取代酰胺化合物的制作方法

专利名称：取代酰胺化合物的制作方法
相关申请的交叉参考不适用。
背景技术：
数个世纪以来，大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物已用于医学和消遣目的。已测定出大麻和大麻属中的主要活性成分为Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。详细的研究表明大麻素(cannabinoid)家族的Δ9-THC及其他成员的生物作用通过称为CB1和CB2的2个G-蛋白偶合受体而发生。最初在中枢和外周神经系统中以及较小程度上在个别外周器官中发现CB1受体。最初在淋巴组织和细胞中发现CB2受体。由花生四烯酸衍生的三个大麻素受体内源性配体已经确定(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-arachidonoyl glycerol和2-arachidonyl甘油醚)。每个配体都为活性类似于Δ9-THC的激动剂，包括镇静、降低体温、肠不活动、伤害感受消失、痛觉丧失、强直性昏厥、抗呕吐和食欲刺激。
将小鼠中的各种大麻素受体基因分别破坏。CB1-/-受体剔除的小鼠表现正常且能繁殖。它们对Δ9-THC的作用有抵抗力，并且被证实大大减弱吗啡的增强特性和戒断综合征的严重程度。它们也证实运动活性降低和痛觉减退。CB2-/-受体剔除的小鼠也为健康的且能繁殖。它们对给予Δ9-THC后的中枢神经系统调节作用没有抵抗力。其中对免疫细胞活性有一些影响，这些影响可加强CB2受体在免疫系统功能中的作用。
过多暴露于Δ9-THC可能导致过量饮食、精神病、体温降低、记忆缺失和镇静。已开发出大麻素受体的具体合成配体，该配体有助于表征大麻素受体CP55,940(J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，247，1046-1051)；WIN55212-2(J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，264，1352-1363)；SR141716A(FEBS Lett.1994，350，240-244；Life Sci.1995，56，1941-1947)；和SR144528(J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，288，582-589)。关于大麻素受体配体在药理学和治疗活性方面已有综述(Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，301-313；Ann.Rep.Med.Chem.，A.Doherty编著；Academic出版社，NY 1999，Vol.34，199-208；Exp.Opin.Ther.Patents2000，10，1529-1538；Trends in Pharma.Sci.2000，21，218-224)。至少有一种特征为反激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，即N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)，在临床试验中用于治疗这时的进食障碍疾病。仍然需要有效的低分子量CB1调节剂，该调节剂有适合用作人用药品的药动学和药效学特征。
用CB1受体调节剂(如CB1反激动剂)治疗哮喘的支持依据为发现突触前大麻素CB1受体介导去甲肾上腺素释放的抑制(在豚鼠肺中)(Europ.J.of Pharmacology，2001，431(2)，237-244)。
用CB1受体调节剂治疗肝硬化的支持依据为发现CB1受体调节剂会反转在大鼠中观察到的低血压与四氯化碳-诱发的肝硬化，并会降低已升高的肠系膜血流和门静脉压(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)。
美国专利US 5,624,941和US 6,028,084、PCT申请No.WO98/31227、WO98/41519、WO98/43636、WO98/43635和WO02/076949和EPO申请No.EP-658546公开了有抗大麻素受体活性的取代吡唑化合物。
PCT申请No.WO98/37061、WO00/10967和WO00/10968公开了有抗大麻素受体活性的二芳基醚磺酰胺化合物。
PCT申请No.WO97/29079和WO99/02499公开了有抗大麻素受体活性的烷氧基-异吲哚酮化合物和烷氧基-喹诺酮化合物。
美国专利US 5,532,237公开了有抗大麻素受体活性的N-苯甲酰基-吲哚衍生物。
美国专利US 4,973,587、US 5,013,837、US 5,081,122和US5,112,820、US 5,292,736公开了如有抗大麻素受体活性的氨基烷基吲哚衍生物。
PCT公布WO01/58869公开了吡唑、吡咯和咪唑大麻素受体调节剂，用于治疗呼吸性和非呼吸性白细胞活化-相关性疾病。
PCT公布WO 01/64632、01/64633和01/64634涉及作为大麻素拮抗剂的氮杂环丁烷衍生物。
Schultz，E.M等，J.Med Chem.1967，10，717和Pines，S.H.等，J.Med.Chem.1967，10，725公开了影响血浆胆固醇和青霉素排泄的马来酰胺酸。
本发明化合物为大麻素-1(CB1)受体调节剂，用于治疗、预防和抑制大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。具体来说，本发明化合物为CB1受体的拮抗剂或反激动剂。本发明涉及使用这些化合物调节大麻素-1(CB1)受体。同样地，本发明化合物作为中枢作用药物用于治疗精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、包括多发性硬化和格-巴(Guillain-Barre)综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症的神经-炎性疾病、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、紧张状态、癫痫、帕金森病、运动障碍以及精神分裂症。本发明化合物也用于治疗物质滥用性疾病，特别是鸦片制剂、酒精、大麻和烟碱。本发明化合物也可通过抑制过量摄食来用于治疗进食障碍疾病和由此所致的肥胖症以及与之相关的并发症。本发明化合物也用于治疗便秘和慢性小肠假性梗阻，以及用于治疗哮喘和肝硬化。
发明概要本发明涉及如下通式I的新取代酰胺化合物及其药学上可接受的盐
这些化合物为大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂和/或反激动剂，并用于治疗、预防和抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。本发明涉及使用这些新化合物选择性拮抗大麻素-1(CB1)受体。同样地，本发明化合物作为中枢作用药物用于治疗精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经-炎性疾病(包括多发性硬化和格-巴综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症)、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、紧张状态、癫痫、帕金森病、运动障碍和精神分裂症。本发明化合物也用于治疗物质滥用性疾病，特别是鸦片制剂、酒精、大麻和烟碱，包括吸烟中断。本发明化合物也用于治疗与过量摄食有关的肥胖症或进食障碍疾病和与其相关的并发症。本发明化合物也用于治疗便秘和慢性小肠假性梗阻。本发明化合物也用于治疗肝硬化。本发明化合物也用于治疗哮喘。
本发明也涉及这些病症的治疗，和使用本发明化合物制备用于治疗这些病症的药物。本发明也涉及通过将式I化合物与其他目前可得的药物联合来治疗这些病症。
本发明也涉及结构式I的新化合物。
本发明也涉及药物制剂，该制剂包含这些化合物中的一种作为活性成分。
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
发明详述用于本发明方法中的化合物或其药学上可接受的盐由结构式I化合物表示
其中R1选自(1)芳基，(2)芳基-C1-4烷基，(3)杂芳基，(4)杂芳基-C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代，且各芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代；R2选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C1-4烷基，(3)杂环烷基，(4)杂环烷基-C1-4烷基，(5)芳基，(6)芳基-C1-4烷基，(7)杂芳基，和(8)杂芳基-C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代；R3选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代；R4选自
(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代；R5选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C3-10环烷基，(4)C3-10环烷基-C1-10烷基，(5)杂环烷基-C1-10烷基，(6)芳基-C1-10烷基，(7)二芳基-C1-10烷基，(8)芳基-C2-10烯基，(9)杂芳基-C1-10烷基，(10)-ORd，和(11)-NRcRd，其中烷基、烯基、环烷基和杂环烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代，且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代，条件是R5不为-CH＝CH-COOH；R6选自(1)C1-4烷基，(2)C2-4烯基，(3)C2-4炔基，(4)-ORd，(5)卤素，(6)-CN，(7)-NRcRd，其中烷基、烯基和炔基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代；各Ra独立选自
(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-S(O)mRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-NRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，(10)-C(O)NRcRd，(11)-NRcC(O)Rd，(12)-NRcC(O)ORd，(13)-NRcC(O)NRcRd，(14)-CF3，(15)-OCF3，和(16)杂环烷基；各Rb独立选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代基，(4)芳基，(5)芳基C1-4烷基，(6)杂芳基，和(7)杂芳基C1-4烷基；Rc和Rd独立选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，
(4)环烷基，(5)环烷基-C1-10烷基，(6)杂环烷基，(7)杂环烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)杂芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成4-7元杂环，该杂环含0-2个独立选自氧、硫和N-Rg的其他杂原子，各Rc和Rd可未取代或被1-3个选自Rh的取代基取代；各Rg独立选自(1)C1-10烷基，和(2)-C(O)Rc；各Rh独立选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-O-C1-4烷基，(4)-S(O)m-C1-4烷基，(5)-CN，(6)-CF3，和(7)-OCF3；且m选自0、1和2。
在本发明的一个实施方案中，当R1为未取代苯基、R2为未取代苄基、R3为未取代甲基且R4为氢，则R5既非未取代甲基也非未取代苯基；和当R1为未取代苄基、R2为未取代苯基、R3为未取代甲基且R4为氢，则R5既非未取代甲基也非未取代苯基；和当R1为未取代苯基、R2为4-甲氧基苄基、R3为甲基、R4为氢，则R5不为3，4，5，-三甲氧基苯基；和当R1为4-甲氧基苄基、R2为未取代苯基、R3为甲基、R4为氢，则R5不为3，4，5，-三甲氧基苯基。
在本发明的另一个实施方案中，当R1为未取代苯基、R2为未取代苄基、R3为未取代甲基且R4为氢，则R5不为未取代甲基；和当R1为未取代苄基、R2为未取代苯基、R3为未取代甲基且R4为氢，则R5不为未取代甲基。
在本发明的一个实施方案中，R1选自芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基；其中各烷基任选被1-3个独立选自Ra的取代基取代，且各芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代。
在一类这种实施方案中，R1选自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各烷基任选被1个或2个Ra取代基取代，且各苯基或吡啶基独立具有1-3个Rb取代基。
在本发明该类的子集中，R1选自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各苯基和吡啶基任选被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任选以N-氧化物存在。
在本发明该类的还另一个子集中，R1选自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各苯基和吡啶基任选被1个或2个选自卤素、氰基和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任选以N-氧化物存在。
在本发明化合物的一个特别子集中，R1选自苯基、苯基-C1-4烷基、吡啶基和吡啶基-C1-4烷基；其中各苯基任选被1个或2个选自卤素和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任选以N-氧化物存在。
在还另一个子集中，R1为未取代苯基或以卤素或氰基取代基取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自C1-10烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中各烷基任选被1-3个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代。
在本发明的一类这种实施方案中，R2选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中各烷基任选被1个Ra取代基取代，且各芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代。
在本发明该类的子集中，R2中芳基为苯基且杂芳基为吡啶基。
在本发明该类的另一个子集中，R2选自异丙基、异丁基、正丙基、正丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和吡啶基甲基；其中各环烷基、芳基和杂芳基任选被1个或2个选自卤素、三氟甲基、氰基、甲氧羰基和甲氧基的Rb取代基取代。
在还另一个子集中，R2为苄基，未取代或以卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基取代。在再另一个子集中，R2为4-氯苄基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自氢和C1-4烷基；其中烷基任选被1个或2个选自Ra的取代基取代。
在本发明一类这种实施方案中，R3选自氢、甲基、乙基和异丙基。
在本发明该类的一个子集中，R3选自氢、甲基和乙基。
在本发明该类的另一个子集中，R3为甲基。
在本发明另一个实施方案中，R4选自氢和C1-4烷基；其中烷基任选被1个或2个选自Ra的取代基取代。
在本发明一类这种实施方案中，R4选自氢和甲基。
在该类的一个子集中，R4为氢。
在本发明另一个实施方案中，R5选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基-C1-10烷基、杂环烷基-C1-10烷基、芳基-C1-10烷基、二芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、杂芳基-C1-10烷基、-ORd、S(O)mRd和-NRcRd；其中各烷基或烯基任选被1个或2个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代，条件是R5不为-CH＝CH-COOH。
在本发明一类这种实施方案中，R5选自C1-8烷基、C2-8烯基、杂环烷基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基、二芳基-C1-8烷基、芳基-C2-8烯基、杂芳基-C1-8烷基、-ORd和-NRcRd；其中各烷基或烯基任选被1个或2个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代，条件是R5不为-CH＝CH-COOH。
在本发明该实施方案的一个子集中，R5选自C1-8烷基、C2-8烯基、杂环烷基-C1-8烷基、芳基-C1-8烷基、二芳基-C1-4烷基、芳基-C2-8烯基、杂芳基-C1-8烷基、-ORd和-NRcRd；其中各烷基或烯基任选被1个或2个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代，且其中芳基选自苯基和萘基；杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、异噁唑基、吲哚基和噻唑基。
在本发明该类的一个子集中，R5选自异丙基、异丁基、叔丁基、1-乙基-丁基、戊基、苄基、α-羟基-苄基、α-氨基-苄基、α-二甲氨基-苄基、α-甲氧基-苄基、α-羟基-联苯-甲基、3-(氨基磺酰基)-丙基、5-(叔丁基氧基碳基氨基)-戊基、苯胺基、苯胺基-甲基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、1-萘基-甲基、苯基-乙基、3-苯基-丙基、3，3-二苯基-丙基、2-苯基-亚乙基、1-苯基-丙基、甲氧基甲基、3-苯甲酰基-丙基、7-苯甲酰基-庚基、2-叔丁氧基-乙基、苯氧基-甲基、1-(苯氧基)-乙基、2-(苯氧基)-异丙基、2-(吡啶基氧基)-异丙基、2-(嘧啶基氧基)-异丙基、2-(哒嗪基氧基)-异丙基、环丙基-甲基、环戊基-甲基、2-(环己基氧基)-异丙基、(1-二氢茚酮)-3-甲基、(2-噻唑基)-S-甲基、(2-苯并噻唑基)-S-甲基、(2-苯并噁唑基)-S-甲基、苯并三唑基-甲基、2-(苯并噻唑基)-乙基、异噁唑基-甲基、噻唑基-甲基、三唑基-甲基、2-(三唑基)-乙基、吡唑基-甲基、2-(吡唑基)-乙基和(3-(1-氧代-异吲哚基))-甲基；其中各烷基任选被1个或2个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代。
在本发明该类的还另一个子集中，R5选自被-ORd或NRcRd取代的C1-8烷基；被-ORd或NRcRd取代的C2-8烯基；和苯基-C1-8烷基，其中苯基被1-3个Rb取代基取代。
在还另一个子集中，R5选自 和 其中苯基可被1-3个Rb取代基取代。
在本发明一个子集中，R5为 在本发明另一个实施方案中，R6选自甲基、羟基、卤素、-CN和-NH2；其中甲基任选被1-3个Ra取代基取代。
在一类这种实施方案中，Rb选自甲基、羟基、卤素和-CN。
在本发明一个实施方案中，各Ra独立选自-ORd、-NHS(O)mRd、卤素、-S(O)mRd、-S(O)mNHRd、-NRcRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NHRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NHRd、-CF3、-OCF3和杂环烷基。
在本发明一类这种实施方案中，各Ra独立选自-ORd、-NHS(O)2Rd、卤素、-SRd、-SO2Rd、-S(O)2NH2、-NHRd、-N(CH2CH3)Rd、-C(O)Rd、-CO2H、-CN、-C(O)NHRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NHRd、-CF3、-OCF3和杂环烷基。
在该类一个子集中，各Ra独立选自-ORd、卤素、-CN、-CF3和-OCF3。
在本发明一个实施方案中，各Rb独立选自-ORd、-NHS(O)mRd、卤素、-S(O)mRd、-S(O)mNHRd、-NHRd、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CN、-C(O)NRcRd、-NHC(O)Rd、-NHC(O)ORd、-NHC(O)NRcRd、-CF3、-OCF3、杂环烷基、C1-10烷基、氧代基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基和杂芳基C1-4烷基。
在本发明一类这种实施方案中，各Rb独立选自-ORd、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-S(O)2Rd、杂环烷基、C1-4烷基、氧代基、苯基、苄基和杂芳基。
在该类一个子集中，各Rb独立选自甲氧基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-S(O)2Rd、C1-4烷基和氧代基。
在该类另一个子集中，各Rb独立选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3和甲基。
在再另一个子集中，各Rb独立选自卤素和氰基。
在本发明一个实施方案中，各Rc独立选自氢和C1-4烷基；且各Rd独立选自氢、C1-4烷基、C2-6烯基、环烷基、环烷基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-4烷基和杂芳基-C1-4烷基；或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成4-7元杂环，该杂环含0-2个独立选自氧、硫和N-Rg的其他杂原子，各Rc和Rd可未取代或被1-3个选自Rh的取代基取代。
在本发明一类这种实施方案中，各Rc独立选自氢和C1-4烷基；且各Rd独立选自氢、C1-5烷基、-CH2CH＝CH2、环己基、环戊基、环丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、吡咯烷基、苯基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、三唑基、苄基和吡啶基-甲基-，或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成哌啶基环，各Rc和Rd可未取代或被1-3个选自Rh的取代基取代。
在一个子集中，Rc选自氢和甲基。
在另一个子集中，Rd选自苯基和杂芳基，未取代或被1-3个Rh取代基取代。
在还另一个子集中，Rd选自苯基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，未取代或被1-3个Rh取代基取代。
在再另一个子集中，Rd选自苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、5-甲基磺酰基-2-吡啶基、2-嘧啶基、5-氯-2-嘧啶基、4-三氟甲基-2-嘧啶基、4-嘧啶基、6-三氟甲基-4-嘧啶基和3-哒嗪基。
在本发明一个实施方案中，各Rg独立选自C1-4烷基和-C(O)C1-4烷基。
在一类这种实施方案中，各Rg为甲基或甲基碳基。
在该类一个子集中，各Rg为甲基。
在本发明一个实施方案中，各Rh独立选自卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-(O)mC1-4烷基、-CN、-CF3和-OCF3。
在一类这种实施方案中，各Rh独立选自卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲磺酰基、-CN、-CF3和-OCF3。
在一个子集中，各Rh独立选自卤素、甲基、甲氧基、甲磺酰基、-CN、-CF3和-OCF3。
在本发明一个实施方案中，m选自0和2。
在一类这种实施方案中，m为2。
在本发明的方法、用途和组合物中可采用的具体新化合物包括以下化合物及其药学上可接受的盐N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(R)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(苯基)乙基]脲，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(4-氯苯基)乙基]脲，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-3-甲基-3-[2-(苯基)乙基]脲，1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-3-[1-(4-氯苯基)乙基]脲，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基丁酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-1-乙基-环丁烷甲酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-1-苯基-环丁烷甲酰胺，N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基-丁酰胺。
“烷基”和有“烷”前缀的其他基团如烷氧基、烷酰基意指可为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”意指包含至少一个碳-碳双键的碳链，该碳链可为直链或支链或其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”意指包含至少一个碳-碳三键的碳链，该碳链可为直链或支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”意指单环或双环或桥接饱和碳环，它们各自具有3-10个碳原子。该术语也包括稠合至芳基的单环，其中连接点在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基等。
“芳基”意指仅含碳原子的单环或双环芳环。该术语也包括稠合到单环环烷基或单环杂环烷基的芳基，其中连接点在芳族部分。芳基实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基等。
“杂芳基”意指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或双环芳环，且各环含5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、咪唑并噻唑基等。杂芳基环可在一个或多个碳原子上或氮原子上被取代。
“杂环烷基”意指包含至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或双环或桥接饱和环，所述环的每一个有3-10个原子，其中连接点可为碳或氮。该术语也包括稠合到芳基或杂芳基的单环杂环，其中连接点在非芳族部分。“杂环烷基”实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二噁烷基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基、2-H-酞嗪基、异吲哚啉基、苯并氧杂氮杂_基、5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基、四氢喹啉基(tetrahydrohydroquinolinyl)、吗啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语也包括部分未饱和的非芳族单环，如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代尿嘧啶)。该术语也包括桥环，如5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.2]壬基和氮杂双环[2.2.1]庚基。杂环烷基环在环碳上和/或环氮上可被取代。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
当任何变量(如R1、Rd等)在任何组分或式I中出现的次数超过一次时，其每次出现时的定义独立于其所有其他出现时的定义。而且，只有取代基和/或变量的组合能导致稳定的化合物，这些组合才允许。
在贯穿本公开内容用到的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点的邻近官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于 在本发明选择化合物中，本领域普通技术人员将认识到应遵照熟知的化学结构连接性和稳定性原则选择各种取代基，即R1、R2等。
术语“取代”应该认为包括由指定取代基多次取代。在公开或要求保护的多取代基部分，取代化合物可被一个或多个公开或要求保护的取代基部分一次或多次独立取代。独立取代指(两个或多个)取代基可相同或不同。
式I化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可出现如消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映异构体。本发明将包括式I化合物的所有这类异构形式。
本文所述的含烯双键的一些化合物，除非另外说明，否则将包括E和Z两种几何异构体。
互变异构体定义为从该化合物一个原子到该化合物另一个原子进行快速质子移动的化合物。本文描述的一些化合物可以不同氢连接点的互变异构体形式存在。这样的实例可以为酮和其烯醇式，称为酮-烯醇互变异构体。式I化合物包含单独的互变异构体和其混合物。
例如，通过从合适溶剂如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中分步结晶，可将式I化合物分离成对映体的非对映异构体对。用常规方法，如使用旋光性胺作为拆分剂或过手性HPLC柱，可将因此得到的对映体对分离成单独的立体异构体。
或者，通式I化合物的任何对映体可使用已知构型的光学纯起始原料或试剂通过立体有择合成得到。
通常以对映体纯制剂给予本发明化合物会更好。经许多常规方法的任一种可将外消旋混合物分离成它们的单一对映体。这些方法包括手性色谱法、用手性助剂衍生化然后用色谱法或结晶法分离以及非对映异构体盐的分步结晶法。
而且，本发明化合物的一些晶形可以多晶型物形式存在，并将因此包括在本发明中。另外，本发明一些化合物可与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物包含在本发明范围内。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，这些碱和酸包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、取代胺(包括自然存在的取代胺)盐、环胺盐和阳离子交换树脂，如以下碱的盐精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺青霉素G(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。术语“药学上可接受的盐”还包括所有可接受的盐，如乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、重酒石酸盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、依地酸钙、甲基硫酸盐、樟磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、依地酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、碱式乙酸盐、哈胺青霉素G、琥珀酸盐、氢溴酸盐、丹宁酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、三乙基碘化物(triethiodide)、乳酸盐、panoate、戊酸盐等，它们可作为配药形式使用，用于调节溶解性或水解性，或它们可在缓释制剂或前药制剂中使用。
应理解如本文所用，引用式I化合物也将包括药学上可接受的盐。
本发明化合物为CB1受体调节剂。具体来说，结构式I的化合物为CB1受体的拮抗剂或反激动剂。
“激动剂”为结合至受体的化合物(激素、神经递质或合成化合物)，引起受体的构象改变，而受体构象改变又依次引起应答反应如收缩、松弛、分泌、酶活性改变等，类似于由该受体的生理学相应激动剂配体引起的反应。“拮抗剂”为减弱激动剂作用的化合物。“反激动剂”为作用于受体但产生与特定受体激动剂引起结果相反的化合物。
本发明化合物为CB1受体调节剂，且可作为中枢作用药物用于治疗精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经炎性疾病(包括多发性硬化和格-巴综合征和病毒性脑炎的炎性后遗症)、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、紧张状态、癫痫、帕金森病、运动障碍和精神分裂症。这些化合物也用于治疗物质滥用性疾病，特别是鸦片制剂、酒精、大麻和烟碱。这些化合物也用于治疗肥胖症或与过量摄食有关的进食障碍疾病和与其相关的并发症。这些化合物也用于治疗便秘和慢性小肠假性梗阻。这些化合物也用于治疗肝硬化。这些化合物也用于治疗哮喘。
术语化合物“的给药”和或“给予”化合物应该理解为指提供本发明化合物或本发明化合物的前药给需要治疗的个体。
为了实施本发明治疗方法，结构式I化合物的给药通过给予需要这种治疗或预防的患者有效量的结构式I化合物来进行。根据本发明方法预防给药的需要由使用熟知的风险因素确定。在最终分析中，个别化合物的有效量由负责该病例的医师确定，但取决于许多因素如被治疗的确切疾病、患者所患该疾病及其他疾病或病症的严重程度、患者可能同时需要的其它药物的选择给药途径和治疗以及医师判断的其他因素。
本发明化合物在这些疾病或障碍中的功效可由在文献中已报告的动物疾病模型证明。下列为这些动物疾病模型的实例a)大鼠中摄食抑制和所致的体重减轻(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)绒猴中甜食摄取减少(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；C)小鼠中蔗糖和乙醇摄入减少(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)大鼠中增强的运动活性和位置调节(Psychopharm.1998，135，324-332；Psychopharmacol 2000，15125-30)；e)小鼠中自发的运动行为(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)小鼠中自己给予鸦片减少(Sci.1999，283，401-404)；g)哮喘不同阶段支气管过度反应的绵羊和豚鼠模型(例如，见W.M.Abraham等，绵羊中α4-整联蛋白介导抗原诱发的晚期支气管反应和持续的气道过度反应。″J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne and P.P.Piper，豚鼠中VLA-4整联蛋白在白细胞募集和支气管过度反应中的作用。″Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)由四氯化碳诱导的晚期肝硬化中血管舒张状态的调节(Nature Medicine，2001，7(7)，827-832)；i)猕猴(cynomolgus monkey)中由阿米替林诱导的便秘有助于评价泻药(Biol.Pharm.Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)儿科慢性小肠假性梗阻的神经病理学和与儿科慢性小肠假性梗阻神经病理学相关的动物模型(Journal of Pathology(Enland)，2001，194(3)，277-88)。
当然，式I化合物预防或治疗剂量的大小将随所治疗病症的严重程度特性和式I的具体化合物以及其给药途径而变化。它也会根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。一般而言，日剂量范围为每公斤哺乳动物体重约0.001mg至约100mg，优选为每公斤0.01mg至约50mg，最优选为每公斤0.1mg至10mg，为单剂量或分剂量。另一方面，可能在某些病例中有必要使用超出这些限定范围的剂量。
对于用于静脉内给药的组合物，使用的合适剂量范围为每公斤体重每天约0.001mg至约25mg(优选为0.01mg至约1mg)式I化合物；对于用于预防使用的剂量范围为每公斤体重每天约0.1mg至约100mg(优选为约1mg至约100mg，且更优选为约1mg至约10mg)式I化合物。
使用口服组合物的情况中，合适的剂量范围为如每天约0.01mg至约1000mg式I化合物，优选为每天约0.1mg至约10mg。用于经口给药，组合物优选以片剂形式提供，片剂含0.01-1000mg活性成分，优选含0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000mg活性成分，根据所治疗患者的症状调整剂量。
对于眼睛疾病的治疗，可使用经眼给药的眼药制剂，该制剂在可接受的眼药制剂中包含0.001-1％(重量)式I化合物的溶液或混悬液。
本发明另一方面提供药用组合物，该组合物包含式I化合物和药学上可接受的载体。术语“组合物”，如在药用组合物中，指包括包含活性成分和组成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由任何两种或多种成分组合、复合或集合直接或间接形成的任何产品，或由一种或多种成分离解直接或间接形成的任何产品，或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用直接或间接形成的任何产品。因此，本发明药用组合物包含由式I化合物、其他活性成分和药学上可接受的赋形剂混合制成的任何组合物。
可采用任何合适的给药途径将有效剂量的本发明化合物提供给哺乳动物，特别是人。例如，可采用经口给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、眼睛给药、肺部给药、经鼻给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、气雾剂等。
本发明药用组合物包含作为活性成分的式I化合物或其药学上可接受的盐，也可包含药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分。“药学上可接受”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，且对其接受者无害。特别是，术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的盐。
组合物包括适用于经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼睛(眼药)、肺部(气雾剂吸入)或经鼻给药的组合物，尽管在任何特定病例中最合适的给药途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度，以及取决于活性成分的性质。它们可以单位剂型便利地存在，并通过药剂学领域中熟知的任何方法制备。
对于经吸入给药，本发明化合物可由加压包装或喷雾器以气雾剂喷洒形式便利地释放。这些化合物也可以配制成粉剂的形式释放，且粉剂组合物可在吸入性粉末吸入器装置的帮助下吸入。优选的吸入释药系统为定量吸入(MDI)气雾剂和干粉吸入(DPI)气雾剂，MDI气雾剂可配制为在合适推进剂如碳氟化合物或碳氢化合物中的式I化合物的混悬剂或溶液剂，DPI气雾剂可配制成为添加或不添加其他赋形剂的式I化合物的干粉。
式I化合物合适的局部给药制剂包括经皮装置、气雾剂、软膏剂、溶液剂、油膏剂、凝胶剂、洗剂、撒粉剂等。包含本发明化合物的局部给药的药用组合物通常包括约0.005％-5％(重量)的活性化合物和与其混合的药学上可接受的媒介物。用于给予本发明化合物的透皮贴剂包括那些本领域一般技术人员所熟知的制剂。当然，以透皮释药系统的形式给药，其剂量给予在整个剂量方案中为连续而非断续。
在实际使用中，式I化合物作为活性成分可与药用载体按照常规制药配合技术充分混合而组合。载体可采用多种形式，这取决于给药所需的制剂形式，如口服制剂或肠胃外(包括静脉内给药)制剂。在制备用于口服剂型的组合物中，可采用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂的情况采用如水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂的情况，可采用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，并且固体口服制剂优于液体制剂。因为它们给药方便，片剂和胶囊剂为最有利的口服单位剂型，其中显然采用固体药用载体。如有需要，片剂可通过标准水性技术或非水技术包衣。
除了上面列出的普通剂型外，式I化合物还可通过控释方法和/或释放装置给药，例如在美国专利第3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719号中描述的那些方法和/或释放装置。
适用于经口给药的本发明药用组合物可以以下形式存在不连续单位如各含预定量活性成分的胶囊剂(包括定时释放和缓释制剂)、丸剂、扁囊剂、散剂、颗粒剂或片剂；散剂或颗粒剂或在水性液体、非水液体中的溶液剂或混悬剂，水包油型乳剂或油包水型液体乳剂，包括酏剂、酊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。这些组合物可由任何药剂学方法制备，但所有方法包括将活性成分与组成一种或多种必要组分的载体混合的步骤。一般而言，组合物可这样配制将活性成分与液体载体或粉碎的固体载体或两种载体均匀且充分混合，然后如有必要，将产品成型成为需要的形式。例如，片剂可任选与一种或多种辅料一起通过压制或模制制备。压制片剂可在合适的机器中压缩如粉末或颗粒般自由流动形式的活性成分而制得，活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物模制而成。合乎需要地是，每片片剂含0.01-1000mg活性成分，特别为每片含0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1000mg活性成分，这用于根据症状调整给予所治疗患者的剂量；每粒扁囊剂或胶囊剂含约0.01-1000mg活性成分，特别为每粒含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3、5、6、10、15、25、50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1000mg活性成分，这用于根据症状调整给予所治疗患者的剂量。
本发明化合物给药的另外合适方法包括以下途径给药注射、静脉内一次性大容量浓注或输注、腹膜内、皮下、肌肉内和局部，闭合(occlusion)或不闭合。
本发明的示例为包含任何上述化合物和药学上可接受载体的药用组合物。本发明的示例也为通过将任何上述化合物和药学上可接受载体组合而制得的药用组合物。本发明例证为制备药用组合物的方法，该组合物包含任何上述化合物和药学上可接受载体的组合。
给予剂量可以为单日剂量，或将总日剂量以每天两次、三次或四次的分剂量给予。而且，基于选用给药的个别化合物的性质，剂量可不频繁给予，如每周一次、每周两次、每月一次等。当然，用于不频繁给药的单位剂量会相对较大。
当然，当经鼻内途径、透皮途径、由直肠或阴道栓剂给药、或经连续静脉内溶液给药时，在剂量方案中剂量给予将为连续而非断续。
下面为式I化合物的代表性药物剂型实例
注射用混悬液(I.M.)mg/mL片剂 mg/片式I化合物 10 式I化合物 25甲基纤维素5.0 微晶纤维素415吐温800.5 聚维酮14.0苯甲醇9.0 预胶化淀粉43.5苯扎氯铵 1.0 硬脂酸镁 2.5注射用水加至总体积1mL500胶囊 mg/胶囊 气雾剂每罐式I化合物 25 式I化合物 24mg乳糖粉573.5卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg硬脂酸镁 1.5 三氯氟甲烷，NF4.025g600 二氯二氟甲烷，NF 12.15g式I化合物可与其他药物联合使用，其他药物用于治疗/预防/抑制或改善用式I化合物治疗有效的疾病或病症。因此，这些其他药物可以通常使用的途径和用量与式I化合物同时或序贯给药。当式I化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选除式I化合物外还包含这类其他药物的药用组合物。因此，本发明药用组合物也包括除式I化合物外还包含一种或多种其他活性成分的那些组合物。可与式I化合物联合的其他活性成分实例包括但不限于抗精神病药抗精神病药、认知增强药、抗偏头痛药、平喘药、抗炎药、抗焦虑药、抗帕金森病药、抗癫痫药、减食欲药和5-羟色胺再摄取抑制剂，它们可单独给药或在同一药用组合物中给药。
本发明也提供一种治疗或预防CB1受体调节剂介导疾病的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者或处在CB1受体调节剂介导疾病发展危险中的患者一定量的CB1受体调节剂和一定量一种或多种活性成分，以便它们一起使用有效减轻疾病。
本发明再一方面提供一种包含CB1受体调节剂、一种或多种活性成分和至少一种药学上可接受载体或赋形剂的药用组合物。
因此，根据本发明的再一方面，本发明提供CB1受体调节剂和一种或多种活性成分在制备用于治疗或预防CB1受体调节剂介导疾病的药物中的用途。因此在本发明再一方面或另一方面，本发明提供一种产品，该产品包含CB1受体调节剂和一种或多种活性成分，作为联合制剂在治疗或预防CB1受体调节剂介导疾病中同时、分别或序贯使用。例如，这种联合制剂可为双包装形式。
可认识到，为治疗或预防进食障碍疾病，包括肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍疾病，本发明化合物可与其他减食欲药联合使用。
本发明也提供一种用于治疗或预防进食障碍疾病的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者一定量本发明化合物和一定量减食欲药，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
适用于与本发明化合物联合使用的减食欲药包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐阿米雷司、安非氯醛(amphechloral)、安非他明、苄非他明、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、环己异丙甲胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基苯丙胺、芬布酯、氟苯丙胺、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、糠基安非他明、左苯丙胺、左法哌酯、马吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、去氧麻黄碱、去甲麻黄碱、喷托雷司、苯双甲吗啉、芬美曲嗪、芬特明、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明。
一类特别合适的减食欲药为卤化安非他明衍生物，包括下列化合物及其药学上可接受的盐对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、右芬氟拉明、氟苯丙胺、匹西雷司和西布曲明。
与本发明化合物联合使用的特别优选的卤化安非他明衍生物包括氟苯丙胺和右芬氟拉明，及它们药学上可接受的盐。
可认识到，为治疗或预防肥胖症，本发明化合物也可与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)联合使用。
本发明也提供一种用于治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者一定量本发明化合物和一定量SSRI，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
与本发明化合物联合使用的合适选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，及它们药学上可接受的盐。
本发明也提供一种用于治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予需要这类治疗或预防的患者一定量本发明化合物和一定量促生长激素分泌素，如在美国专利5,536,716中公开和具体描述的那些促生长激素分泌素；黑皮质素激动剂，如Melanotan II或在WO 99/64002、WO00/74679、WO 01/70708、WO 01/70337、WO 01/91752和WO 02/15909中描述的那些激动剂；β-3激动剂，如在专利公布WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526和WO98/32753中公开和具体描述的那些激动剂；5HT-2激动剂；阿立新拮抗剂；黑色素浓集激素拮抗剂；甘丙肽(galanin)拮抗剂；CCK激动剂；GLP-1激动剂；促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；NPY-5拮抗剂；Y1拮抗剂、组胺受体-3(H3)调节剂、黑色素浓集激素-1受体(MCH1R)拮抗剂、黑色素浓集激素-2受体(MCH2R)激动剂和拮抗剂和/或磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
可认识到，为治疗或预防肥胖症，本发明化合物也可与阿片类拮抗剂联合使用。
本发明也提供一种用于治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者一定量本发明化合物和一定量阿片类拮抗剂，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
与本发明化合物联合使用的合适阿片类拮抗剂包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬，及它们药学上可接受的盐。
可认识到，为治疗或预防肥胖症，本发明化合物也可与酶11θ-HSD1抑制剂联合使用。一般而言，糖皮质激素浓度由组织选择性11β-羟基类固醇脱氢酶调节。11β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11θ-HSD1)为低亲合力酶，该酶通常用NADP+为辅因子而非用NAD+(Agarwal等，1989)。体外研究已显示11θ-HSD1既能象还原酶又能象脱氢酶一样作用。然而，11θ-HSD1在体内通常作为还原酶起作用，转化11-酮糖皮质激素如可的松为11θ-羟基糖皮质激素如氢化可的松。
肥胖症与过量水平的氢化可的松有关，可能由于增加了肝糖原异生所致。因此，有效量的11θ-HSD1抑制剂与本发明的CB1拮抗剂联合给药可用于治疗或控制肥胖症。与本发明化合物联合使用的具体11θ-HSD1抑制剂包括3-(1-金刚烷基(adamantyl))-4-乙基-5-(乙基硫基)-4H-1，2，4-三唑、3-(1-金刚烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑和3-金刚烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氢-1，2，4-三唑[4，3-a][11]轮烯。
“肥胖症”为身体脂肪过量的病症。肥胖症的操作型定义基于体重指数(BMI)，BMI按体重除以身高(米)的平方计算(kg/m2)。“肥胖症”指体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的病症而患者其他方面健康，或BMI大于或等于27kg/m2的病症且患者伴有至少一种并发症(co-morbidity)。“肥胖患者”为体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2而其他方面健康的患者，或BMI大于或等于27kg/m2且伴有至少一种并发症的患者。“肥胖症危险患者”为BMI为25kg/m2至小于30kg/m2而其他方面健康的患者，或BMI为25kg/m2至小于27kg/m2且伴有至少一种并发症的患者。
亚洲人增加了肥胖症在较低体重指数(BMI)发生的危险。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”指BMI大于或等于25kg/m2的病症，且患者伴有至少一种肥胖症导致的或与肥胖症相关的并发症，其病症需要减少体重或通过减少体重来改善。在亚洲国家，包括日本，“肥胖患者”指BMI大于或等于25kg/m2、且伴有至少一种肥胖症导致的或与肥胖症相关并发症的患者，其病症需要减少体重或通过减少体重来改善。在亚洲国家中，“肥胖症危险患者”指BMI大于23kg/m2至小于25kg/m2的患者。
本文用到的术语“肥胖症”指包含肥胖症的所有上述定义。
肥胖症导致或与肥胖症相关的并发症包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖性2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、空腹血糖降低、抗胰岛素性综合征、脂质异常血症、高血压、高尿酸血、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、Pickwickian综合征、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓、短暂性缺血发作、矫形外科疾病、变形性关节炎、腰痛、月经病和不育症。具体来说，并发症包括高血压、高脂血症、脂质异常血症、葡萄糖不耐受、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病及其他与肥胖症有关的病症。
“治疗”(肥胖症和与肥胖症相关的病症)指给予本发明化合物以减少或维持肥胖患者体重。相对给予本发明化合物前肥胖患者体重，治疗的一个结果可为立即减轻肥胖患者体重。治疗的另一个结果可为防止体重恢复先前因饮食、锻炼或药物疗法减掉的体重。治疗的另一个结果可为减少与肥胖症相关疾病的发生和/或降低其严重性。该治疗可适合导致患者减少食物或卡路里的摄取，包括减少食物摄取总量，或减少食物特定成分如碳水化合物或脂肪的摄取；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速度降低；和使有需要的患者减轻体重。该治疗也可导致代谢速度改变，如增加代谢速度，而非抑制代谢速度减低，或者除了抑制代谢速度减低外增加代谢速度；和/或导致通常由体重减轻所致的代谢抗性最小化。
“预防”(肥胖症和与肥胖症相关的障碍)指给予本发明化合物以减少或维持肥胖症危险患者体重。相对于给予本发明化合物前肥胖症危险患者体重，预防的一个结果可为立即减轻肥胖症危险患者体重。预防的另一个结果可为防止体重恢复先前因饮食、锻炼或药物疗法减掉的体重。如果在肥胖症危险患者发生肥胖症之前给予治疗，预防的另一个结果可为防止肥胖症发生。如果在肥胖症危险患者发生肥胖症之前给予治疗，预防的另一个结果可为减少与肥胖症相关疾病的发生和/或降低其严重性。而且，如果对已经为肥胖症的患者着手治疗，这类治疗可防止与肥胖症相关疾病的发生、发展或严重，例如但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢疾病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、抗胰岛素性、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石病。
本文中与肥胖症相关的疾病与肥胖症有联系、由肥胖症引起或导致。肥胖症相关疾病的实例包括暴食和贪食症、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度提高和抗胰岛素性、脂质异常血症、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、心律失常和心律不齐(arrythmias)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊性卵巢疾病、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、GH-不足患者、标准变异身材矮小(normal variant short stature)、Turner综合征及其他以总去脂体重百分比显示代谢活动减少或休止能量消耗减少的病症，如儿童急性成淋巴细胞性白血病。肥胖症相关疾病的进一步实例为代谢综合征，也称为X综合征；抗胰岛素性综合征；性功能与生殖功能障碍，如不育症、男性性腺机能减退和女性多毛症；胃肠动力障碍，如肥胖症相关的胃食管反流；呼吸性疾病，如肥胖通气低下综合征(Pickwickian综合征)；心血管疾病；炎症，如全身性脉管系统炎症；动脉硬化；高胆固醇血症；高尿酸血症；腰背痛；胆囊病；痛风和肾癌。本发明化合物也可用于减少肥胖症继发的后果风险，如减少左心室肥大的风险。
本文使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，也称I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，也称II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病为胰岛素绝对缺乏的结果，胰岛素为调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰岛素非依赖性糖尿病(即非胰岛素依赖性糖尿病)常常在正常水平或甚至提高水平的胰岛素下发生，且明显是组织不能对胰岛素适当应答的结果。大多数II型糖尿病患者也肥胖。本发明化合物用于治疗I型糖尿病和II型糖尿病。所述化合物特别对II型糖尿病治疗有效。本发明化合物也用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。
可认识到对于偏头痛的治疗和预防，本发明化合物可与其他抗偏头痛药联合使用，如麦角胺或5-HT1激动剂，特别是舒马曲坦、那拉曲坦、zolmatriptan、利扎曲普坦。
可认识到对于抑郁或焦虑的治疗，本发明化合物可与其他抗抑郁药或抗焦虑药联合使用。
合适类别的抗抑郁药包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。
合适的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环和仲胺三环。合适的叔胺三环实例包括下列化合物及其药学上可接受的盐阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪和曲米帕明。合适的仲胺三环实例包括下列化合物及其药学上可接受的盐阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林。
合适的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林及它们药学上可接受的盐。
合适的单胺氧化酶抑制剂包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰及它们药学上可接受的盐。
合适的单胺氧化酶可逆抑制剂包括吗氯贝胺及其药学上可接受的盐。
用于本发明的合适5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括文拉法辛及其药学上可接受的盐。
合适的CRF拮抗剂包括在国际专利说明书No.WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述的那些化合物。
合适的神经激肽-1受体拮抗剂性质上可为肽类或非肽类，然而，优选使用非肽类神经激肽-1受体拮抗剂。在一个优选实施方案中，神经激肽-1受体拮抗剂为CNS-通过性药物神经激肽-1受体拮抗剂。另外，为了使用方便，优选使用口服活性的神经激肽-1受体拮抗剂。为了便于给药，也优选神经激肽-1受体拮抗剂为长效神经激肽-1受体拮抗剂。本发明中特别优选使用的一类神经激肽-1受体拮抗剂为口服活性且长效的那些化合物。
用于本发明的神经激肽-1受体拮抗剂在以下专利中作了详细描述例如美国专利第5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699号；欧洲专利公布号EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT国际专利公布号WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702、97/49710、98/24438-98/24441、98/24442-98/24445、02/16343和02/16344；和英国专利公布号2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689。
用于本发明的具体神经激肽-1受体拮抗剂包括下列化合物或其药学上可接受的盐(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-3(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基(triazolo))甲基)吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(S)-苯基-吗啉；2-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-3-(S)-苯基-吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基)甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-苯基吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(5-(N，N-二甲基氨基)甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉；(3S，5R，6S)-3-[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.5]癸烷；(3R，5R，6S)-3-[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基-1-氧杂-7-氮杂-螺[4.5]癸烷；2-(R)-(1-(S)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(1，2，4-三唑-3-基)甲基吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(4-单磷酰基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1-单磷酰基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(2-单磷酰基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧基磷酰基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)吗啉；2-(S)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1-单磷酰基-5-氧代-4H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)吗啉；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(4-N，N-二甲基氨基丁-2-炔-基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉。
合适的非典型抗抑郁药包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦及其药学上可接受的盐。
合适类别的抗焦虑药包括苯并二氮杂_类和5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。
合适的苯并二氮杂_类包括阿普唑仑、氯氮_、氯硝西泮、氯氮_、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮及其药学上可接受的盐。
具体来说，合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及其药学上可接受的盐。
合适的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂包括本文先前讨论的那些拮抗剂。
本文使用的术语“物质滥用性疾病”包括生理依赖性或非生理依赖性物质依赖或滥用。与这些疾病相关的物质为酒精、安非他明(或安非他明-样物质)、咖啡因、大麻属、可卡因、迷幻剂、吸入剂、大麻、烟碱、阿片类、苯环己哌啶(或苯环己哌啶-样化合物)、镇静催眠药或苯并二氮杂_类，及其他(或未知)物质和上述所有物质的组合。
具体来说，术语“物质滥用性疾病”包括药物戒断(withdrawal)性疾病，如伴有或不伴有知觉干扰的酒精戒断；酒精戒断谵妄；安非他明戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片类戒断；伴有或不伴有知觉干扰的镇静剂、催眠剂或抗焦虑药戒断；镇静剂、催眠剂或抗焦虑药戒断谵妄；和由其他物质引起的戒断症状。可认识到涉及烟碱戒断的治疗包括治疗与停止吸烟有关的症状。
其他“物质滥用性疾病”包括物质诱发的焦虑症并伴有戒除期间的发作；物质诱发的心情障碍并伴有戒除期间的发作；和物质诱发的睡眠障碍并伴有戒除期间的发作。
可认识到常规抗精神病药与CB1受体调节剂联合可在躁狂的治疗中提供增强的效果。这种联合可期待提供迅速起效以治疗躁狂发作，从而保证基于“必需成分(basis)”开处方。而且，这种联合可保证降低抗精神病药的使用剂量而不影响抗精神病药的功效，从而将不良副作用危险降到最小。这种联合的还进一步优势在于由于CB1受体调节剂的作用，可减少或预防由抗精神病药引起的不良副作用如急性肌张力障碍、运动障碍、静坐不能(akathesia)和震颤。
因此，根据本发明再一方面，本发明提供CB1受体调节剂和抗精神病药在制备用于治疗或预防躁狂的药物中的用途。
本发明也提供一种治疗或预防躁狂的方法，该方法包括给予需要这类治疗或处在躁狂发展危险中的患者一定量CB1受体调节剂和一定量抗精神病药，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
在本发明的再一方面，提供一种药用组合物，该组合物包含CB1受体调节剂和抗精神病药以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
可认识到CB1受体调节剂和抗精神病药可以联合制剂存在，用于同时、分别或序贯使用以治疗或预防躁狂。例如，该联合制剂可为双包装的形式。
因此，在本发明再一方面或另一方面提供一种为联合制剂的产品，该产品包含CB1受体调节剂和抗精神病药，用于同时、分别或序贯使用以治疗或预防躁狂。
可认识到当使用本发明的联合药物时，CB1受体调节剂和抗精神病药可在相同的药学上可接受载体中，从而同时给药。它们可在分别的药用载体如常规口服剂型中同时给药。术语“联合”也指这种情况化合物以单独的剂型提供并序贯给药。因此，作为实例，抗精神病药可以片剂给药，然后，在合理的一段时间内，CB1受体调节剂可以口服剂型如片剂或速溶口服剂型给药。“速溶口服制剂”指经口释放形式，当放置在患者舌上时，在约10秒内溶解。
联合使用CB1受体调节剂与抗精神病药治疗或预防轻度躁狂包括在本发明范围内。
可认识到常规抗精神病药与CB1受体调节剂联合，在治疗精神分裂症障碍中可提供增强的功效。这种联合期待将提供迅速起效以治疗精神分裂症状，从而保证基于“必需成分”开处方。而且，这种联合可保证降低CNS药物的使用剂量而不影响抗精神病药的功效，从而将不良副作用的危险降到最小。这种联合的还再一个优势在于由于CB1受体调节剂的作用，可减少或预防由抗精神病药引起的不良副作用如急性肌张力障碍、运动障碍、静坐不能和震颤。
本文用到的术语“精神分裂症障碍”包括妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症和残留型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍；妄想型精神障碍；短期精神病性障碍；分担精神病性障碍；物质诱发的精神病性障碍；及其他未详细说明的精神病性障碍。
与精神分裂症障碍相关的其他常见病症包括自我伤害行为(如Lesch-Nyhan综合征)和自杀举动。
与CB1受体调节剂联合使用的合适抗精神病药包括吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂_、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类抗精神病药。合适的吩噻嗪类实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。合适的噻吨类实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。合适的二苯并氮杂_类实例包括氯氮平和奥氮平。丁酰苯的实例为氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的实例为匹莫齐特。吲哚酮的实例为吗茚酮(molindolone)。其他抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。可认识到与CB1受体调节剂联合使用的抗精神病药可为药学上可接受盐的形式，例如，盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、flurphenazine enathate、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸氟哌啶醇、丁二酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。
与CB1受体调节剂联合使用的其他类抗精神病药包括多巴胺受体拮抗剂，特别是D2、D3和D4多巴胺受体拮抗剂，和毒蕈碱m1受体激动剂。D3多巴胺受体拮抗剂的实例为化合物PNU-99194A。D4多巴胺受体拮抗剂的实例为PNU-101387。毒蕈碱m1受体激动剂的实例为呫诺美林。
与CB1受体调节剂联合使用的另一类抗精神病药为5-HT2A受体拮抗剂，其实例包括MDL100907和法南色林。也与CB1受体调节剂联合使用的有5-羟色胺多巴胺拮抗剂(SDAs)，它们被认为结合了5-HT2A和多巴胺受体拮抗剂的活性，其实例包括奥氮平和齐拉西酮(ziperasidone)。
可认识到常规抗哮喘药物与CB1受体调节剂联合在治疗哮喘中可提供增强的功效。
因此，根据本发明再一方面，提供CB1受体调节剂与抗哮喘药在制备用于治疗或预防哮喘的药物中的用途。
本发明也提供一种用于治疗或预防哮喘的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者一定量本发明化合物和一定量抗哮喘药，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
与本发明化合物联合使用的合适抗哮喘药包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐(a)VLA-4拮抗剂如那他珠单抗和在US5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206中描述的化合物；(b)类固醇和皮质类固醇如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)抗组胺类(H1-组胺拮抗剂)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去羰乙氧基氯雷他定等；(d)非甾体类抗哮喘药包括β2-激动剂(如特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗、肾上腺素和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、依拉司特(iralukast)、泊比司特和SKB-106，203)和白三烯生物合成抑制剂(如齐留通和BAY-1005)；(e)抗胆碱药，包括毒蕈碱拮抗剂(如异丙托溴铵和阿托品)；(f)趋化因子受体拮抗剂，特别是CCR-1、CCR-2和CCR-3；(g)免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其他FK-506类免疫抑制剂；(h)非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、N-苯基邻氨基苯甲酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯甲酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐(酯)类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟基保泰松、保泰松)；(i)环氧化酶-2(COX-2)抑制剂如塞来考昔；(j)抗糖尿病药如胰岛素、磺酰脲、双胍(二甲双胍)、a-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮(glitazone)类(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(k)干扰素β制剂(干扰素β-1a、干扰素β-1b)；(1)其他化合物如5-氨基水杨酸及其前药。
可认识到常规抗便秘药物与CB1受体调节剂的联合在治疗便秘中可提供增强的功效。
因此，根据本发明再一方面，提供CB1受体调节剂和抗便秘药在制备用于治疗或预防便秘的药物中的用途。
本发明也提供一种用于治疗或预防便秘的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者一定量本发明化合物和一定量抗便秘药，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
可认识到常规抗便秘药物与CB1受体调节剂的联合在治疗慢性小肠假性梗阻中可提供增强的效果。
因此，根据本发明再一方面，提供CB1受体调节剂和抗便秘药在制备用于治疗或预防慢性小肠假性梗阻的药物中的用途。
本发明也提供一种用于治疗或预防慢性小肠假性梗阻的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者一定量本发明化合物和一定量抗便秘药，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
与本发明化合物联合使用的合适抗便秘药包括但不限于渗透性药物、泻药和清洁泻药(或湿润剂)、膨胀剂和刺激剂；及它们药学上可接受的盐。
特别合适的一类渗透性药物及其药学上可接受的盐包括但不限于山梨醇、乳果糖、聚乙二醇、镁、磷酸盐和硫酸盐。
特别合适的一类泻药和清洁泻药及其药学上可接受的盐包括但不限于镁和琥珀辛酯钠。
特别合适的一类膨胀剂及其药学上可接受的盐包括但不限于欧车前、甲基纤维素和聚卡波非钙。
特别合适的一类刺激剂及其药学上可接受的盐包括但不限于蒽醌类和酚酞。
可认识到常规抗硬化药物与CB1受体调节剂的联合在治疗肝硬化中可提供增强的效果。
因此，根据本发明再一方面，提供CB1受体调节剂和抗硬化药在制备用于治疗或预防肝硬化的药物中的用途。
本发明还提供一种用于治疗或预防肝硬化的方法，该方法包括给予需要这类治疗的患者一定量本发明化合物和抗硬化药，以便它们一起使用可有效减轻疾病。
与本发明化合物联合使用的合适抗硬化药包括但不限于以下药物及其药学上可接受的盐皮质类固醇、青霉胺、秋水仙碱、干扰素-γ、2-氧代戊二酸盐类似物、前列腺素类似物及其他抗炎药物和抗代谢药如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、leflunamide、消炎痛、萘普生和6-巯基嘌呤。
本发明的治疗方法包括一种调节CB1受体和治疗CB1受体介导疾病的方法，该方法通过给予需要这类治疗的患者无毒的治疗有效量的本发明化合物来实现，本发明化合物选择性拮抗CB1受体优先于其他CB或G-蛋白偶联受体。
术语“治疗有效量”指结构式I化合物的量，该量将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，包括改善所治疗疾病的症状，该量由研究者、兽医、医生或其他临床医生探求。本发明的新治疗方法用于本领域技术人员所熟知的疾病。术语“哺乳动物”包括人。
式I化合物与第二种活性成分的重量比可变化，并将取决于各成分的有效剂量。一般而言，使用各成分的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与β-3激动剂联合时，式I化合物对β-3激动剂的重量比范围通常为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。式I化合物与其他活性成分联合时，其重量比通常也在上述范围内，但在每种情况，应该使用各活性成分的有效剂量。
下面流程和实施例中使用的缩写aq.水；API-ES常压电离-电喷雾(质谱术语)；DEAD偶氮二甲酸二乙酯；DMAP4-二甲氨基吡啶；DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲亚砜；EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；EPA乙烯聚丙烯酰胺(一种塑料)；EtOAc乙酸乙酯；g克；h小时；HOBt1-羟基苯并三唑；HPLC高压液相色谱；HPLC/MS高压液相色谱/质谱；in vacuo旋转蒸发；LC液相色谱；LC/MS、LC-MS液相色谱-质谱；LDA二异丙基氨基化锂；M摩尔；Me甲基；MeOH甲醇；MHz兆赫；min分钟；mL毫升；mmol毫摩尔；MS或ms质谱；N当量；NaHMDS六甲基二硅烷基氨基化(hexamethyldisilazide)钠；NMR核磁共振；PyBOP六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷磷鎓；Rt保留时间；rt或RT室温；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃；TLC薄层层析。
本发明化合物可通过流程中说明的方法制备。
流程1.
在流程1中，在标准酰胺键形成的条件下，合适取代的胺A与羧酸B反应得到芳基酰胺C。
为了举例说明本发明，包括以下实施例。这些实施例无意限定本发明。它们用意仅在于提出将本发明变为实践的方法。本领域技术人员可能发现对他们来说是显而易见的实施本发明的其他方法。然而，这些方法也认为在本发明范围之内。
通用方法使用连接到AGILENT 1100系列HPLC的MICROMASS ZMD质谱仪进行LC/MS分析，采用YMC ODS-A 4.6×50mm色谱柱，流速2.5mL/min，洗脱溶剂梯度10-95％B 4.5min，然后95％B 0.5min；溶剂A＝0.06％TFA/水；溶剂B＝0.05％TFA/乙腈。1H-NMR图谱在500MHzVARIAN分光计上在指定的CDCl3或CD3OD中获得，化学位移用溶剂峰作参照以δ报告，偶合常数以赫兹(Hz)报告。
参考实施例1 2-(2-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸向2-氟苯酚(2.0g，18mmol)和1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇(7.9g，45mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入氢氧化钠(7.1g，0.18mol)，周期性应用冰水浴以维持温和回流。回流平息后，再搅拌反应物1小时。在旋转蒸发仪上除去挥发性物质，将残渣在醚(100mL)、己烷(100mL)和水(200mL)间分配。分离水层并用浓盐酸酸化(pH＝2)，用醚(3×100mL)萃取。将合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干，得到题述化合物，该化合物不需进一步纯化即可使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.15-7.05(m，4H)，1.56(s，6H)。LC-MSm/e 199(M+1)+(2.3min)。
参考实施例2-12的酸按参考实施例1描述的方法制备，用合适的取代苯酚替代2-氟苯酚。
参考实施例2 2-(3-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.26(ddd，1H)，6.77-6.70(m，2H)，6.64(dt，1H)，1.59(s，6H).LC-MSm/e 199(M+1)+，(2.4min).
参考实施例3 2-(4-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.02-6.92(m，4H)，1.54(s，6H)。
参考实施例4 2-(3-氯苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(t，1H)，7.00(dd，1H)，6.93(t，1H)，6.84(dd，1H)，1.59(s，6H).LC-MSm/e 215(M+1)+，(2.7min).
参考实施例5 2-(3-氰基苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.44(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.22(m，2H)，1.62(s，6H).
参考实施例6
2-(3，4-二氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.16(q，1H)，6.86(dddd，1H)，6.72(m，1H)，1.57(s，6H).LC-MSm/e 217(M+1)+，(2.5min).
参考实施例7 2-(3，5-二氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.56(m，1H)，6.47(m，2H)，1.60(s，6H).
参考实施例8 2-(3，4-二氯苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.40(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.85(dd，1H)，1.60(s，6H).
参考实施例9 2-(3，5-二氯苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，1H)，6.84(d，2H)，1.60(s，6H).
参考实施例10 2-(3-氯-4-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.16(t，1H)，7.05(dd，1H)，6.90(td，1H)，1.57(s，6H).
参考实施例11 2-(4-氯-3-氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.36(t，1H)，6.80(dd，1H)，6.74(dd，1H)，1.60(s，6H).
参考实施例12 2-(3，4，5-三氟苯基氧基)-2-甲基丙酸1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.68(dd，2H)，1.60(s，6H).
参考实施例13
2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸步骤A2-(2-吡啶基氧基)丙酸苄基酯于0℃，向2-羟基吡啶(2.9g，30mmol)、乳酸苄基酯(5.0g，21mmol)和三苯基膦(12g，47mmol)在100ml二氯甲烷中的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(7.8mL，45mmol)。将反应物加热至室温保持4h。用己烷(100mL)稀释所得混合物，并用20g硅胶浓缩。将该物质装于硅胶柱上，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.36-7.28(m，5H)，6.94(dd，1H)，6.84(dd，1H)，5.30(q，1H)，5.18(s，2H)，1.59(d，3H).LC-MSm/e258(M+H)+(3.3min).
步骤B2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯于-78℃，向2-(2-吡啶基氧基)丙酸苄基酯(1.6g，6.2mmol)和碘乙烷(1.5mL，25mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入六甲基二硅烷基氨基化钠(1M四氢呋喃溶液，9.3mL，9.3mmol)(可用六甲基二硅烷基氨基化钾的甲苯溶液得到相似结果)。于2h内将反应物加热至室温，并在饱和氯化铵(100mL)和乙酸乙酯(100mL)间分配。将有机层分离，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(dd，1H)，7.63(dddd，1H)，7.27(m，3H)，7.18.(m，2H)，6.85(dd，1H)，6.74(dd，1H)，5.08(ABq，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H)，1.65(s，3H)，0.95(t，3H).LC-MSm/e 286(M+H)+(3.8min).
步骤C2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸将置于甲醇(50ml)中的2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯(1.6g，5.5mmol)和10％钯碳(50mg)混合物脱气，用气球充氢。于室温搅拌过夜，反应混合物经CELITE硅藻土过滤并用甲醇(20mL)洗涤，滤液浓缩至干，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.76(dd，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，1H)，1.64(s，3H)，0.99(t，3H).LC-MSm/e 196(M+H)+(1.8min).
参考实施例14 2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸题述化合物按参考实施例13描述的方法制备，在步骤B以碘甲烷和六甲基二硅烷基氨基化钾分别替代碘乙烷和六甲基二硅烷基氨基化钠。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，6.89(dd，1H)，6.76(dd，1H)，1.66(s，6H).LC-MSm/e 182(M+H)+(1.5min).
参考实施例15 2-(3-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸题述化合物按参考实施例14描述的方法制备，在步骤A以3-羟基吡啶替代2-羟基吡啶，在步骤B以碘甲烷替代碘乙烷。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.43-7.35(m，2H)，1.62(s，6H).LC-MSm/e 182(M+H)+(0.3min).
参考实施例16 2-(4-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸步骤AN-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-4-吡啶酮向4-羟基吡啶(3.0g，32mmol)和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物(5.5mL，32mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入碳酸铯(11g，34mmol)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物在盐水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)间分配。将有机层分离，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到被一些O-烷基化产物污染的题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(d，2H)，6.49(d，2H)，5.28(s，2H)，3.62(t，2H)，0.96(t，2H)，0.024(s，9H).
步骤B2-(4-吡啶基氧基)丙酸苄基酯于-20℃，向乳酸苄基酯(6.0g，33mmol)和N-甲基吗啉(2.7mL，33mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟甲基磺酸酐(5.6mL，33mmol)。于-20℃搅拌1h后，用100ml己烷稀释反应混合物，并用稀硫酸氢钠水溶液和盐水/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以10％醚/己烷洗脱，得到2-三氟甲基磺酰基氧基丙酸苄基酯(6.4g)，立即使以保证反应。因此，N-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-4-吡啶酮(步骤A，3.4g，15mmol)和2-三氟甲基磺酰基氧基丙酸苄基酯(4.7g，15mmol)的混合物于60℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷溶解并装于硅胶柱上，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.57(d，2H)，7.42(d，2H)，7.4-7.3(m，5H)，5.44(q，1H)，5.24(ABq，2H)，1.72(d，3H).LC-MSm/e258(M+H)+(1.8min).
步骤C2-(4-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸按参考实施例13步骤B-C描述的方法，将步骤B的产物(4.5g，18mmol)转化为题述化合物，在步骤B用2-(4-吡啶基氧基)丙酸苄基酯和碘甲烷替代2-(2-吡啶基氧基)丙酸苄基酯和碘乙烷。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.44(d，2H)，7.14(d，2H)，1.70(s，6H).LC-MSm/e 18(M+H)+(0.28min).
参考实施例17 2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸步骤A2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸甲酯于0℃，向2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-甲酸(1.0g，5.6mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)，直到出现持续黄色，于室温搅拌反应物15min。将反应混合物浓缩至干并与甲苯共沸。将残渣溶于无水四氢呋喃(20mL)中，于-78℃加入碘甲烷(1.8mL，28mmol)和六甲基二硅烷基氨基化钾(0.5M，甲苯溶液，17mL，8.5mmol)。在4h内将反应物加热至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和氯化铵(100ml)和水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.07(ddd，1H)，6.97(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.85(ddd，1H)，5.52(d，1H)，4.64(d，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H).LC-MSm/e 231(M+Na)+(2.6min).
步骤B2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸向2-(2-甲氧基苯基氧基)丙烯酸甲酯(0.30g，1.4mmol)的四氢呋喃(30ml)和水(30ml)溶液中加入一水氢氧化锂(0.17g，4.0mmol)。于室温搅拌过夜后，加入浓盐酸将反应猝灭(最终pH＝2)，产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.42(ddd，1H)，7.22(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.97(ddd，1H)，5.48(d，1H)，4.51(d，1H)，3.64(s，3H).
参考实施例18 2，2-二甲基-3-苯基丙酸步骤A1-苯基-2-氯-2-甲基丙烷于冰浴温度，搅拌1-苯基-2-羟基-2-甲基丙烷(5.92g，40mmol)和50ml浓盐酸的混合物1h，并于室温搅拌3h。然后用醚萃取反应混合物。有机层用MgSO4干燥。除去溶剂得到1-苯基-2-氯-2-甲基丙烷。
步骤B2，2-二甲基-3-苯基丙酸将置于含1，2-二溴乙烷(0.01ml)的THF(20ml)中的560mg(23mmol)镁屑与上述氯化物(3.36g，20mmol)的混合物于室温搅拌4h。大部分金属被反应掉。由连有软管烧瓶中的干冰释放二氧化碳，鼓泡3h。然后将反应混合物于室温搅拌过夜，并用1N HCl猝灭。然后用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥。除去溶剂得到残渣，在醚和2N NaOH间分配。水层用醚洗涤，然后用2N HCl酸化并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到需要的油状2，2-二甲基-3-丙酸。NMR1.22(s；6H)，2.9(s，2H)，7.15-7.34(m，5H)。
参考实施例19 2-甲基-3-(4-氯苯基)丙酸于干冰-丙酮浴温度下，向16mL新鲜制备的1.5M LDA(24mmol)中加入3-(4-氯苯基)丙酸(1.85g，10mmol)的10mL THF溶液。搅拌该反应混合物1小时同时升温至-30℃，并加入1.6mL(25mmol)碘甲烷。在相同温度下搅拌所得混合物0.5h，并于室温继续搅拌过夜。将反应用1N HCl猝灭，并用醚稀释。用水、10％硫代硫酸钠和盐水洗涤该溶液。有机层用MgSO4干燥。除去溶剂得到需要的甲基化产物和起始酸的混合物。对该残渣重复上述过程，得到需要的油状被起始酸～5％污染的2-甲基-3-(4-氯苯基)丙酸。NMR1.5(d，3H)，4.78(q，1H).6.84 & 7.26(2d，4H)。
参考实施例20 2-甲基-2-(4-三氟甲基苯基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例1所述的相同方法制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.56(d，2H)，7.00(d，2H)，1.62(s，6H)。
参考实施例21 2-甲基-2-(3-氯-5-氟苯基氧基)丙酸步骤A3-氯-5-氟苯酚于-78℃，向1-溴-3-氯-5-氟苯(16g，76mmol)的无水醚(250mL)溶液中加入叔丁基锂(1.7M，100mL，170mmol)。于-78℃搅拌1h后，加入硼酸三甲酯(20mL，176mmol)，升至室温反应过夜。将所得混合物冷却至-10℃，加入过乙酸(32％乙酸溶液，35mL)。于0℃搅拌30min后，加入亚硫酸氢钾(5g)。于室温搅拌30min后，将水层分离，有机混合物用3M氢氧化钠水溶液(3×100mL)萃取。将水萃取液用浓盐酸酸化(pH＝2)，用醚(3×150mL)萃取。将合并的醚萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗苯酚，与庚烷(100mL)共沸以除去痕量乙酸，得到题述化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(br s，1H)，7.35(br d，1H)，7.21(m，1H)。
步骤B 2-甲基-2-(3-氯-5-氟苯基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例1所述方法制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.53(br s，1H)，7.36(br d，1H)，7.20(m，1H)，1.24(s，6H)。
参考实施例22 2-甲基-2-(3-哒嗪基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例13所述方法制备，在步骤A用3-羟基哒嗪替代2-羟基吡啶，在步骤B用碘甲烷替代碘乙烷。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.98(dd，1H)，7.45(dd，1H)，6.96(dd，1H)，1.70(s，6H)。
参考实施例23 2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸步骤A2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯将置于50mL乙腈中的5-氯-2-羟基吡啶(5.0g，39mmol)、2-溴异丁酸乙酯(5.7mL，39mmol)和碳酸铯(25g，77mmol)混合物于50℃加热过夜。在旋转蒸发仪中浓缩除去挥发性物质，残渣在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.99(d，1H)，7.67(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.13(q，2H)，1.64(s，6H)，1.14(t，3H).LC-MSm/e 244(M+H)+(3.41min).
步骤B2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸于50℃，将置于15mL乙腈和15mL水中的2-甲基-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯和氢氧化钠(0.85g，21mmol)的混合物加热过夜。在旋转蒸发仪中浓缩除去挥发性物质，残渣在2M盐酸(100mL)和醚(100mL)间分配。分离有机层并用水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)，7.65(dd，1H)，6.77(d，1H)，1.62(s，6H).LC-MSm/e 216(M+H)+(2.33min).
参考实施例24 2-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用5-三氟甲基-2-羟基吡啶替代5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(br s，1H)，7.93(dd，1H)，7.13(d，1H)，1.70(s，6H).LC-MSm/e 250(M+H)+(2.6min).
参考实施例25
2-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用6-甲基-2-羟基吡啶替代5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(t，1H)，6.74(d，1H)，6.53(d，1H)，2.34(s，3H)，1.64(s，6H).LC-MSm/e 196(M+H)+(1.3min).
参考实施例26 2-甲基-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用4，6-二甲基-2-羟基吡啶替代5-氯-2-羟基吡啶。LC-MSm/e 210(M+H)+(1.17min)。
参考实施例27 2-甲基-2-(3-三氟甲基苯基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例1所述相同方法制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45(t，1H)，7.28(d，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，1H)，1.62(s，6H)。
参考实施例28 2-甲基-2-(3-氰基苯基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例1所述相同方法制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.63(d，2H)，6.97(d，2H)，1.65(s，6H)。
参考实施例29 2-甲基-2-(6-氯甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用6-氯-2-羟基吡啶替代5-氯-2-羟基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.64(t，1H)，6.95(d，1H)，6.72(d，1H)，1.65(s，6H).LC-MSm/e 216(M+H)+(2.4min).
参考实施例30 2-甲基-2-(2-嘧啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用2-羟基嘧啶替代5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.53(d，2H)，7.09(t，1H)，1.74(s，6H)。
参考实施例31 2-甲基-2-(5-氯-2-嘧啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用5-氯-2-羟基嘧啶替代5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.55(s，2H)，1.73(s，6H)。
参考实施例32 2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用4-三氟甲基-2-羟基嘧啶替代5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(d，1H)，7.48(d，1H)，1.76(s，6H)。
参考实施例33 2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用4-三氟甲基-2-羟基吡啶替代5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.05(s，1H)，1.71(s，6H)。
参考实施例34 2-甲基-2-(4-嘧啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用4-羟基嘧啶替代5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.47(d，1H)，6.91(d，1H)，1.73(s，6H)。
参考实施例35 2-甲基-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例23所述方法制备，在步骤A用6-三氟甲基-4-羟基嘧啶替代5-氯-2-羟基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.81(s，1H)，7.28(s，1H)，1.75(s，6H)。LC-MSm/e 251(M+H)+(2.1min)。
参考实施例36
2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸步骤A2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸向乳酸锂(7.8g，81mmol)的无水二甲基甲酰胺(100mL)悬浮液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中，3.2g，80mmol)。于室温搅拌30min后，加入2-氯-4-三氟甲基吡啶(10g，55mmol)，将该混合物于100℃加热过夜。待反应冷却至室温，倾至500mL水中，用己烷(200mL)洗涤。含水溶液用浓盐酸酸化(pH＞2)，并用醚萃取(2×500mL)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。
步骤B2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸甲酯于0℃，向2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸(步骤A，15g，55mol)的二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)直到出现持续黄色。于室温搅拌15min后，将反应混合物浓缩至干，残渣经快速硅胶层析纯化，以0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸甲酯，该产物按参考实施例13步骤B所述方法直接用于甲基化，用碘甲烷替代碘乙烷。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.25(d，1H)，7.18(d，1H)，7.15(s，1H)，3.65(s，3H)，1.65(s，6H)。
步骤C2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸向2-甲基-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸甲酯(步骤B，7.5g，29mol)的甲醇(50mL)、四氢呋喃(50mL)和水(50mL)的溶液中加入氢氧化钠(2.3g，57mmol)。于50℃搅拌5h后，将反应混合物部分浓缩，加入2M盐酸至pH＞2。所得混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，1H)，7.17(d，1H)，7.05(s，1H)，1.70(s，6H)。
参考实施例37 2-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例36步骤A所述方法制备，使用另外1.5当量氢化钠，用羟基异丁酸替代乳酸锂，用2-氯-5-三氟甲基吡啶替代2-氯-4-三氟甲基吡啶。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.38(br，1H)，7.94(dd，1H)，6.93(d，1H)，1.69(s，6H)。
参考实施例38 2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸步骤A2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯题述化合物按参考实施例14步骤A所述方法制备，用5-三氟甲基-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶，用(S)-乳酸苄基酯替代乳酸苄基酯。LC-MSm/e 326(M+H)+(3.1min)。
步骤B2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例13步骤C所述方法制备，用2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯(步骤A)替代2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.67(d，1H)，6.63(d，1H)，5.30(q，1H)，1.67(d，3H)。
参考实施例39 2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸步骤A2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯题述化合物按参考实施例13步骤A所述方法制备，用5-三氟甲基-2-羟基吡啶替代2-羟基吡啶，用(S)-乳酸苄基酯替代乳酸苄基酯。LC-MSm/e 326(M+H)+(3.1min)。
步骤B2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸题述化合物按参考实施例13步骤C所述方法制备，用2(R)-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸酯(步骤A)替代2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丁酸苄基酯。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.67(d，1H)，6.63(d，1H)，5.30(q，1H)，1.67(d，3H)。
参考实施例402-甲基-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)丙酸将两个充入氮气的12L三颈圆底烧瓶均装上温度计和回流冷凝器，装入KHMDS的四氢呋喃溶液(0.91M，各3.52L，3.205mol，1.5eq)。将该溶液冷却至-70℃并磁力搅拌。于30分钟内向各烧瓶加入2-羟基异丁酸乙酯(Ethyl-2-hydroxyisobutyrate)(98％)(463mL，447g，3.38mol)，保持反应温度低于-62℃。10分钟后向各烧瓶一次加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(388g，2.14mol)。移去冷浴，将反应加热至20℃过夜(约16hr.)。用TLC(二氧化硅，90/10Hex/EtOAc)和HPLC监控反应向各反应烧瓶中加入氢氧化钠(1.36L，5N)，将反应物回流过夜(约22hr)。将反应物在旋转蒸发仪上一起浓缩除去THF。向浓缩物中加入水(4L)，将溶液用正庚烷(2×4L)萃取。于10min内将水层加至搅拌的2N HCl(9L，18mol)中。所得悬浮液放置30min(温度30℃)然后过滤。滤饼用水(3×2L)洗涤，风干至潮湿的褐色固体。
于65℃，将该物质溶于正庚烷(4L)中。加入IPAc(1L)和DARCOKB(40g，100目)。搅拌混合物15分钟，经CELITE硅藻土过滤，滤饼用4∶1庚烷/IPAc(3×500mL)洗涤。将滤液浓缩至约2L，得到白色悬浮液。用庚烷(2×3L)冲洗该浆状物并浓缩至约3L。将所得白色悬浮液冷却至0℃并放置1hr。将产物过滤，滤饼用冷庚烷(1L)洗涤，得到白色晶状物的题述化合物。HPLC柱YMC Combiscreen Pro C18，50×4.6mm；流动相A 0.1％TFA/水；B CH3CN。梯度4min内90/10A/B至10/90A/B。流速4mL/min。检测波长254nm。Rt2-氯-5-三氟甲基吡啶2.1min。Rt2-乙氧基-5-三氟甲基吡啶2.9min。Rt产物酯3.1min。Rt最终酸2.05min。
参考实施例41 2-甲基-2-(5-甲磺酰基-2-吡啶基氧基)丙酸步骤A2-(5-甲基磺酰基-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯将置于30mL无水DMF中的2-羟基异丁酸乙酯(0.41mL，3.0mmol)、2，5-二(甲基磺酰基)吡啶(J.Heterocycl.Chem.1985，22，1583)(0.70g，3.0mmol)和氢化钠(60％分散于矿物油中，0.14g，3.6mmol)的混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并在饱和氯化铵水溶液(200mL)和醚(200mL)间分配。将有机层分离并用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到按1∶1与2-乙氧基-5-甲基磺酰基吡啶混合的题述化合物。LC-MSm/e 288(M+H)+(0.70min)。
步骤B2-甲基-2-(5-甲基磺酰基-2-吡啶基氧基)丙酸向2-甲基-2-(5-甲基磺酰基-2-吡啶基氧基)丙酸乙酯(步骤A，0.45g，1.6mol)的MeOH(5mL)、THF(10mL)和水(10mL)溶液中加入氢氧化钠(0.19g，4.7mmol)。于室温搅拌3天后，浓缩部分反应混合物，加入2M盐酸至pH＞2。所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，合并萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.60(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.17(d，1H)，3.15(s，3H)，1.71(s，6H).
参考实施例42 N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2-二甲基]丙基}胺盐酸盐(非对映异构体α和β)步骤A1-(3-溴苯基)丙酮于0℃，向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10g，0.10mol)的醚(200ml)溶液中加入3-溴苄基溴化镁(0.25M，200mL，50mmol)。于0℃搅拌2h，将反应混合物在己烷和饱和氯化铵水溶液间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物，该化合物使用时不需进一步纯化。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.5-7.1(m，4H)，3.78(s，2H)，2.19(s，3H)。
步骤B3-(3-溴苯基)-2-丁酮向3-溴苯基丙酮(4.7g，22mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入碘甲烷(1.4mL，22mmol)和碳酸铯(14g，44mmol)。于室温搅拌17h后，将反应混合物倾入醚(100mL)和水(100mL)中。分离有机层，水层用醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.40(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，3.87(q，1H)，2.06(s，3H)，1.34(d，3H).
步骤C3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁酮向3-(3-溴苯基)-2-丁酮(2.0g，8.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入4-氯苄基氯(1.4g，8.8mmol)、碘化四丁基铵(0.16g，0.44mmol)和一水氢氧化铯(5.9g，35mmol)。于室温搅拌3.5h后，将反应混合物倾入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.5-7.1(m，4H)，7.08(d，2H)，6.68(d，2H)，3.16(ABq，2H)，1.98(s，3H)，1.42(s，3H).
步骤D3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁醇向3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁酮(1.6g，4.6mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.26g，6.8mmol)。于室温搅拌10分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(25mL)将反应猝灭。滤去沉淀并用乙酸乙酯(25mL)洗涤。将滤液有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残渣经快速硅胶柱层析纯化，以5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为两个独立非对映异构体的题述化合物。较快洗脱出的非对映异构体(非对映异构体α)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.42-7.18(m，3H)，7.05(d，2H)，6.80(d，2H)，3.92(q，1H)，3.19(d，1H)，2.86(d，1H)，1.13(s，3H)，1.02(d，3H).
较慢洗脱出的非对映异构体(非对映异构体β)1H NMR(400MHz，CD3OD)7.40-7.18(m，4H)，7.04(d，2H)，6.64(d，2H)，4.12(q，1H)，3.04(ABq，2H)，1.17(s，3H)，0.84(d，3H).
步骤E2-叠氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷于0℃，向3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁醇(较快洗脱出的非对映异构体，0.90g，2.5mmol)的乙酸乙酯(80mL)溶液中加入三乙胺(经活化分子筛干燥，0.42mL，3.1mmol)和甲基磺酰氯(0.22mL，2.8mmol)。于0℃搅拌2h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)将反应猝灭。于室温搅拌0.5h后，将有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到粗磺酸酯，该产物使用时不需进一步纯化。于是，该磺酸酯和叠氮化钠(0.83g，0.13mol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于120℃加热4h。反应混合物冷却至室温后，倾入水(40mL)中，用醚(2×20mL)萃取产物。合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，残渣经硅胶柱纯化，以己烷洗脱，得到题述化合物(非对映异构体α)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.20(m，4H)，7.04(d，2H)，6.64(d，2H)，4.10(q，1H)，3.10(d，1H)，3.00(d，1H)，1.10(s，3H)，1.02(d，3H).
按照用于较快洗脱出的非对映异构体所述的相同方法，将较慢洗脱出的非对映异构体转化为题述化合物的其他非对映异构体(非对映异构体β)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，4H)，7.07(d，2H)，6.80(d，2H)，3.90(q，1H)，3.17(d，1H)，2.92(d，1H)，1.22(d，3H)，1.20(s，3H).
步骤F2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷向2-叠氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷(非对映异构体α，0.26g，0.68mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入二碳酸二(叔丁基)酯(0.18g，0.82mmol)和二氧化铂(0.025g)。将混合物脱气并用气球充入氢。搅拌1天后，反应混合物经CELITE硅藻土过滤，将滤液浓缩得到题述化合物的非对映异构体α。
按照用于非对映异构体α所述相同方法，将2-叠氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷的非对映异构体β转化为题述化合物的非对映异构体β。
步骤GN-[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基丙基]胺盐酸盐(非对映异构体α和β)将2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷(非对映异构体α，0.35g，0.76mmol)用4M氯化氢/二噁烷(5mL)于室温处理2h。将该混合物浓缩至干，得到题述化合物的非对映异构体α。LC-MSm/e 352(M+H)+(3.0min)。
按照用于非对映异构体α所述相同方法，将2-叠氮基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基丁烷的非对映异构体β转化为题述化合物的非对映异构体β。LC-MSm/e 352(M+H)+(3.0min)。
参考实施例43 N-{[3-(4-氯苯基)-2-苯基-2-氰基-1-甲基]丙基}胺盐酸盐步骤A4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-丁酮向α-乙酰基苯乙腈(1.0g，6.3mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入4-氯苄基溴(1.3g，6.3mmol)和碳酸铯(8.2g，25mmol)。于室温搅拌2h后，将反应混合物倾入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，残渣经硅胶柱纯化，以1-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.5-6.9(m，9H)，3.56(d，1H)，3.37(d，1H)，2.22(s，3H).LC-MSm/e 306(M+Na)+(3.0min).
步骤BN-[4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-亚丁基]-2-甲基丙烷-(S)-亚磺酰胺向4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-丁酮(1.9g，6.7mmol)和(S)-2-甲基亚磺酰胺(0.74g，6.1mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入四乙醇钛(4.0mL，18mmol)。于60℃搅拌6h、于75℃搅拌18h后，将反应混合物倾入充分搅拌的盐水溶液(50mL)中。所得混合物经CELITE硅藻土过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为非对映异构体1∶1混合物的题述化合物。LC-MSm/e 387(M+H)+(3.6min)。
步骤CN-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-甲基丙烷-(S)-亚磺酰胺于0℃，向N-[4-(4-氯苯基)-3-氰基-3-苯基-2-亚丁基]-2-甲基丙烷-(S)-亚磺酰胺(0.50g，1.3mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入硼氢化钠(0.075g，1.9mmol)。搅拌15min后，加入饱和氯化铵水溶液(25mL)将反应猝灭。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物。LC-MSm/e 389(M+H)+(3.4mm)。
步骤DN-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基丙基]胺}盐酸盐向N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-甲基丙烷-(S)-亚磺酰胺(0.55g，1.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入4M氯化氢/二噁烷溶液(25mL)。搅拌30min后，将该混合物浓缩至干，得到为非对映异构体α和β混合物的题述化合物。LC-MSm/e 285(M+H)+(主要非对映异构体2.0；次要非对映异构体2.1min)。
参考实施例44 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基]丙基}胺盐酸盐步骤A1-溴-3-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基}苯于-78℃，向1-溴-3-碘苯(8.8mL，69mmol)的200mL醚溶液中加入叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，40mL，69mmol)。于-78℃搅拌30min后，加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸N′-甲氧基-N′-甲基酰胺(5.0g，23mmol)的100mL四氢呋喃溶液。于-78℃搅拌2h后，将反应升温至0℃，用稀氯化铵水溶液(200mL)猝灭。将有机层分离，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.97(d，1H)，7.80(d，1H)，7.43(t，1H)，4.50(s，2H)，1.42(s，9H).
步骤B3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[(N-丁氧基羰基)氨基-2-羟基]丙烷于-78℃，向1-溴-3-{[(N-叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基}苯(0.65g，2.1mmol)的25mL醚溶液中加入4-氯苄基(benyl)氯化镁(0.25M醚溶液，21mL，5.2mmol)。于3.5h内将反应升温至最高可达-10℃，于-10℃用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭。将有机层分离，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。残渣经快速硅胶柱层析纯化，以5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.5-7.1(m，4H)，7.10(d，2H)，6.92(d，2H)，3.55(d，2H)，3.40(d，2H)，3.02(ABq，2H)，1.38(s，9H).
步骤CN-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基]丙基}胺盐酸盐向3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1-[(N-丁氧基羰基)氨基-2-羟基]丙烷(0.38g，0.86mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入4M氯化氢的二噁烷溶液(20mL)。搅拌1h后，将混合物浓缩至干，得到题述化合物。LC-MSm/e 340(M+H)+(2.8min)。
参考实施例45 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}胺盐酸盐步骤A3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-羟基]丁烷题述化合物按参考实施例44步骤A和步骤B所述的相同方法制备，用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸N′-甲氧基-N′-甲基酰胺替代N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸N′-甲氧基-N′-甲基酰胺。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.5-7.0(m，6H)，6.82(d，2H)，4.11(m，1H)，3.07(ABq，2H)，1.50(s，9H)，0.87(d，3H).
步骤B3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-氟]丁烷于-78℃，向3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-羟基]丁烷(2.0g，4.4mmol)的15mL二氯甲烷溶液中加入(二甲氨基)三氟化硫((dimethylamino)sulfur trifluoride)(1.1mL，8.8mmol)，于2.5h内将反应升温至室温。将反应物仔细转移至充分搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中使反应猝灭。用醚(2×50mL)萃取该混合物，合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。残渣经硅胶柱纯化，以4-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物，为一种主要非对映异构体和一些相应脱水产物的污染物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.4-7.1(m，4H)，7.06(d，2H)，6.85(d，2H)，4.19(m，1H)，3.43(dd，1H)，3.10(dd，1H)，1.50(s，9H)，0.93(d，3H).
步骤CN-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}胺盐酸盐向3-(3-溴苯基)-2(S)-[(N-丁氧基碳基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-氟]丁烷(0.16g，0.35mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入4M氯化氢的二噁烷溶液(4mL)。搅拌2h后，将混合物浓缩至干，得到题述化合物。LC-MSm/e 356(M+H)+(3.1min)。
实施例1 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(非对映异构体α和β)向2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(参考实施例37，96mg，0.38mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入一滴DMF和草酰氯(0.067mL，0.77mmol)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物于旋转蒸发仪上浓缩，并在真空下干燥，所得粗酰氯使用时无需进一步纯化。于是，将粗酰氯悬浮在3mL二氯甲烷中，并加入N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2二甲基]丙基}胺盐酸盐(参考实施例42，非对映异构体α，0.10g，0.26mmol)与N-甲基吗啉(0.17mL，1.5mmol)的3mL二氯甲烷悬浮液中。于室温搅拌6h后，将反应混合物装于硅胶柱上，以10％乙酸乙酯洗脱，得到题述化合物的较快洗脱出的纯异构体(非对映异构体α)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.4-7.0(m，4H)，6.98(d，2H)，6.42(d，2H)，4.60(m，1H)，3.03(d，1H)，2.73(d，1H)，1.80(s，3H)，1.72(s，3H)，0.90(s，3H)，0.74(d，3H).LC-MSm/e 583(M+H)+(4.3min).
题述化合物的非对映异构体β按非对映异构体α所述相同方法制备，用N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2-二甲基]丙基}胺盐酸盐的非对映异构体β替代N-{[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1，2-二甲基]丙基}胺盐酸盐的非对映异构体α。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(br s，1H)，8.00(dd，1H)，7.4-6.9(m，7H)，6.70(d，2H)，4.38(m，1H)，3.19(d，1H)，2.83(d，1H)，1.57(s，3H)，1.46(s，3H)，1.20(s，3H)，1.00(d，3H).LC-MSm/e 583(M+H)(4.4min).
实施例2 N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(对映体A、B、C、D)向置于5mL二氯甲烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-苯基-2-氰基-1-甲基]丙基}胺盐酸盐(参考实施例43，0.20g，0.62mmol)和2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(参考实施例37，0.23g，0.93mmol)混合物中加入N-甲基吗啉(0.41mL，3.7mmol)和六氟磷酸三(吡咯烷基)磷鎓(0.49g，0.93mmol)。于室温搅拌1h后，将反应混合物装于硅胶柱上，以10-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物，为一种主要非对映异构体和两种非对映异构体混合物。
然后，用制备HPLC将非对映异构体混合物分离为四种立体异构体，在Chiralpak AD-H柱(2cm×25cm)上，以8％乙醇/己烷洗脱(流速12mL/min)。
对映体A分析HPLC保留时间＝7.8min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.4-7.2(m，4H)，7.11(d，1H)，7.00(d，2H)，6.63(d，2H)，4.77(q，1H)，3.42(d，1H)，3.21(d，1H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)，0.96(d，3H).
对映体B分析HPLC保留时间＝9.0min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.3-7.0(m，6H)，7.00(d，1H)，6.83(d，2H)，4.80(q，1H)，3.33(ABq 2H)，1.56(s，3H)，1.42(s，3H)，1.24(d，3H).
对映体C分析HPLC保留时间＝10.1min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.4-7.1(m，5H)，7.00(d，2H)，6.64(d，2H)，4.78(q，1H)，3.42(d，1H)，3.22(d，1H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)，0.95(d，3H).
对映体D分析HPLC保留时间＝10.4min(Chiralpak AD柱，流速＝0.75mL/min，8％乙醇/己烷)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)，8.02(dd，1H)，7.3-7.0(m，6H)，7.00(d，1H)，6.84(d，2H)，4.79(q，1H)，3.33(ABq 2H)，1.57(s，3H)，1.43(s，3H)，1.24(d，3H).
实施例3 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺向置于5mL二氯甲烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基]丙基}胺盐酸盐(参考实施例44，0.35g，0.93mmol)和2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(参考实施例37，0.35g，1.4mmol)混合物中加入N-甲基吗啉(0.62mL，5.6mmol)和六氟磷酸三(吡咯烷基)磷鎓(0.73g，1.4mmol)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物装于硅胶柱上，以15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(br s，1H)，7.92(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，7.15-7.05(m，3H)，7.92-7.85(m，3H)，3.76(d，2H)，3.42(d，2H)，2.98(ABq，2H)，1.57(s，3H)，1.48(s，3H).LC-MSm/e593(M+Na)+(4.3min).
实施例4 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺向2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(参考实施例37，0.13mg，0.53mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.077mL，1.1mmol)。于50℃搅拌1小时后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩并在真空下干燥，所得粗酰氯使用时不需进一步纯化。于是，将粗酰氯悬浮在3mL乙腈中，加入至3mL乙腈中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}胺盐酸盐(参考实施例45，0.15g，0.35mmol)和三乙胺(0.10mL，1.4mmol)悬浮液中。于室温搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用稀氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。残渣经硅胶柱纯化，以4-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物，为一种混有一些脱水产物的主要非对映异构体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.27(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.37(br d，1H)，7.28(br s，1H)，7.20(t，1H)，7.13(d，1H)，7.08(d，1H)，7.02(d，2H)，6.66(d，2H)，4.58(m，1H)，3.33(dd，1H)，2.98(dd，1H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)，0.85(d，3H).LC-MSm/e 587(M+H)+(4.4min).
实施例5 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺于100℃、氮气下，将置于2mL二噁烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(实施例4，0.12g，0.22mmol)、氰化钠(0.015g，0.31mmol)、18-冠(醚)-6(63mg，0.32mmol)和四(三苯基膦)合钯(50mg，0.04mmol)的混合物加热5小时。冷却至室温后，在真空中除去挥发性物质，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以5-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物，为一种混有痕量脱水产物的主要非对映异构体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.08(d，1H)，7.02(d，1H)，7.01(d，1H)，6.67(d，2H)，4.63(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.03(dd，1H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)，0.84(d，3H).LC-MSm/e 534(M+H)+(4.2min).
实施例6
N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(非对映异构体α)题述化合物按实施例5所述的相同方法制备，用N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基(cynao)苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(实施例1，非对映异构体α)替代N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.66-7.46(m，4H)，7.09(d，1H)，6.98(d，1H)，6.42(d，2H)，4.63(q，1H)，3.07(d，1H)，2.79(d，1H)，1.80(s，3H)，1.76(s，3H)，0.99(s，3H)，0.72(d，3H).LC-MSm/e 552(M+Na)+(4.2min).
实施例7 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(非对映异构体α和β)步骤AN-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙酰基-L-丙氨酸甲酯向置于100mL二氯甲烷中的L-丙氨酸甲酯(Aldrich，5.0g，36mmol)和2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酸(参考实施例37，6.3g，25mmol)的混合物中加入N-甲基吗啉(14mL，0.10mol)和六氟磷酸三(吡咯烷基)磷鎓(20g，38mmol)。于室温搅拌4小时后，将反应混合物用醚(300mL)稀释，用稀氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残渣装于硅胶柱上，用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，1H)，7.94(dd，1H)，6.99(d，1H)，4.42(q，1H)，3.64(s，3H)，1.71(s，3H)，1.69(s，3H)，1.27(d，3H).
步骤BN-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙酰基-L-丙氨酸N′-甲氧基-N′-甲基酰胺于0℃，向置于100mL二氯甲烷中的N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(4.4g，45mmol)悬浮液中加入二甲基氯化铝(4.0mL，45mmol)。于室温搅拌10min后，加入N-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙酰基-L-丙氨酸甲酯(7.0g，21mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，将所得混合物搅拌2h。倾入至搅拌的2M盐酸(200mL)和冰(200g)的混合物中，将反应混合物猝灭。分离有机层，水层用醚(2×100m))萃取。合并的萃取液用2M盐酸、稀氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到题述化合物，该化合物使用时不需进一步纯化。
步骤CN-[1(S)-(3-溴苯甲酰基)乙基]-2-(6-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺于-78℃，向1-溴-3-碘苯(7.7mL，60mmol)的100mL醚溶液中加入叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，35mL，60mmol)。于-78℃搅拌15min后，加入N-{[2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基]丙酰基-L-丙氨酸N′-甲氧基-N′-甲基酰胺(7.7g，21mmol)的50mL醚溶液。于-78℃搅拌30min后，用饱和氯化铵水溶液(20mL)将反应猝灭，并升温至室温。将反应混合物在饱和氯化铵(200mL)和醚/己烷(1∶1，200mL)间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，残渣经快速硅胶柱层析纯化，以0-60％醚/己烷洗脱，得到题述化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.2-6.9(m.7H)，5.28(q，1H)，1.63(s，3H)，1.62(s，3H)，1.27(d，3H)。
步骤DN-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基-丙酰胺(非对映异构体α和β)于-10℃，向N-[1(S)-(3-溴苯甲酰基)乙基]-2-(6-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(6.6g，14mmol)的50mL醚溶液中加入4-氯苄基氯化镁(0.25M醚溶液，125mL，31mmol)。将反应在2h内升温至0℃，倾入至饱和氯化铵水溶液(200mL)中将反应猝灭。分离有机层，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。残渣经快速硅胶柱层析纯化，以0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物，为较快洗脱出的非对映异构体(非对映异构体α，由叔丁基甲基醚和己烷重结晶得到)和较慢洗脱出的非对映异构体(非对映异构体β)和包含两种非对映异构体和回收起始物质的混合部分。
非对映异构体α1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.34(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.34(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.08(d，1H)，7.03(d，2H)，6.68(d，2H)，4.46(q，1H)，2.91(ABq，2H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)，0.80(d，3H).LC-MSm/e 585(M+H)+(4.4min).
非对映异构体β1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.26(ddd，1H)，7.12(ddd，1H)，7.09-7.02(m，3H)，6.92(d，1H)，6.82(d，2H)，4.46(q，1H)，3.07(ABq，2H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24(d，3H).LC-MSm/e 585(M+H)+(4.4min).
实施例8 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(非对映异构体α)于100℃、氮气下，将置于50mL二噁烷中的N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(非对映异构体α，实施例7，1.8g，3.1mmol)、氰化钠(0.23g，4.6mmol)、18-冠(醚)-6(1.2g，4.6mmol)和四(三苯基膦)合钯(1.8g，1.6mmol)的混合物加热4h。冷却至室温后，将反应混合物在醚(200mL)和水(200mL)间分配。分离有机层，水层用醚(200mL)萃取。合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。残渣经快速硅胶柱层析纯化，以5-20％乙酸乙酯/己烷-二氯甲烷(1∶1)洗脱，用乙酸乙酯/己烷重结晶后得到题述化合物。经反相HPLC以50-100％乙腈/水(各溶剂含0.1％三氟乙酸)洗脱并由乙酸乙酯和己烷重结晶制备分析纯样品。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.32(br s，1H)，7.98(dd，1H)，7.58-7.41(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.02(d，2H)，6.68(d，2H)，4.49(q，1H)，2.94(ABq，2H)，1.80(s，3H)，1.77(s，3H)，0.78(d，3H).LC-MSm/e 532(M+H)+(4.0min).
实施例9 N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(R)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺(非对映异构体α)题述化合物按实施例8所述方法制备，以D-丙氨酸甲酯为原料。LC-MSm/e 532(M+H)+(4.0min)。
生物实施例1大麻素受体-1(CB1)结合试验结合亲和力测定基于在中国Hamster Ovary(仓鼠卵巢)(CHO)细胞表达的重组人CB1受体(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。总试验体积为250μl(240μl CB1受体膜溶液加5μl供试化合物溶液加5μl[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的最终浓度为0.6nM。结合缓冲液包含50mM Tris-HCl(pH7.4)、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.5mg/mL去脂肪酸牛血清白蛋白和蛋白酶抑制剂(Cat#P8340，来自Sigma)。为了引发结合反应，加入5μl放射性配体溶液，将该混合物于30℃温育，并在振动器上温和振摇1.5h。使用96孔收集器中止结合，并经预浸在0.05％聚氮丙啶中的GF/C过滤器过滤。用闪烁计数器定量测定结合的放射性标记。各种化合物的表观结合亲和力以IC50值计算(DeBlasi等，Trends Pharmacol Sci 10227-229，1989)。
类似地，CB2受体的结合试验用在CHO细胞中表达的重组人CB2受体来进行。
生物实施例2大麻素受体-1(CB1)功能活性试验CB1受体的功能激活基于在CHO细胞表达的重组人CB1受体(Felder等，Mol.Pharmacol.48443-450，1995)。为了测试任何供试化合物的激动剂活性或反激动剂活性，将50μl CB1-CHO细胞悬浮液与供试化合物和70μl试验缓冲液(包含0.34mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和5.1μM弗司扣林)在96孔板中混合。试验缓冲液由补充5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺、10mM HEPES和1mg/mL牛血清白蛋白的Earle氏平衡盐溶液组成。将该混合物于室温温育30分钟，按30μl/孔加入0.5MHCl来中止温育。细胞内总cAMP水平用New England Nuclear闪板和cAMP放射免疫试验试剂盒定量。
为了测定供试化合物的拮抗剂活性，反应混合物也包含0.5nMCP55940激动剂，并对CP55940效果的逆转进行定量。或者，CP55940的系列剂量反应曲线用在各剂量反应曲线中供试化合物的递增浓度来完成。
类似地，CB2受体的功能性试验用在CHO细胞中表达的重组人CB2受体来进行。
虽然本发明根据其某些具体实施方案进行了描述和举例说明，但本领域技术人员将认识到其中可进行各种变化、修改和替代，而没有背离本发明的宗旨和范围。例如，由于所治疗哺乳动物任何适应征对上述本发明化合物反应变化的结果，可采用上述本文提出的具体剂量以外的有效剂量。同样地，观察到的具体药理学反应可根据和取决于以下因素而改变选择的特定活性化合物，或是否存在药用载体以及采用的剂型和给药方式，结果中这些预期变化或差异符合本发明目的和实践。因此，本发明将由权利要求书的范围限定，且这些权利要求应从尽可能合理广泛的角度理解。
权利要求
1.一种结构式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自(1)芳基，(2)芳基-C1-4烷基，(3)杂芳基，(4)杂芳基-C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代，且各芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代；R2选自(1)C1-10烷基，(2)C3-10环烷基-C1-4烷基，(3)杂环烷基，(4)杂环烷基-C1-4烷基，(5)芳基，(6)芳基-C1-4烷基，(7)杂芳基，和(8)杂芳基-C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代；R3选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代；R4选自(1)氢，和(2)C1-4烷基，其中各烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代；R5选自(1)C1-10烷基，(2)C2-10烯基，(3)C3-10环烷基，(4)C3-10环烷基-C1-10烷基，(5)杂环烷基-C1-10烷基，(6)芳基-C1-10烷基，(7)二芳基-C1-10烷基，(8)芳基-C2-10烯基，(9)杂芳基-C1-10烷基，(10)-ORd，(11)-S(O)mRd，和(12)-NRcRd，其中烷基、烯基、环烷基和杂环烷基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代，且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1-4个独立选自Rb的取代基取代，条件是R5不为-CH＝CH-COOH；R6选自(1)C1-4烷基，(2)C2-4烯基，(3)C2-4炔基，(4)-ORd，(5)卤素，(6)-CN，和(7)-NRcRd，其中烷基、烯基和炔基任选被1-4个独立选自Ra的取代基取代；各Ra独立选自(1)-ORd，(2)-NRcS(O)mRd，(3)卤素，(4)-S(O)mRd，(5)-S(O)mNRcRd，(6)-NRcRd，(7)-C(O)Rd，(8)-CO2Rd，(9)-CN，(10)-C(O)NRcRd，(11)-NRcC(O)Rd，(12)-NRcC(O)ORd，(13)-NRcC(O)NRcRd，(14)-CF3，(15)-OCF3，和(16)杂环烷基；各Rb独立选自(1)Ra，(2)C1-10烷基，(3)氧代基，(4)芳基，(5)芳基C1-4烷基，(6)杂芳基，和(7)杂芳基C1-4烷基；Rc和Rd独立选自(1)氢，(2)C1-10烷基，(3)C2-10烯基，(4)环烷基，(5)环烷基-C1-10烷基，(6)杂环烷基，(7)杂环烷基-C1-10烷基，(8)芳基，(9)杂芳基，(10)芳基-C1-10烷基，和(11)杂芳基-C1-10烷基，或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成4-7元杂环，该杂环含0-2个独立选自氧、硫和N-Rg的其他杂原子，各Rc和Rd可未取代或被1-3个选自Rh的取代基取代；各Rg独立选自C1-10烷基和-C(O)Rc；各Rh独立选自(1)卤素，(2)C1-10烷基，(3)-OC1-4烷基，(4)-S(O)mC1-4烷基，(5)-CN，(6)-CF3，和(7)-OCF3；且m选自0、1和2。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4选自(1)氢，和(2)甲基。
3.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
4.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、甲基和乙基。
5.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
6.权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自(1)苯基，(2)苯基-C1-4烷基，(3)吡啶基，和(4)吡啶基-C1-4烷基，其中各苯基和吡啶基任选被1个或2个选自卤素、甲基、三氟甲基、氰基和甲氧基的取代基取代，且各吡啶基任选以N-氧化物存在。
7.权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1为未取代或被卤素或氰基取代基取代的苯基。
8.权利要求6的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2选自(1)异丙基，(2)异丁基，(3)正丙基，(4)正丁基，(5)环丙基甲基，(6)环丁基甲基，(7)环戊基甲基，(8)环己基甲基，(9)苯基，(10)苄基，(11)苯乙基，(12)3-苯基丙基，(13)2-苯基丙基，和(14)吡啶基甲基，其中各环烷基、芳基和杂芳基任选被1个或2个Rb取代基取代，该Rb取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、甲氧基羰基和甲氧基。
9.权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2为4-氯苄基。
10.权利要求9的化合物及其药学上可接受的盐，其中R6选自(1)甲基，(2)羟基，(3)卤素，和(4)-CN。
11.权利要求9的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5选自(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)杂环烷基-C1-8烷基，(4)芳基-C1-8烷基，(5)二芳基-C1-4烷基，(6)芳基-C2-8烯基，(7)杂芳基-C1-8烷基，(8)-ORd，和(9)-NRcRd，其中各烷基或烯基任选被1个或2个独立选自Ra的取代基取代，且各环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被1-3个独立选自Rb的取代基取代，其中杂环烷基选自吡咯烷基、2H-酞嗪基、氮杂双环[2.2.1]庚基、苯并氧杂氮杂_基(benzoxapinyl)、吗啉基、哌嗪基、二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基和哌啶基；芳基选自苯基和萘基；且杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、异噁唑基、吲哚基和噻唑基。
12.权利要求10的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5选自(1)被-ORd或NRcRd取代的C1-8烷基，(2)被ORd或NRcRd取代的C2-8烯基，和(3)苯基-C1-8烷基，其中苯基被1-3个Rb取代基取代。
13.权利要求12的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5为
14.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自1)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，2)N-{[3-(4-氯苯基)-2-氰基-2-苯基-1-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，3)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，4)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，5)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，6)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1，2-二甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，7)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，8)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(R)-甲基]丙基}-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，9)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(苯基)乙基]脲，10)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-3-[2-(4-氯苯基)乙基]脲，11)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-3-甲基-3-[2-(苯基)乙基]脲，12)1-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-3-[1-(4-氯苯基)乙基]脲，13)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基丁酰胺，14)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-氟-1(S)-甲基]丙基}-1-乙基-环丁烷甲酰胺，15)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-1-苯基-环丁烷甲酰胺，16)N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}-2-苯基-丁酰胺。
15.一种治疗大麻素-1受体介导疾病的方法，所述方法包括给予需要这类治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述大麻素-1受体介导疾病选自精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经炎性疾病、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、紧张状态、癫痫、帕金森病、精神分裂症、物质滥用性疾病、便秘、慢性小肠假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症及其它与过量摄食相关的进食障碍疾病。
17.权利要求16的方法，其中所述大麻素-1受体介导疾病为与过量摄食相关的进食障碍疾病。
18.权利要求17的方法，其中所述与过量摄食相关的进食障碍疾病选自肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍疾病。
19.权利要求18的方法，其中所述与过量摄食相关的进食障碍疾病为肥胖症。
20.一种在有肥胖症危险的人中预防肥胖症的方法，所述方法包括给予所述人约0.001mg/Kg-约100mg/Kg权利要求1的化合物。
21.一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
22.权利要求1的化合物在制备用于在需要这类治疗的人患者中治疗大麻素-1受体介导疾病的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述大麻素-1受体介导疾病选自精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经炎性疾病、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、紧张状态、癫痫、帕金森病、精神分裂症、物质滥用性疾病、便秘、慢性小肠假性梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症及其它与过量摄食相关的进食障碍疾病。
24.权利要求23的用途，其中所述大麻素-1受体介导疾病为与过量摄食相关的进食障碍疾病。
25.权利要求24的用途，其中所述与过量摄食相关的进食障碍疾病选自肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍疾病。
26.权利要求25的用途，其中所述与过量摄食相关的进食障碍疾病为肥胖症。
27.权利要求1的化合物在制备用于在有肥胖症危险的人中预防肥胖症的药物中的用途。
全文摘要
结构式(I)的新化合物为大麻素－1(CB1)受体的拮抗剂和/或反激动剂，可用于治疗、预防和抑制由CB1受体介导的疾病。本发明化合物作为中枢作用药物可用于治疗精神病、记忆缺失、认知障碍、偏头痛、神经病、神经炎性疾病(包括多发性硬化、格－巴综合征和病毒性脑炎的炎性后遗症)、脑血管意外和头部创伤、焦虑症、紧张状态、癫痫、帕金森病、运动障碍和精神分裂症。该化合物也用于治疗物质滥用性疾病，治疗肥胖症或进食障碍疾病，和治疗哮喘、便秘、慢性小肠假性梗阻和肝硬化。
文档编号C07D213/02GK1747926SQ200380109750
公开日2006年3月15日 申请日期2003年12月15日 优先权日2002年12月19日
发明者林寿忠, W·K·哈格曼, S·库马, 尹文记, G·多斯 申请人:麦克公司