抑制剂可利用所有的抑制/调节Tie2信号途径的治疗潜力。
我们已发现某些化合物具有抑制Tie2受体酪氨酸激酶的活性，因此有治疗以下疾病的价值与病理性血管生成相关的疾病如癌症、类风湿性关节炎和具有不需要血管生成的其它疾病。
按照本发明的第一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐 式I其中-L-代表双键，r和s各自代表1，或-L-代表三键，r和s各自代表0；G选自O、S和NR5；Y选自N和CR6；Q1选自芳基和杂芳基，
且其中Q1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基(sulfsulfinyl)、(1-6C)烷基磺酰基(sulfsulfonyl)、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(sulfsulfamoyl)、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，选自下式基团-X1-R7其中X1为直键或选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-6C)烷基，且R7为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，和选自下式基团-X2-Q2其中X2为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R9)、CO、CH(OR9)、CON(R9)、N(R9)CO、N(R9)CON(R9)、SO2N(R9)、N(R9)SO2、C(R9)2O、C(R9)2S和N(R9)C(R9)2，其中R9为氢或(1-6C)烷基，且Q2为任选具有1、2或3个可相同或不同的选自以下取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式基团-X3-R10其中X3为直键或选自O和N(R11)，其中R11为氢或(1-6C)烷基，且R10为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，且在Q2中的任何杂环基任选具有1或2个氧代或硫代取代基；R选自氢、氨基、羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；R2选自氢、卤素、氨基、羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、芳基(1-6C)烷基氨基、芳基氨基、杂环基和(2-6C)烷酰氨基；R3选自氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；R5为独立基团，定义同R4和R6，条件是R5不为卤素；R4和R6可相同或不同，选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式基团Q4-X5-其中X5为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、OC(R12)2、SC(R12)2和N(R12)C(R12)2，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中相邻碳原子任选被插入链中的选自以下的基团分开O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R13为氢或(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团在末端CH2＝或HC≡位置上任选具有选自以下的取代基卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团Q5-X6-其中X6为直键或选自CO和N(R14)CO，其中R14为氢或(1-6C)烷基，且Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6取代基中的任何CH2或CH3基团在各所述CH2或CH3基团上任选具有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-Q6其中X7为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R15)、CO、CH(OR15)、CON(R15)、N(R15)CO、SO2N(R15)、N(R15)SO2、C(R15)2O、C(R15)2S和N(R15)C(R15)2，其中R15为氢或(1-6C)烷基，且Q6为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6上取代基中的任何芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，选自下式基团-X8-R16其中X8为直键或选自O和N(R17)，其中R17为氢或(1-6C)烷基，且R16为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，和选自下式基团-X9-Q7其中X9为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R18)、CO、CH(OR18)、CON(R18)、N(R18)CO、SO2N(R18)、N(R18)SO2、C(R18)2O、C(R18)2S和N(R18)C(R18)2，其中R18为氢或(1-6C)烷基，且Q7为任选具有1或2个可相同或不同取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或当G为NR5时，R4和R5与它们连接的原子一起形成稠合5元或6元杂芳环或杂环，且其中所述稠合5元或6元环任选具有一个或多个定义同R4的取代基，
且如此形成的任何稠合5元或6元杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基，和其中在任何R4、R5或R6取代基中的任何杂环基任选具有1或2个氧代或硫代取代基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基如丙基、异丙基和叔丁基。但涉及单独烷基如“丙基”时，仅特指直链形式，涉及单独支链烷基如“异丙基”时仅特指支链形式。类似的规定适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基和乙氨基，和二-[(1-6C烷基]氨基包括二甲氨基和二乙氨基。
可理解在以上定义的式I化合物中，由于存在一个或多个不对称碳原子，其中某些化合物可存在旋光活性或外消旋形式，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这种旋光活性或消旋形式。可通过本领域熟知的有机化学的标准技术合成旋光活性形式，例如通过用旋光活性原料合成或通过拆分外消旋体。类似地，上述活性可用下文提到的标准实验技术评价。
可理解在以上定义的式I化合物中，由于存在一个或多个碳碳双键，其中某些化合物可存在几何异构体，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何和所有这种几何异构体，例如E和Z型。
以上涉及的通用基团的合适含义包括以下陈述的那些。
当′Q′基团(Q1至Q7)为芳基时，任一′Q′基团或′Q′基团中芳基的合适含义为例如苯基或萘基，优选苯基。
当′Q′基团(Q4、Q6或Q7)为(3-7C)环烷基时，任一′Q′基团(Q4、Q6或Q7)或′Q′基团中(3-7C)环烷基的合适含义为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基，和当′Q′基团(Q4、Q6或Q7)为(3-7C)环烯基时，任一′Q′基团或′Q′基团中(3-7C)环烯基的合适含义为例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
当′Q′基团(Q1、Q2或Q4至Q7)为杂芳基时，任一′Q′基团或′Q′基团中杂芳基的合适含义为例如芳族5元或6元单环，或除非另外说明，否则为具有最高可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的9元或10元双环，除非另外说明，否则其可与碳或氮连接。优选杂芳基为具有最高可达5个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5元或6元单环，除非另外说明，否则其可与碳或氮连接。合适的杂芳环包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基或萘啶基。优选呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三氮烯基。
例如，对于′Q′基团(Q2至Q7)中任一′Q′基团当其为杂环基时或对于′Q′基团中杂环基，本文中使用的术语“杂环基”指非芳族饱和或部分饱和的具有最高可达5个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10元单环或双环，除非另外说明，否则其可与碳或氮连接，其中环硫原子可氧化形成S-氧化物。优选杂环基为非芳族饱和或部分饱和的具有1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元单环，除非另外说明，否则其可与碳或氮连接，其中环硫原子可氧化形成S-氧化物。合适的杂环基包括例如环氧乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、氧杂庚环基(ooepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。这种具有1或2个氧代或硫代取代基的基团的合适含义为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
当′Q′基团为杂芳基-(1-6C)烷基时，其合适含义为例如杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。当例如不为杂芳基-(1-6C)烷基时，本发明包括′Q′基团相应的合适含义有芳基-(1-6C)烷基(例如苯基-(1-6C)烷基例如苄基或苯乙基)、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基。
当G为NR5且R4和R5与其连接的原子一起形成稠合5元或6元杂芳环或杂环时，合适的含义包括例如上述“Q”基团的5元和6元杂芳环和杂环的二价衍生物，含有至少1个氮原子，例如噻唑-1-基、异噻唑-1-基、1，3-噻唑烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、噁唑-1-基、异噁唑-1-基、吡唑啉-1-基、吡啶-1-基、嘧啶-1-基或哒嗪-1-基。通过实例R4和R5与其连接的原子一起可形成例如咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基稠合的双环或咪唑并[1，2-a]吡啶基稠合的双环，也理解将R4和R5形成的环稠合到式I中含G环上可形成5，5或5，6双环结构。
为避免任何疑惑，标记为X4或Q3的取代基没有包括在本说明书中。
对于任何′R′基团(R1至R18)或对于在R1至R6代基中的各种基团或对于在Q1中的各种基团来讲，合适含义如下卤素(卤代) 氟、氯、溴和碘；(1-6C)烷基甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(2-8C)烯基乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；(2-8C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；(1-6C)烷氧基 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；(2-6C)烯基氧基乙烯基氧基和烯丙氧基；
(2-6C)炔基氧基 乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；(1-6C)烷硫基 甲硫基、乙硫基和丙硫基；(1-6C)烷基亚磺酰基 甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基 甲磺酰基和乙磺酰基；(1-6C)烷基氨基 甲氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；(1-6C)烷氧基羰基 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；(2-6C)烷酰基 乙酰基和丙酰基；(2-6C)烷酰氧基 乙酰氧基和丙酰氧基；(2-6C)烷酰氨基 乙酰氨基和丙酰氨基；N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基 N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；N-(1-6)烷基氨磺酰基 N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基N，N-二甲基氨磺酰基；(1-6C)烷磺酰基氨基 甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基N-乙基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺酰氨基；(3-6C)链烯酰氨基丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基和丁烯酰胺基；N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基N-甲基丙烯酰胺基和N-甲基丁烯酰胺基；(3-6C)炔酰氨基 丙炔酰氨基；
N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基 N-甲基丙炔酰氨基；氨基-(1-6C)烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基 甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-乙基氨基丙基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；卤代-(1-6C)烷基 氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；羟基-(1-6C)烷基 羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-6C)烷基硫基-(1-6C)烷基 甲基硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲基硫基乙基、1-甲基硫基乙基和3-甲基硫基丙基；(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基 甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基 甲磺酰基甲基、乙磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、1-甲磺酰基乙基和3-甲磺酰基丙基；
(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基 乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；和(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔-丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基。
当定义同上文的R6基团形成式Q4-X5-基团，以及例如X5为OC(R12)2连接基团时，是OC(R12)2连接基团的碳原子而非氧原子与吡啶环连接，而氧原子与Q4基团连接。类似地，当例如R4、R5或R6取代基中的CH3基团具有式-X7-Q6的基团，以及例如X7为C(R15)2O连接基团，是C(R15)2O连接基团的碳原子而非氧原子与CH3基团连接，而氧原子与Q6基团连接。
定义同上文，通过在链中插入基团如O、CON(R13)或C≡C，可任选分开R4、R5或R6取代基中的任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子。例如将C≡C基团插入2-吗啉代乙氧基中的亚乙基链中得到4-吗啉代丁-2-炔基氧基基团，以及例如将CONH基团插入3-甲氧基丙氧基中的亚乙基链中得到例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
当定义同上文的R4、R5或R6取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团在末端CH2＝或HC≡位置上任选具有取代基例如式Q5-X6-基团，其中X6为例如NHCO，且Q5为杂环基-(1-6C)烷基，则如此形成的合适的R3、R4、R5或R6取代基包括例如N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙烯基，或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基。
当定义同上文的R4、R5或R6取代基中的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选具有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基时，在每个所述CH2基团上适合具有1或2个卤素或(1-6C)烷基取代基，以及在每个所述CH3基团上适合具有1、2或3个这种取代基。
当定义同上文的R4、R5或R6取代基中的任何CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选具有定义同上文的取代基时，则如此形成的合适取代基包括例如羟基取代的杂环基-(1-6C)烷氧基例如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基、羟基取代的氨基-(2-6C)烷氧基例如3-氨基-2-羟基丙氧基、羟基取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基例如2-羟基-3-甲氨基丙氧基、羟基取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基例如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基、羟基取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基例如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基、羟基取代的氨基-(2-6C)烷基氨基例如3-氨基-2-羟基丙基氨基、羟基取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基例如2-羟基-3-甲氨基丙氨基、羟基取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基例如3-二甲氨基-2-羟基丙基氨基、羟基取代的(1-6C)烷氧基例如2-羟基乙氧基、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基例如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基、(1-6C)烷基磺酰基取代的(1-6C)烷氧基例如2-甲磺酰基乙氧基，以及杂环基取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基例如2-吗啉代乙氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙氨基甲基和3-吗啉代丙氨基甲基。
当定义同上文的R4、R5或R6取代基中的任何环烷基或环烯基任选具有一个或多个定义同上文的取代基时，所述取代基可存在于环烷基或环烯基中的任何CH2或CH基团上。如此形成的合适取代基包括例如羟基取代的(3-7C)环烷基例如1-羟基环己-1-基或1-羟基环丙-1-基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基例如2-(1-羟基环己-1-基)乙基、2-(1-羟基环己-4-基)乙基3-(1-羟基环己-1-基)丙基或3-(1-羟基环戊-1-基)丙基或(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基例如2-(1-羟基环己-1-基)乙氧基或3-(1-羟基环己-1-基)丙氧基。
一组特别的式I化合物由式II代表
式II其中R、R1、R2、R3、Y和Q1定义同前。
再一组特别的式I化合物由式III代表 式III其中R、R1、R2、R3、R4、R5、r、s、L、Y和Q1定义同前。
本发明的具体新化合物包括例如式I、II或III化合物或其药学上可接受的盐，除非另外说明，否则其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、Y、G和Q1各自具有上文定义的或在段落(a)至(s)定义的任何含义(a)R选自氢、卤素、羧基、(1-6C)烷氧基羰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；(b)R选自氢、溴、羧基、乙氧基羰基、N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]氨基甲酰基，(c)R1选自氢、氨基和(1-6C)烷基；(d)R1选自氢、氨基和甲基；
(e)R2选自氢、卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、芳基(1-6C)烷基氨基、芳基氨基、杂环基、(2-6C)烷酰基氨基；(f)R2选自氢、氯、羟基、氨基、甲硫基、甲氨基、苄氨基、苯乙氨基、苯胺基、吗啉代、乙酰基氨基和2，2，二甲基丙酰基-氨基；(g)R3选自氢、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、羟基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；(g)R3选自氢、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、N-甲基氨基甲酰基和N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]氨基甲酰基；(h)R4为氢；(i)R5选自氢、(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、羧基(1-6C)烷基、杂环基(1-6C)烷基和氨基(1-6C)烷基，其中所述氨基任选被一个或多个(1-6C)烷基取代；(j)R5选自氢、甲基、苄基、羧甲基和2-吡咯烷乙基；(k)R4和R5一起代表S-CH＝CH、S-CH2-CH2或CH＝CH-CH＝CH，其中S与环中连接R4的碳连接；(l)R6选自氢和(1-6C)烷基；(m)G为NR5；(n)Y为N；和(o)Q1选自任选被卤素或三氟甲基取代的苯基。
再一组具体的式I化合物由式III代表，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、r和s定义同前，且R6为氢，R7选自氢、(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、羧基(1-6C)烷基和杂环基(1-6C)烷基，和Q选自任选被卤素或三氟甲基取代的苯基。
本发明的具体化合物包括以下一种或多种化合物及其药学上可接受的盐1)4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺2)2，2-二甲基-N-{4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基}丙酰胺3)N-{4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基}乙酰胺4)5-[(E)-2-(2-氯嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑5)5-[E)-2-(2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑6)4-{(E)-2-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚7)4-{(E)-2-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺8)4-{(E)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚9)4-{(E)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺10)4-{(E)-2-[6-(4-溴苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚11)4-{(E)-2-[6-(4-溴苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺12)4-((E)-2-{6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基}乙烯基)嘧啶-2-胺13)5-溴-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺
14)N-{4-[(E)-2-(6-苯基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基}乙酰胺15)4-[(E)-2-(6-苯基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺16)4-[(E)-2-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烯基]嘧啶-2-胺17)4-[((E-2-(4-苯基-IH-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺18)2-氨基-4-[((E-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酸乙酯19)2-氨基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酸20)2-氨基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酰胺21)4-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺22)4-[(E)-2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺23){5-[(E)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)乙烯基]-4-苯基-1H-咪唑-1-基}乙酸24)4-{(E)-2-[4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺25)N-苄基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺26)N-甲基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺27)N-(1-苯乙基)-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺28)N-苯基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺29)4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-酚
30)4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶31)4-甲基-6-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺32)6-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-4-胺33)(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯34)(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(6苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸35)(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酰胺36)2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙烯酰胺37)2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯-1-醇38)4-[(E)-2-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]吡啶39)4-[(E)-2-(4-苯基-IH-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶40)4-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶41)4-[(Z)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]吡啶42)4-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-酚43)N-甲基-4-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1-H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺44)4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲硫基)嘧啶45)4-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)嘧啶-2-胺46)N-甲基-4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]嘧啶-2-胺或47)4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]嘧啶。
式I化合物合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或例如有足够酸性的式I化合物的盐例如碱金属或碱土金属盐例如钙盐或镁盐、或铵盐、或与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
本发明的具体化合物为在实施例中描述的任一化合物或其药学上可接受的盐。
式I化合物或其药学上可接受的盐可通过任何已知的适用于制备化学相关化合物的方法制备。当用于制备式I化合物时，提供这种方法作为本发明的进一步特征，并用以下代表性方法的其它形式举例说明。可通过标准有机化学的方法得到必需的原料。制备这种原料的方法与以下代表性方法的其它形式及其中伴随的实施例一起描述。可供选择的必需原料可通过在有机化学技术人员的普通技术范围内论述过的那些类似方法获得。
按照本发明的再一方面，提供一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐(除非另外说明，否则其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、Q、G、Y、r和s定义同式I)的方法，所述方法包括(a)为制备其中L为双键，r为1的那些式I化合物，使其中R1、R2、R3、R4、Y和r定义同式I的下式IV化合物 与其中A、G、Q、R5和R6定义同式I的下式V化合物反应
条件是在碱例如二异丙基氨基化锂、正-丁基锂或乙醇钠的存在下，在合适惰性溶剂例如醚如四氢呋喃或1，4-二氧六环或醇例如乙醇的存在下，温度为0-150℃，优选温度为60-110℃；或者(b)在酸例如盐酸、乙酸或硫酸存在下，有或无乙酸酐的存在下使式IV化合物与式V化合物反应；或(c)为制备那些其中L为三键，r和s各自为0的式I化合物，使其中R、R1、R2和Y定义同前且X代表离去基团例如卤素例如碘或溴的下式VI化合物 与其中G、Q1和R4定义同前的下式VII化合物反应， 条件是在偶合系统例如铜I/钯II系统例如碘化亚铜I和二(三苯基膦)二氯化钯(II)的存在下，任选在碱例如三乙胺存在下，和在惰性溶剂例如醚例如THF的存在下，温度为0-150℃，优选为10-60℃。
在以上(A)中描述的方法中，例如通过与强酸例如三氟乙酸或盐酸反应，可分离下式的中间体
然后脱去水，得到式I化合物。
为制备其中R1为氨基的式I化合物，式I化合物可具有为氨基或氨基保护基团的R1例如叔丁基酰胺基。在脱水过程中除去该保护基团。该方法可在20℃至120℃，优选在100℃下方便进行。其中R1为羟基的式I化合物也可在该方法中制备。式I化合物可用常规技术例如HPLC或重结晶纯化。
通过有机化学领域技术人员已知的标准化学反应方法可使某些式I化合物转化为另外的式I化合物，例如(i)可将酯水解为酸；(ii)可使酸与胺反应得到酰胺；(iii)可用胺置换活化卤素；(iv)可将酸酯化；(v)可将酯还原为醇；和(vi)可用胺置换杂环亚砜和砜。
某些式I化合物可存在立体异构体。可理解本发明涵盖式I化合物的所有几何异构体、旋光异构体及其包括外消旋体在内的混合物。互变异构体及其混合物也形成本发明的一方面。
可通过常规技术拆分或分离异构体，例如层析法或分级结晶法。可使用常规技术(例如手性高效液相色谱(HPLC))，通过分离化合物的外消旋混合物或其它混合物分离对映体。或者需要的旋光异构体可通过如下方法制备在不引起外消旋化的条件下，通过适当的旋光活性原料反应制备；或通过衍生化例如与高(homo)手性酸反应，随后用常规方法分离非对映体衍生物(例如HPLC，硅胶层析法)；或可用非手性原料和手性试剂制备。所有立体异构体都包括在本发明范围内。
可用常规技术从它们的反应混合物中分离本发明化合物。
可认识到在本文提及的某些反应中，可能必须/需要保护化合物中的敏感基团。必须或需要保护的情况以及合适的保护方法对本领域技术人员来说为已知的。可按标准操作(阐述见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)使用常规保护基团。因此如果反应物包括基团如氨基、羧基或羟基，可能需要在本文所述的某些反应中保护所述基团。通过使用文献中描述的或使用化学技术人员已知的适用于除去所讨论保护基团的任何方便方法除去保护基团，选择这些方法以便实现除去保护基团而使分子中其它基团受到的干扰最小。
以下提供保护基团的具体实例，为方便起见，其中“低级”如在例如低级烷基中表示其所指的基团优选含有1-4个碳原子。可理解这些实例非穷尽性。以下提供的除去保护基团的方法的具体实例同样也非穷尽性。使用未具体介绍的保护基团和脱保护的方法自然在本发明范围内。
羧基保护基团可以为形成酯的脂族醇或芳族脂醇或形成酯的甲硅烷醇(优选所述醇或甲硅烷醇含1-20个碳原子)的基团。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧羰基氧基-低级烷基(例如-甲氧羰基氧基乙基和1-乙氧羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特别适合除去羧基保护基团的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化裂解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔-丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基和三苯甲基)；二-4-甲氧苯基甲基和呋喃甲基；低级烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)、亚苄基和取代的亚苄基。
适用于除去羟基和氨基保护基团的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化水解基团例如2-硝基苄氧基羰基、氢化基团例如苄基和光解基团例如2-硝基苄氧基羰基。
也可认识到可通过标准芳族取代反应引入或在上述方法前或上述方法后立即进行常规官能团修饰产生本发明化合物各种环取代基中的某种取代基，且所指方法包括在本发明的方法方面。这种反应和修饰包括例如通过芳族取代反应、取代基还原、取代基烷基化以及取代基氧化来引入取代基。用于这种方法的试剂和反应条件为化学领域熟知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰卤和Lewis酸(例如氯化铝)在Friedel-Crafts反应条件下引入酰基；用烷基卤化物和Lewis酸(例如氯化铝)在Friedel-Crafts反应条件下引入烷基；和引入卤代基团。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或用铁在盐酸存在下加热处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
生物试验可用以下试验测定本发明化合物作为Tie2抑制剂的体外效果和作为Tie2自磷酸化抑制剂在全细胞中的效果。
a.体外受体酪氨酸激酶抑制试验为测试对Tie2受体酪氨酸激酶的抑制，在不以细胞为基础的蛋白激酶试验中，通过它们在基于ELISA微量滴定板试验中抑制蛋白激酶将含多肽底物的酪氨酸磷酸化的能力来评价化合物。在该具体情况中，用该测试确定三种不同的重组人酪氨酸激酶Tie2、KDR和Flt的IC50。
为便于产生酪氨酸激酶，用标准分子生物学克隆和诱变技术制备重组受体基因。在这些基因中编码的这些重组蛋白片段仅由相应受体的胞内部分C-末端部分组成，在其中发现激酶域。用标准杆状病毒/Sf21系统(或其它等价系统)中克隆并表达编码含片段的激酶域的重组基因。
蛋白质表达后，通过以下方法从宿主昆虫细胞中制备溶胞产物用冰冻溶胞缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)加蛋白酶抑制剂处理，然后通过离心澄清。将Tie2、KDR和Flt1溶胞产物以等份试样在-80℃下储存。
通过测定其使合成多肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸按6∶3∶1比例的无规共聚体组成)磷酸化的能力确定这些重组蛋白的基本激酶活性。具体地说，将Nunc MaxisorbTM96孔免疫板用100μl合成肽SigmaP3899(1mg/ml PBS储备液，在给板涂覆前用PBS稀释至1∶500)涂覆，然后在4℃下温育过夜。在室温下用50mM HEPES pH 7.4洗涤板以除去任何过量的未结合的合成肽。
通过在经肽涂覆的板中将新鲜适当稀释的溶胞产物(分别为1∶200、1∶400和1∶1000)通过以下温育试验来评价Tie2、KDR或Flt1活性条件是在室温下，在100mM HEPES pH 7.4、5μmol三磷酸腺苷(ATP)(或相应酶的Km浓度、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％ Triton X-100中和测试化合物一起溶于DMSO(终浓度为2.5％)中且化合物终浓度为0.05μmol-100μmol，(Tie2)温育60分钟或温育(KDR、Flt)20分钟。通过除去测试中液体组分终止反应，随后用PBS-T(磷酸盐缓冲盐水和0.5％吐温-20)或等价洗涤缓冲液洗涤板。
用免疫学方法检测反应的固定化磷酸-肽产物。首先，在室温下将板和鼠单克隆抗磷酸酪氨酸-HRP(辣根过氧化物酶)结合抗体(Upstate Biotechnology UBI 16-105的4G10)温育4小时。用PBS-T充分洗涤后，用比色法测量板上每个孔中的HR活性，用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐结晶ABTS(Sigma P4922-按制备说明制备)作底物，温育30-45分钟使显色，然后加入100μl 1M H2SO4终止反应。
通过用Molecular Devices ThermoMax微量板读数器，在405nm处测量吸光度完成显色定量并因此得到酶活性。提供的化合物对激酶的抑制以IC50值表示。该值通过计算在该测试中产生50％磷酸化抑制需要的化合物浓度确定。自阳性(媒介物加ATP)和阴性(媒介物减ATP)对照值计算磷酸化的范围。
b.细胞Tie2自磷酸化试验该试验基于测量化合物抑制Tie2受体自磷酸化的能力，自磷酸化通常导致产生“活化”受体，而此又引发了与受体功能相关的具体信号传导途径。
可通过多种方法实现自磷酸化。已知在杆状病毒系统中表达重组激酶域可导致产生磷酸化和活化受体。也有报道称在重组细胞系中过度表达受体，没有配体存在下其本身可导致受体自磷酸化(HeldinC-H.1995 Cell80，213-223；Blume-J.P，Hunter T.2001 Nature411，355-65)。此外，有大量文献实例证明已构建了嵌合受体。在这些实例中，受体的天然外细胞表面域已被已知通过加入适当的配体(例如TrkA-Tie2/NGF配体(Marron，M.B.等，2000 Journal of BiologicalChemistry27539741-39746)或C-fms-Tie-1/CSF-1配体(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and Cellular Biology22，1704-1713)容易二聚合的域置换。因此当嵌合受体在宿主细胞系表达和加入各自的配体时，这就引起嵌合受体激酶域的自磷酸化。该方法具有通常允许使用已知(而且通常容易得到)的配体，而无须鉴别和分离每个目标受体的天然配体的优势。
自然如果有配体可用，则可用已知选择性表达受体和只用配体刺激获得配体诱导的磷酸化的天然细胞系或初级细胞。可用该试验测量化合物抑制Tie2受体自磷酸化的能力，Tie2受体在例如EA.hy926/B3细胞(由J.McLean/B.Tuchi，Univ.of N.Carolina at ChapelHill，CB-4100，300 Bynum Hall，Chapel Hill，N.C.27599-41000，USA提供)或原生HUVEC(人脐静脉内皮细胞-可从各种商业途径获取)中表达。
可用标准纯化技术从肿瘤细胞上清液中分离天然Ang1配体，或可用标准分子生物学技术和表达系统克隆和重组性表达Ang1基因。在该情形中，可以尝试产生天然状态的配体或产生作为重组蛋白的配体，该蛋白可已经遗传工程以含有另外的纯化尾巴(例如多组氨酸肽，抗体Fc域)以促进该过程。
以配体刺激EA.hy926/B3或HUVEC细胞Tie2受体为例，可建立Ang1配体刺激细胞受体磷酸化试验，可用于分析、确定化合物抑制该过程的潜力。例如在6孔板中，以初始接种密度5×105细胞/孔开始使EA.hy926/B3细胞在加10％胎牛血清(FCS)的适当组织培养基中生长2天。在第三天，通过用只含1％FCS的培养基替换先前的培养基使细胞血清饥饿共2小时。1小时后，除去40血清饥饿培养基，用1ml测试化合物稀释液(用血清饥饿培养基制备的化合物稀释液，但其DMSO浓度保持低于0.8％)替换。1小时后，加入5血清饥饿原钒酸盐(orthovanidate)使最后10分钟的血清饥饿液终浓度至0.1mM。
共2小时血清饥饿后，加入配体和原钒酸盐刺激细胞Tie2受体自磷酸化(可加入用血清饥饿培养基稀释的纯化配体材料，或加入含配体例如重组表达的哺乳动物细胞的未纯化细胞上清液)。
在37℃下与配体一起温育10分钟后，将细胞在冰上冷却，用含1mM原钒酸盐的约5ml冷PBS洗涤，然后将1ml冰冻溶胞缓冲液((20mM Tris pH 7.6、150mM NaCl、50mM NaF、0.1％SDS、1％NP40、0.5％ DOC、1mM原钒酸盐、1mM EDTA、1mM PMSF、30μl/ml抑酶肽、10μg/ml抑胃酶肽、10μg/ml亮抑酶肽)加入细胞，在冰上放置10-20分钟。将胞溶物移取并转移至1.5ml Eppendorf管中，在4℃下以13000rpm离心3分钟。将800μl各胞溶物移至新的2ml Eppendorf管中进行免疫沉淀。将3mg＝15μl的抗磷酸-酪氨酸抗体(Santa Cruz PY99-sc-7020)加入胞溶物中，在4℃下温育2小时。将600μl洗涤的MagnaBind珠(山羊抗小鼠IgG，Pierce 21354)加入胞溶物中，将管在4℃下旋转过夜。
将样品在磁场中处理1分钟，然后小心除去胞溶物上清液。然后将1ml溶胞缓冲液加入珠中，该步骤进一步重复进行2次。将珠悬浮于25μl 94℃热的2×Laemmli加样缓冲液加β-巯基乙醇中，在室温下静置15分钟。
通过将管在磁场中暴露1分钟除去珠，将从各免疫沉淀的株分离的所有液体加载于聚丙烯酰胺/SDS蛋白凝胶(Novex的预制4-12％BisTris NuPAGE/MOPS 12孔凝胶)上。蛋白凝胶在200V下运行，然后在50V/250mA下，在NC膜上印迹1小时30分钟。所有印迹在室温下用5％Marvel的PBS-吐温溶液处理1小时，以减少与探测抗体的非特异性结合。将兔抗Tie2(Santa Cruz sc-324)加入以0.5％Marvel/PBS-吐温稀释的溶液(1∶500)中，在4℃下温育过夜。用PBS-吐温剧烈洗涤印迹，然后加入山羊抗兔-POD轭合物(Dako P0448)的以0.5％Marvel/PBS-吐温稀释的溶液(1∶5000)中。将抗体在室温下放置1小时，随后用PBS-吐温洗涤印迹。用LumiGLO(NEB 7003)使各种免疫沉淀样品的蛋白质印迹显色。然后移至X-射线暗盒，将胶片曝光15秒/30秒和60秒。用FluorS BioRad图像分析器系统评价与磷酸化的Tie2受体相关的蛋白质带的相对强度。通过用适当对照样品作参照的标准方法计算IC50值，确定每个测试化合物稀释系列的磷酸化百分比。
尽管式I化合物的药理性质如预期那样随结构变化而异，但一般而言，以下浓度或剂量的式I化合物具有的活性可在一个或多个以上试验(a)和(b)中证实-试验(a)-IC50范围在例如＜500μM；试验(b)-IC50范围在例如＜50μM；按照本发明的再一方面，提供一种药用组合物，所述组合物包含如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合口服使用的剂型(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部用药剂型(例如霜剂、软膏剂、凝聚剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)，吸入给药剂型(例如微细粉末或液体气雾剂)，吹入给药剂型(例如微细粉末)或肠胃外给药剂型(例如无菌水性或油性用于静脉、皮下、肌内或肌内给药的溶液剂或直肠给药的栓剂)。
使用本领域中熟知的常规药用赋形剂，通过常规方法可得到本发明组合物。因此，预定口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合产生单个剂型的活性成分的量必然要变化，这取决于治疗宿主和具体的给药途径。例如预定给人口服的制剂通常含有例如0.5mg至0.5g活性药物(更适合0.5至100mg，例如1至30mg)与适当和便利量的赋形剂混合，赋形剂可占总组合物约5％至约98％(重量)。
用于治疗或预防目的的式I化合物剂量的大小将自然根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径，根据熟知的医学原则改变。
在将式I化合物用作治疗或预防目的时，其通常给予以便使患者接受的日剂量范围在例如0.1mg/kg至75mg/kg体重，如果需要可以分剂量提供。一般而言，当使用肠胃外途径时，给予低剂量。因此对于例如静脉内给药，通常使用的剂量为例如0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地对于吸入给药，使用的剂量为例如0.05mg/kg至25mg/kg体重。但优选口服给药，尤其优选片剂。通常，单位剂型含有约0.5mg至0.5g本发明化合物。
本文定义的本发明化合物与其它事物相比具有抗血管生成作用的价值。预期本发明化合物可用于治疗或预防很多种与不需要的或病理性血管生成相关的疾病包括癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴性水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过度疤痕形成和粘连、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和伴随视网膜血管增生的眼病。癌症可影响任何组织，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。具体地说，预期本发明的这些化合物可有效减缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤原发性和继发性实体瘤的生长。
我们确信本发明化合物的抗血管生成性质源自它们抑制Tie2受体酪氨酸激酶性质。因此，预期可用本发明化合物在需要这种治疗的温血动物中产生Tie2抑制作用。因此本发明化合物可用于产生通过抑制Tie2受体酪氨酸激酶而单独或部分介导的抗血管生成作用。
更具体地说，预期本发明化合物可抑制与Tie2相关的任何形式的癌症。例如那些与Tie2相关的原发性和继发性实体瘤的生长，尤其是那些明显依靠Tie2受体酪氨酸激酶生长和扩散的肿瘤。
按照本发明的再一方面，提供如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
按照本发明的另一方面，提供如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于温血动物如人的Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗血管生成作用的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物如人癌症的药物中的用途。
按照本发明的另一方面，提供如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的温血动物如人癌症的药物中的用途白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌。
按照本发明的另一方面，提供一种抑制需要这种治疗的温血动物如人的Tie2受体酪氨酸激酶的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供一种在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗血管生成作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物如人癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供一种在需要这种治疗的温血动物如人中治疗选自以下的癌症的方法白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌或皮肤癌，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供一种如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制温血动物如人Tie2受体酪氨酸激酶。
按照本发明的另一方面，提供一种如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物如人中产生抗血管生成作用。
按照本发明的另一方面，提供一种如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。
按照本发明的另一方面，提供一种如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗选自以下的癌症白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌或皮肤癌。
如上文所述，还预期本发明化合物将具有抗其它疾病的活性，所述其它疾病由不需要或病理性血管生成介导，包括银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴性水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、过度疤痕形成和粘连、子宫内膜异位、功能障碍性子宫出血和伴随视网膜血管增生的眼病。
本文定义的抗血管生成活性可用于单独治疗，或除本发明化合物外还可涉及一种或多种其它物质和/或治疗。可通过同时、序贯或分别给予所述治疗的各个成分实现这种联合治疗。在医学肿瘤学领域，使用不同形式的治疗方法治疗每个癌症患者属于正常实践。在医学肿瘤学领域，这种联合治疗的其它方法除前文定义的细胞周期抑制治疗外还可以为手术、放射治疗或化学治疗。这种化学治疗可包括一种或多种以下种类抗肿瘤药物(i)抗侵入药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；(ii)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸药，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲，或例如在欧洲专利申请号562734中公开的优选的抗代谢药中的一种如(2S)-2-{邻-氟-对-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨、紫杉醇(taxoids)如泰素和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(iii)细胞抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iv)生长因子功能抑制剂例如这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、法呢酰基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP 358774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)与前文定义的那些化合物作用机理不同的抗血管形成药物例如那些抑制血管内皮生长因子药物如在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO 98/13354公开的化合物，和那些通过其它机理作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；(vi)反义治疗例如针对以上列举靶的那些药物如抗-ras反义药ISIS 2503；(vii)基因疗法包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT法(基因-指引下的酶前体药物治疗)例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的酶法，和提高患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法如多药物耐药性基因治疗；和(viii)免疫疗法包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性方法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树突状细胞的方法，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗特应抗体的方法。
这种联合治疗可通过同时、序贯或分别给予治疗中的各个成分来实现。这种组合产品使用在前文所述剂量范围内的本发明化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性药物。
按照本发明的这一方面，提供一种包含如前文定义的式I化合物和如前文定义的其它抗肿瘤物质的药品，用于联合治疗癌症。
除了它们在治疗药物中的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐还作为药理学工具用于评价细胞周期活性抑制剂在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中效果的体外和体内测试系统的开发和标化，作为寻找新治疗药物的一部分。
本发明现将通过以下非限定性实施例举例说明，除非另外说明，否则其中(i)以摄氏度(℃)作为温度单位；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围；(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；蒸发溶剂用旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)进行，浴温最高可达60℃；(iii)层析指快速硅胶层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；(iv)一般而言，反应过程由TLC和/或分析型LC-MS跟踪，给出的反应时间仅用于举例说明；(v)终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)图谱和/或质谱数据；(vi)给出的产率仅用于举例说明，不必为经努力方法开发后所得到的产率；如果需要更多物质可重复制备；(vii)当给出时，NMR数据为主要鉴定质子的δ值形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分数(ppm)给出，除非另外说明，否则用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂在300MHz测定；使用以下的缩写s单峰；d双峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰；b宽峰；(viii)化学符号有其通常的含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比以体积体积(v/v)术语给出；和(x)质谱(MS)以70电子伏特的电子能量、以化学电离(CI)模式运行，使用直接暴露探针；其中所指电离通过电子轰击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出m/z值；通常，只报告表示母体分子质量的离子；和除非另外说明，否则引用的分子离子为MHy；(xi)除非另外说明，否则未拆分含不对称取代碳和/或硫原子的化合物；(xii)当所述合成方法与前述实施例中所述方法类似时，所用量的mmol比率与前述实施例所用的那些mmol比率等价；
(xvi)使用以下缩写THF四氢呋喃；DMFN，N-二甲基甲酰胺；NMP1-甲基-2-吡咯烷酮；DCM二氯甲烷；DMSO 二甲亚砜；TFA三氟乙酸EtOAc 乙酸乙酯DIPEA 二异丙基乙胺LDA二异丙基氨基化锂MeOH 甲醇RPHPLC 反相高效液相色谱HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑基-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓Et3N三乙胺TEA三乙胺MeCN 乙腈DMA二甲胺xvii)当所述合成产生酸加成盐(例如HCl盐)时，不涉及该盐的化学计量。除非另外说明，否则所有报告的NMR数据都为游离碱物质的数据，并且在表征前将分离的盐转化为游离碱形式。当化合物经用TFA作流动相组分的反相HPLC分离时，可能得到的产物为三氟乙酸盐。
实施例14-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][[1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺(M368100)通用方法A(碱法)在室温下，向2，2-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺(中间体1)(100mg，0.52mmol)的THF(2.5ml)溶液中加入LDA(2M庚烷/THF/乙苯溶液，0.55ml，1.1mmol)。将所得溶液搅拌25分钟，然后加入6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(114mg，0.5mmol)的THF(2.5ml)溶液。再搅拌4小时后，将混合物倾入水中，加入2M HCl酸化。混合物用EtOAc洗涤，用2M HCl反萃取，加入2M NaOH碱化合并的水相，萃取至EtOAc，用水洗涤，干燥，蒸发溶剂，得到黄色固体。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到2，2-二甲基-N-{4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基}丙酰胺(实施例2)黄色固体(168mg，80％)。
MS m/e MH+404将该产物溶于4M HCl(5ml)，在100℃下加热70分钟。冷却后，将混合物倾入1M NaOH中，萃取至EtOAc。有机相用水洗涤、干燥，除去溶剂，得到黄褐色固体。用EtOAc、醚和异己烷研磨，得到黄色固体状标题化合物(56mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(bs，2H)，7.09(d，1H)，7.18(d，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.64-7.68(m，3H)，8.12(d，1H)，8.30(d，1H)，8.63(d，1H).
MS m/e MH+320.
原料制备如下中间体12，2-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺冰浴冷却下，向2-氨基-4-甲基嘧啶(7.53g，68.7mol)的二氯甲烷(70ml)和三乙胺(9.8ml，70.3mmol)的悬浮液中滴加入新戊酰氯(8.6ml，69.8mmol)。混合物搅拌16小时，过滤，用水、饱和NaHCO3洗涤，干燥，蒸发溶剂至灰白色固体。在二氯甲烷/异己烷中重结晶，得到无色针状标题化合物(7.12g)。部分蒸发得到第二批产物1.8g(总收率67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(s，9H)，2.39(s，3H)，7.05(d，1H)，8.48(d，1H)，9.83(bs，1H).
MS m/e(M-1)192.
通用方法B(酸法)向6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(1.0g，4.39mmol)和2-氨基-4-甲基嘧啶(480mg，4.4mmol)的乙酸溶液中加入浓硫酸(5ml)。将溶液在70℃下加热2天，冷却，小心倾入饱和NaHCO3中，萃取至EtOAc，干燥，蒸发溶剂。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc:MeOH:Et3N混合物洗脱，得到黄色固体状标题化合物(450mg，32％)。
通用方法C(酸/酸酐法)将乙酸酐(0.3ml)和浓硫酸(5ml)加入6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(1342mg，1.5mmol)和2-氨基-4-甲基嘧啶(164mg，1.5mmol)的乙酸(3.75ml)溶液中。将溶液在70℃下加热2天，冷却，小心倾入饱和NaHCO3中，萃取至EtOAc，干燥，蒸发溶剂。经快速硅胶层析纯化，用EtOAcMeOHEt3N混合物洗脱，得到黄色固体状标题化合物(221mg，46％)和N-{4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基}乙酰胺(实施例3)黄色固体(4mg，0.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，7.13-7.19(m，2H)，7.42(t，1H)，7.48(t，2H)，7.56(d，1H)，7.68(d，2H)，8.15(d，1H)，8.53-8.56(m，2H)，10.29(bs，1H).(含32％顺式异构体)。
MS m/e MH+362.
实施例45-[(E)-2-(2-氯嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，l-b][1，3]噻唑在-70℃下将六甲基二硅烷基氨基化锂(1.0M THF溶液，15.75ml，15.75mmol)加入2-氯-4-甲基嘧啶(1.93g，15mmol)的THF(75ml)溶液中。将6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(3.42g，15mmol)的THF(75ml)悬浮液加入所得溶液中。使混合物升温至室温，加入三氟乙酸(15ml)和水(0.75ml)。加热混合物至50℃，保持24小时，冷却至室温，倾入水中。过滤，得到黄色固体状标题化合物(2.14g，42％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.75(d，1H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.70-7.73(m，2H)，7.89(d，1H)，8.06(d，1H)，8.48(d，1H).
MS m/e MH+337，339.
通用方法D-(氯化物置换)实施例55-[(E)-2-(2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑将吗啉(40μl，0.45mmol)和一滴HCl的醚溶液加入5-[(E)-2-(2-氯嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑(实施例4)(68mg，0.2mmol)的DMA(1ml)溶液中。加热该溶液16小时，在2M HCl和EtOAc之间分配。加入1M NaOH碱化水层，萃取至EtOAc，用水、饱和盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂，得到黄色固体状标题化合物(74mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.77-3.84(m，8H)，6.51(d，1H)，6.66(d，1H)，7.00(d，1H)，7.39-7.50(m，3H)，7.74-7.87(m，3H)，8.11(d，1H)，8.28(d，1H)，MS m/e MH+391.
实施例6和74-{(E)-2-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚和4-{(E)-2-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b][[1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺按照通用方法A，用6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(185mg，0.75mmol)和2，2-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺(中间体1)(145mg，0.75mmol)制备，得到实施例6和7的混合物，经制备型反相HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)纯化，得到4-{(E)-2-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚(实施例6)黄色固体。(10.3mg，4％)1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(bs，2H)，6.92(d，1H)，7.09(d，1H)，7.36(t，2H)，7.60(d，1H)，7.69(dd，2H)，8.00(d，1H)，8.24(d，1H)，8.54(d，1H).
MS m/e MH+339.
和4-{(E)-2-[6-(4-氟苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺(实施例7)黄色固体(7.8mg，3％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.30(bs，2H)，6.90(d，1H)，6.93(d，1H)，7.37(t，2H)，7.67(d，1H)，7.74(dd，2H)，8.09(d，1H)，8.21(d，1H)，8.47(d，1H)，MS m/e MH+338.
实施例8和94-{(E)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚和4-{(E)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺按照通用方法A，用6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(200mg，0.76mmol)和2，2-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺(中间体1)(145mg，0.75mmol)制备，得到实施例8和9的混合物。经制备型反相HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)纯化，得到4-{(E)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚(实施例8)黄色固体。(6.7mg，2.5％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(bs，2H)，6.91(d，1H)，6.95(d，1H)，7.59(d，2H)，7.66-7.73(m，3H)，8.10(d，1H)，8.22(d，1H)，8.47(d，1H).
MS m/e MH+355，357.
和4-{(E)-2-[6-(4-氯苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺(实施例9)黄色固体。(18.7mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.10(bs，4H)，6.95(d，1H)，7.11(d，1H)，7.57-7.69(m，5H)，8.03(d，1H)，8.25(d，1H)，8.55(d，1H).
MS m/e MH+354，356.
实施例10和114-{(E)-2-[6-(4-溴苯基)咪唑并[2，1-B][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚和4-{(E)-2-[6-(4-溴苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺按照通用方法A，用6-(4-溴苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(230mg，0.75mmol)和2，2-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺(中间体1)(145mg，0.75mmol)制备，得到实施例10和11的混合物。在制备型反相HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)上纯化，得到4-{(E)-2-[6-(4-溴苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-酚(实施例10)黄色固体。(3.5mg，1.2％)。
1H NMR(DMSO-d6δ4.30(bs，1H)，6.90(d，1H)，6.95(d，1H)，7.63-7.74(m，5H)，8.08(d，1H)，8.21(d，1H)，8.47(d，1H).
MS m/e MH+399，401.
和4-{(E)-2-[6-(4-溴苯基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺(实施例11)黄色固体。(10.6mg，3.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.00(bs，2H)，6.95(d，1H)，7.12(d，1H)，7.59-7.62(m，3H)，7.72(d，2H)，8.03(d，1H)，8.25(d，1H)，8.55(d，1H).
MS m/e MH+398，400.
实施例124-((E)-2-{6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基}乙烯基)嘧啶-2-胺按照通用方法A，用6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(148mg，0.5mmol)和2，2-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)丙酰胺(中间体1)(145mg，0.75mmol)制备。在制备型反相HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)上纯化，得到黄色固体状标题化合物。(16mg，5.4％)1H NMR(DMSO-d6δ4.44(bs，2H)，6.97(d，1H)，7.14(d，1H)，7.63(d，2H)，7.74-7.82(m，2H)，7.93(d，1H)，8.03(d，1H)，8.27(d，1H)，8.55(d，1H).
MS m/e MH+388.
实施例135-溴-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法B，用6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(228mg，1mmol)和5-溴-4-甲基嘧啶-2-胺(188mg，1mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc∶异己烷(1∶1)洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(56mg，14％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.94(bs，2H)，7.05(d，1H)，7.10(d，1H)，7.42(t，1H)，7.50(t，2H)，7.75(d，2H)，7.89(d，1H)，8.21(d，1H)，8.30(s，1H)(含16％顺式异构体)。
MS m/e MH+398，400.
实施例14和15N-{4-[(E)-2-(6-苯基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基}乙酰胺和4-[(E)-2-(6-苯基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法C，用6-苯基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(230mg，1mmol)和4-甲基嘧啶-2-胺(109mg，1mmol)制备，得到实施例14和15的混合物，经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到N-{4-[(E)-2-(6-苯基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-基}乙酰胺(实施例14)黄色固体。(25mg，7％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.50(s，3H)，3.97(t，2H)，4.52(t，2H)，6.58(d，1H)，6.82(d，1H)，7.37(t，1H)，7.44(t，2H)，7.63(d，2H)，7.93(d，1H)，8.31(bs，1H)，8.45(d，1H).
MS m/e MH+364.
和4-[(E)-2-(6-苯基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺(实施例15)黄色固体。(123mg，38％)1H NMR(CDCl3)δ3.93(t，2H)，4.48(t，2H)，4.94(bs，2H)，6.51(d，1H)，6.56(d，1H)，7.35(t，1H)，7.43(t，2H)，7.64(d，2H)，7.77(d，1H)，8.21(d，1H).
MS m/e MH+322.
实施例164-[(E)-2-(2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法C，用2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(92mg，0.41mmol)和4-甲基嘧啶-2-胺(60mg，0.55mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到黄色固体泡沫状标题化合物。(67mg，52％)1H NMR(CDCl3)δ4.98(bs，2H)，6.57(d，1H)，6.85(d，1H)，6.97(dt，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.72(d，1H)，7.78-7.84(dd，2H)，8.11(d，1H)，8.24(d，1H)，8.53(d，1H).
MS m/e MH+314.
实施例174-[(E)-2-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法B，用4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(86mg，0.5mmol)和4-甲基嘧啶-2-胺(60mg，0.55mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(57mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.20(bs，2H)，7.01(d，1H)，7.53(d，1H)，7.55-7.68(m，5H)，7.79(d，1H)，8.37(d，1H)，9.20(bs，1H).
MS m/e MH+264.
实施例182-氨基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酸乙酯按照通用方法C，用苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(228mg，1mmol)和2-氨基-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(181mg，1mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(65mg，16.6％)1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H)，4.38(q，2H)，5.27(bs，2H)，7.04(d，1H)，7.41(t，1)，7.50(t，2H)，7.77(d，2H)，8.11(d，1H)，8.16(d，1H)，8.34(d，1H)，8.92(s，1H).
MS m/e MH+392.
实施例192-氨基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酸将2-氨基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酸乙酯(实施例18)(2.37g，6.06mmol)的甲醇(100ml)溶液和2M NaOH(20ml)加热至60℃，保持16小时。蒸发除去甲醇，加入1M HCl使残余水溶液酸化。所得固体过滤收集，用水洗涤，干燥，得到黄色固体状标题化合物。(1.93g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.30(bs，3H)，7.43(t，1H)，7.51(t，2H)，7.59(d，1H)，7.67(d，2H)，8.09-8.14(m，3H)，8.74(s，1H).
MS m/e MH+364.
实施例202-氨基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酰胺将HATU(85mg，0.22mmol)和DIPEA(140μl，0.8mmol)加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺(中间体2)(39mg，0.2mmol)和2-氨基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-5-甲酸(实施例19)(73mg，0.2mmol)的DMF(1ml)溶液中。搅拌所得溶液4小时，倾入水中，过滤收集产物，得到黄色固体状标题化合物。(30mg，28％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.38(m，2H)，1.80-1.96(m，2H)，2.10-2.40(m，4H)，2.50(s，3H)，3.20-3.50.(m，9H)，3.60-3.75(m，1H)，6.86(bs，2H)，7.36-7.67(m，7H)，7.98-8.03(m，2H)，8.15(d，1H)，8.35(d，1H).
中间体24-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺在30分钟内，将三乙酰氧基硼氢化钠(5.1g，24mmol)分批加入(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯(5g，24mmol)和甲基哌嗪(2.66ml，24mmol)的MeCN(500ml)溶液中。环境温度下16小时后，过滤混合物，用MeCN(3×50ml)洗涤固体。蒸发合并的滤液和洗涤液，得到油。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到油状产物。(6.28g，87％)。在环境温度下用4M HCl的二氧六环溶液(20ml，4当量)使该产物脱保护2小时。小心蒸发白色沉淀浆状物和溶剂以除去HCl，在NaOH颗粒(6.04g，82％)上真空干燥固体。
将该盐的一半溶于水(100ml)，通过离子交换树脂柱(AG1X2，季铵氢氧化物，OH型)。用水洗涤柱，蒸发溶液，得到无色泡沫，在五氧化二磷上真空干燥，得到无色固体游离碱(1.97g，100％)。
MS m/e MH+198。
实施例214-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法B，通过使1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(中间体3)(51.6mg，0.28mmol)与4-甲基嘧啶-2-胺(31mg，0.28mmol)反应制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(20mg，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，6.48(bs，2H)，6.65(d，1H)，6.80(d，1H)，7.34(t，1H)，7.46(t，2H)，7.58(d，2H)，7.77(d，1H)，7.83(s，1H)，8.20(d，1H).
通用方法E(烷基化)中间体31-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛将碳酸铯(21.2g，65.1mmol)加入4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(10.38g，60mmol)的DMF(240ml)悬浮液中，10分钟后加入碘甲烷(3.9ml，61.8mmol)。搅拌反应混合物16小时。加入水(400ml)，搅拌1小时。过滤所得沉淀，得到黄色固体状标题化合物(5.8g)。萃取滤液，经快速硅胶层析纯化，用EtOAc∶异己烷(1∶1)洗脱，进一步得到2.24g(66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.41-7.46(m，3H)，7.72(d，2H)，8.02(s，1H)，9.82(s，1H).
MS m/e MH+187.
实施例224-[(E)-2-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法B，用1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(中间体4)(262mg，1mmol)和4-甲基嘧啶-2-胺(109mg，1mmol)制备。经制备型HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(40mg，12％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.58(bs，2H)，6.66(d，1H)，6.76(d，1H)，7.22-7.52(m，8H)，7.59(d，2H)，7.73(d，1H)，8.20(d，1H)，8.54(s，1H).
MS m/e MH+354.
中间体41-苄基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛按照通用方法E，用4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(380mg，2.2mmol)和苄基溴(0,265ml，2.23mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc∶异己烷(1∶1)洗脱，得到浅黄色固体状标题化合物(427mg，74％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.23(s，2H)，6.89-6.92(m，2H)，7.23-7.27(m，3H)，7.39-7.50(m，5H)，8.12(s，1H)，9.58(s，1H).
MS m/e MH+263.
实施例23{5-[(E)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)乙烯基]-4-苯基-1H-咪唑-1-基}乙酸按照通用方法B，用(5-甲酰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁基酯(中间体5)(285mg，1mmol)和4-甲基嘧啶-2-胺(109mg，1mmol)制备。经制备型HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(24mg，7％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.60(bs，3H)，5.18(s，2H)，6.68(d，1H)，6.87(d，1H)，7.41(t，1H)，7.48(t，2H)，7.59(d，2H)，7.74(d，1H)，8.23(d，1H)，8.25(s，1H).(含10％顺式异构体)。
MS m/e MH+322.
中间体5(5-甲酰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁基酯按照通用方法E，用4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(516mg，3mmol)和氯乙酸叔丁基酯(0.43ml，3.01mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc∶异己烷(1∶1)洗脱，得到黄色油状标题化合物(597mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，5.05(s，2H)，7.42-7.55(m，3H)，7.73(d，2H)，8.05(s，1H)，9.81(s，1H).
MS m/e MH+287.
实施例244-{(E)-2-[4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-咪唑-5-基]乙烯基}嘧啶-2-胺按照通用方法B，用4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛(中间体6)(269mg，1mmol)和4-甲基嘧啶-2-胺(109mg，1mmol)制备。经有机后续处理纯化，随后用磺酰肼树脂清除未反应的醛，得到黄色固体状标题化合物(37mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.10(m，4H)，2.95-3.13(m，2H)，3.55-3.64(m，4H)；4.60(bs，5H)，4.86(t，3H)，7.00(d，1H)，7.42-7.63(m，6H)，7.95(d，1H)，8.37(d，1H)，8.86(bs，1H).(含30％顺式异构体，10％N-3区域异构体)。
MS m/e MH+361.
中间体64-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛按照通用方法E，用1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(510mg，3mmol)和4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(516mg，3mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc∶异己烷(1∶1)洗脱，得到黄色油状标题化合物，为10∶1的区域异构体混合物。(270mg，34％)。
1H NMR(DMS0-d6)δ1.61-1.68(m，4H)，-2.5 (m，受DMSO峰干扰，4H)，2.74(t，2H)，4.40(t，2H)，7.41-7.47(m，3H)，7.71(d，2H)，8.08(s，1H)，9.80(s，1H).(含10％N3区域异构体)。
MS m/e MH+270.
实施例25N-苄基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法D，使用5-[(E)-2-(2-氯嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑(实施例4)(50mg，0.148mmol)和苄胺(0.05ml，0.46mmol)，以NMP为溶剂制备。用环己烷研磨，得到黄色固体状标题化合物(20mg，33％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.45(d，2H)，6.65(d，1H)，7.00(d，1H)，7.10-7.25，(m，6H)，7.38-7.55(m，3H)，7.65(d，2H)，8.04(d，1H)，8.22(d，1H)，8.48(d，1H).
MS m/e MH+410.
实施例26N-甲基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法D，使用5-[(E)-2-(2-氯嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑(实施例4)(50mg，0.148mmol)和甲胺(2M THF溶液)(0.75ml，1.5mmol)，以NMP为溶剂制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc∶异己烷(1∶1)洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(15mg，30％)1H NMR(CDCl3)δ3.02(d，3H)，5.02(bq，1H)，6.52(d，1H)，6.66(d，1H)，6.99(d，1H)，7.41(t，1H)，7.48(t，2H)，7.75(d，2H)，7.87(d，1H)，8.08(d，1H)，8.24(d，1H).(含12％顺式异构体)。
MS m/e MH+334.
实施例27N-(1-苯乙基)-4-[(F)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][[1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法D，使用5-[(E)-2-(2-氯嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑(实施例4)(50mg，0.148mmol)和(1-苯乙基)胺(0.5ml，3.9mmol)，以NMP为溶剂制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc/异己烷(1∶1)洗脱，得到黄色固体状标题化合物(18mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，5.15-5.27(m，1H)，5.40(bq，1H)，6.47(d，1H)，6.61(d，1H)，6.98(d，1H)，7.17-7.55(m，8H)，7.72(d，2H)，7.82(d，1H)，8.03(d，1H)，8.20(d，1H).(含40％原料胺)。
MS m/e MH+424.
实施例28N-苯基-4-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法D，使用5-[(E)-2-(2-氯嘧啶-4-基)乙烯基]-6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑(实施例4)(50mg，0.148mmol)和苯胺(0.04ml，0.45mmol)，以NMP为溶剂制备。经快速硅胶层析纯化，用EtOAc∶异己烷(1∶1)洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(40mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.86-6.92(m，2H)，7.10-7.15(m，3H)，7.46-7.56(m，4H)，7.68-7.75(m，4H)，8.11(d，1H)，8.42(d，1H)，8.54(d，1H)，9.46(s，1H).
MS m/e MH+396.
实施例294-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-酚将浓盐酸(0.5ml)加至6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(1.14g，5mmol)和4-甲基嘧啶-2-酚盐酸盐(732mg，5mmol)的乙腈(10.0ml)和水(2.0ml)的悬浮液中。加热所得混合物至95℃，保持18小时，冷却，倾入水中，超声溶解，加入2M NaOH碱化。水层用EtOAc洗涤，酸化，加入饱和NaHCO3溶液调至pH 8。萃取至EtOAc，干燥，蒸发溶剂，得到黄色固体状标题化合物。(315mg，20％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.65(bs，1H)，6.40(d，1H)，6.71(d，1H)，6.99(d，1H)，7.35-7.53(m，3H)，7.67-7.72(m，2H)，7.88-8.07(m，3H).
MS m/e MH+321.
实施例304-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶按照通用方法A，用6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(46mg，0.2mmol)和4-甲基嘧啶(19mg，0.2mmol)制备。经制备型反相HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)纯化，得到橙色固体状标题化合物。(35mg，57％)。
MS m/e MH+305。
实施例314-甲基-6-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][[1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法A，使用6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(46mg，0.2mmol)和4，6-二甲基嘧啶-2-胺(24.6mg，0.2mmol)，但用乙醇钠的乙醇溶液代替LDA/THF制备。经制备型反相HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)纯化，得到黄色固体状标题化合物。(6.4mg，10％)。
MS m/e MH+334。
实施例326-[(E)-2-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)乙烯基]嘧啶-4-胺按照通用方法A，使用6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(52.4mg，0.23mmol)和6-甲基嘧啶-4-胺(25mg，0.23mmol)，但用丁基锂代替LDA制备。经制备型反相HPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)纯化，得到黄色固体状标题化合物。(15.7mg，21％)。
MS m/e MH+320。
实施例33(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯按照通用方法C，用6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-甲醛(123mg，0.54mmol)和(2-氨基嘧啶-4-基)乙酸甲酯(90mg，0.54mmol)制备。经快速硅胶层析纯化，用甲醇∶氯仿(2∶98)洗脱，得到黄色粉末状标题化合物。(223mg，100％)。
MS m/e MH+378。
实施例34(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(6苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸将1N NaOH水溶液(0.3ml)加入(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯(实施例33)(105mg，0.28mmol)的甲醇(20ml)溶液中。环境温度下24小时后，分析型RPHPLC证实反应不完全，但用制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)进行后续处理，得到黄色固体状标题化合物。(28mg，29％)MS m/e(M-1)362。
实施例35(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酰胺将HATU(7.6mg，40μmol)和TEA(14μl，100μmol)加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己胺(中间体2)(7.9mg，40μmol)和(2Z)-2-(氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并[2，3-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸(实施例35)(14mg，39μmol)的DMA(2ml)溶液中。环境温度下16小时后，经制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)分离，得到黄色粉末状标题化合物。(24.6mg，99％)。
MS m/e MH+543。
实施例362-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙烯酰胺将HATU(7.6mg，40μmol)和TEA(14μl，100μmol)加入甲胺(2MTHF溶液)(20μl，100μmol)和(2Z)-2-(氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并[2，3-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸(实施例34)(14mg，39μmol)的DMA(2ml)溶液中。环境温度下16小时后，经制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)分离，得到黄色粉末状标题化合物。(13.5mg，92％)。
MS m/e MH+377。
实施例372-(2- 氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并 [2，1-b][1，3]噻唑-5-基) 丙-2-烯-1-醇在-70℃下，将DIBAL的DCM溶液(1M，0.87ml，0.87mmol)加入(2Z)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-(6-苯基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯(实施例33)(164mg，0.465mmol)的DCM(5ml)溶液中。在-70℃2小时后，加入HCl水溶液(1M，10ml)猝灭反应，然后蒸发。制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)得到黄色固体状标题化合物，为E和Z异构体的混合物。(29.8mg，20％.)MS m/e MH+350。
反应产物中还有饱和酯存在，分离，得到34mg，21％MS m/e MH+380
实施例384-[(E)-2-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]吡啶按照通用方法B，用4-吡啶基乙酸乙酯(66mg，0.4mmol)和5-苯基咪唑-4-甲醛(69mg，0.4mmol)制备。制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)得到无色胶状标题化合物。(30mg，30％)。
MS m/e MH+248。
实施例394-[(E)-2-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶按照通用方法B，用4-甲基嘧啶(38mg，0.4mmol)和4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(69mg，0.4mmol)制备。在后续处理时结晶，得到无色固体状标题化合物。(90mg，90％)。
MS m/e MH+249。
实施例404-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶按照通用方法B，用4-甲基嘧啶(31mg，0.33mmol)和1-甲基-4-苯基-1-H-咪唑-5-甲醛(中间体3)(61mg，0.33mmol)制备。制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)得到吸湿性黄色固体状标题化合物。(50mg，57％)MS m/e MH+263。
实施例414-[(Z)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]吡啶按照通用方法B，用吡啶-4-基乙酸乙酯(31mg，0.33mmol)和1-甲基-4-苯基-1-H-咪唑-5-甲醛(中间体3)(61mg，0.33mmol)制备。制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)得到黄色固体状标题化合物。(69mg，80％)MS m/e MH+262。
实施例424-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-酚按照通用方法B，用4-甲基-2-羟基嘧啶(55mg，0.5mmol)和1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(中间体3)(93mg，0.5mmol)制备。制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)得到黄色固体状标题化合物。(140mg，100％)。
MS m/e(M-1)277。
实施例43N-甲基-4-[(E)-2-(1-甲基-4-苯基-1-H-咪唑-5-基)乙烯基]嘧啶-2-胺按照通用方法B，用N-4-二甲基嘧啶-2-胺(62mg，0.5mmol)和1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(93mg，0.5mmol)制备。制备型RPHPLC(乙腈∶水∶TFA，90∶10；0.1)得到黄色固体状标题化合物。(126mg，86％)。
MS m/e MH+292。
实施例444-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲硫基)嘧啶将4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(WO 99/31061.p151)(0.94g，3.74mmol)、碘化亚铜(I)(0.026g，0.136mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.065g，0.093mmol)的三乙胺(6.3ml)和THF(15ml)溶液脱气，然后在室温、氮气下搅拌1小时。在45分钟内加入5-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑(中间体8)(0.68g，3.74mmol)，继续搅拌90分钟。用乙酸乙酯(50ml)稀释，过滤，蒸发滤液，得到棕色油。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到无色油状标题化合物。(1.05g，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.60(s，3H)，3.82(s，3H)，7.05(d，1H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.59(s，1H)，8.13(d，2H)，8.50(d，1H).
MS m/e MH+307.
中间体75-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑在-78℃、氮气下，向搅拌下的三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)(7.26ml，14.5mmol)溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)(7.93ml，12.6mmol)。在-78℃下搅拌30分钟，然后在5分钟内加入1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(中间体3)(1.8g，9.68mmol)的THF(10ml)溶液。在-78℃搅拌1小时，在0℃下搅拌1小时。加入NH4Cl水溶液(30ml)，萃取至乙醚(100ml)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到棕色油。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到无色固体状标题化合物。(0.856g，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.72(s，3H)，3.75(s，1H)，7.30(t，1H)，7.40(t，2H)，7.47(s，1H)，8.10(d，2H)MS m/e MH+183.
实施例454-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基)嘧啶-2-胺将4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲磺酰基)嘧啶(中间体9)(0.5g，1.48mmol)的1，4-二氧六环(15ml)溶液和880氨溶液(10ml)在微波炉中、150℃下加热30分钟。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(50ml)，用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色油。用二氯甲烷研磨，得到黄色固体状标题化合物。(0.19g，47％)。
1H MR(CDCl3)δ3.80(s，3H)，5.12(s，2H)，6.78(d，1H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.57(s，1H)，8.12(d，2H)，8.31(d，1H)，MS m/e MH+276.
中间体84-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲磺酰基)嘧啶将过硫酸氢钾制剂(Oxone)(6.33g，10.29mmol)的水(42ml)溶液加入4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲硫基)嘧啶(实施例44)(1.05g，3.43mmol)的甲醇(42ml)溶液中，在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，加入碳酸氢钠水溶液(20ml)。萃取至乙酸乙酯(50ml)中，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到黄色固体状标题化合物。(0.5g，43％)1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，3H)，3.84(s，3H)，7.39(t，1H)，7.48(t，2H)，7.57(d，1H)，7.62(s，1H)，8.11(d，2H)，8.88(d，1H).
MS m/e MH+339实施例46N-甲基-4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]嘧啶-2-胺将过乙酸(39％乙酸溶液)(0.025ml，0.14mmol)加入4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲硫基)嘧啶(实施例44)(0.043g，0.14mmol)的DMF(0.3ml)溶液中，在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到棕色油0.045g。LCMS4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲基亚磺酰基)嘧啶(65％)MH+323和4-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-2-(甲磺酰基)嘧啶(35％)MH+339的混合物。作为粗混合物直接使用。
搅拌下向以上得到的砜和亚砜的粗混合物(0.045g，0.14mmol)中加入甲胺(2M THF溶液)(0.5ml，0.25mmol)。加热回流90分钟，蒸发溶剂。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(16mg，40％)1H NMR(CDCl3)δ3.04(d，3H)，3.79(s，3H)，5.30(bs，1H)，6.69(d，1H)，7.34(t，1H)，7.44(t，2H)，7.57(s，1H)，8.17(d，2H)，8.31(d，1H).
MS m/e MH+290.
实施例474-[(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]嘧啶将4-溴嘧啶(中间体10)(0.043g，0.22mmol)、碘化亚铜(I)(1.53mg，0.008mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.004g，0.0057mmol)的三乙胺(0.38ml)和THF(1ml)溶液脱气，然后在室温、氮气下搅拌5分钟。加入5-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑(中间体8)(0.04g，0.22mmol)，继续搅拌30分钟。用乙酸乙酯(50ml)稀释，过滤，蒸发滤液，得到黄色油。经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(24∶1)洗脱，得到黄色固体状标题化合物。(0.05g，87％)1H NMR(CDCl3)δ3.61(s，3H)，7.33(t，1H)，7.45(m，3H)，7.57(s，1H)，8.09(d，2H)，8.72(d，1H)，9.22(s，1H).
MS m/e MH+261.
中间体94-溴嘧啶搅拌三溴氧化磷(15.7g，54.8mmol)，在80℃下加热至熔化。加入4(3H)-嘧啶酮(4.8g，50mmol)，加热至115℃，保持4小时。冷却至室温，加入到50％饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，萃取至二氯甲烷(4×250ml)。合并的有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂，得到棕色固体状标题化合物。3.37g，42％。
1H NMR(CDCl3)δ7.55(d，1H)，8.51(d，1H)，8.95(s，1H).
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐 式I其中-L-代表双键，r和s各自代表1，或-L-代表三键，r和s各自代表0；G选自O、S和NR5；Y选自N和CR6；Q1选自芳基和杂芳基，且其中Q1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，选自下式基团-X1-R7其中X1为直键或选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-6C)烷基，且R7为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，和选自下式基团-X2-Q2其中X2为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R9)、CO、CH(OR9)、CON(R9)、N(R9)CO、N(R9)CON(R9)、SO2N(R9)、N(R9)SO2、C(R9)2O、C(R9)2S和N(R9)C(R9)2，其中R9为氢或(1-6C)烷基，且Q2为任选具有1、2或3个可相同或不同的选自以下取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式基团-X3-R10其中X3为直键或选自O和N(R11)，其中R11为氢或(1-6C)烷基，且R10为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，且在Q2中的任何杂环基任选具有1或2个氧代或硫代取代基；R选自氢、氨基、羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；R1选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；R2选自氢、卤素、氨基、羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、芳基(1-6C)烷基氨基、芳基氨基、杂环基和(2-6C)烷酰氨基；R3选自氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和N-(杂环基(3-8C)环烷基)氨基甲酰基；R5为独立基团，定义同R4和R6，条件是R5不为卤素；R4和R6可相同或不同，选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰氨基、(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式基团Q4-X5-其中X5为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、OC(R12)2、SC(R12)2和N(R12)C(R12)2，其中R12为氢或(1-6C)烷基，且Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中相邻碳原子任选被插入链中的选自以下的基团分开O、S、SO、SO2、N(R13)、CO、CH(OR13)、CON(R13)、N(R13)CO、SO2N(R13)、N(R13)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R13为氢或(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团在末端CH2＝或HC≡位置上任选具有选自以下的取代基卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团Q5-X6-其中X6为直键或选自CO和N(R14)CO，其中R14为氢或(1-6C)烷基，且Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6取代基中的任何CH2或CH3基团在各所述CH2或CH3基团上任选具有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-Q6其中X7为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R15)、CO、CH(OR15)、CON(R15)、N(R15)CO、SO2N(R15)、N(R15)SO2、C(R15)2O、C(R15)2S和N(R15)C(R15)2，其中R15为氢或(1-6C)烷基，且Q6为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R4、R5或R6上取代基中的任何芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，选自下式基团-X8-R16其中X8为直键或选自O和N(R17)，其中R17为氢或(1-6C)烷基，且R16为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，和选自下式基团-X9-Q7其中X9为直键或选自O、S、SO、SO2、N(R18)、CO、CH(OR18)、CON(R18)、N(R18)CO、SO2N(R18)、N(R18)SO2、C(R18)2O、C(R18)2S和N(R18)C(R18)2，其中R18为氢或(1-6C)烷基，且Q7为任选具有1或2个可相同或不同取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或当G为NR5时，R4和R5与它们连接的原子一起形成稠合5元或6元杂芳环或杂环，且其中所述稠合5元或6元环任选具有一个或多个定义同R4的取代基，且如此形成的任何稠合5元或6元杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基，和其中在任何R4、R5或R6取代基中的任何杂环基任选具有1或2个氧代或硫代取代基。
2.一种药用组合物，所述组合物包含如权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
3.一种如权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用作药物。
4.权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备在温血动物如人中用作Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
5.权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗血管生成作用的药物中的用途。
全文摘要
一种式(I)(化学式中应可插入－请参见说明书)化合物，该化合物在恒温动物例如人中用作Tie 2受体酪氨酸激酶抑制剂。
文档编号C07D403/06GK1751052SQ200380109832
公开日2006年3月22日 申请日期2003年12月19日 优先权日2002年12月24日
发明者R·W·A·卢克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司