专利名称：盐酸L－麻黄碱异构化为盐酸d－伪麻黄碱的新工艺的制作方法
技术领域：
天然有机化学，盐酸L-麻黄碱异构化为盐酸d-伪麻黄碱的工艺研究。
背景技术：
当今世界大规模生产麻黄碱产品的国家主要有中国、德国、印度等国。印度以生物合成法为主，德国是用化学合成法，中国是世界上从天然麻黄草中提取麻黄碱最主要的国家。不论用什么方法生产的麻黄碱产品均为多种麻黄碱的混合物，需要分离。早期人们多用L-麻黄碱为药用原料，因而L-麻黄碱市场需求很好，后来人民发现L-麻黄碱的毒副作用大，成瘾性强，而且是制冰毒、摇头丸的原料，现在国内、外市场已限制L-麻黄碱的销售，原药典规定用L-麻黄碱的药品已改为用d-伪麻黄碱代替。而从麻黄草中提取的麻黄碱主要为L-麻黄碱和d-伪麻黄碱，有的麻黄草如木贼麻黄含碱量很高，其中L-麻黄碱占80％左右，根据药典的规定、市场需求和天然资源的有效利用，必须将L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱。根据查新报告结论“国内有关L-麻黄碱异构化为d-麻黄碱的研究及专利未见报道”，国外虽有报导，但文献中工艺是多步单元操作，转化率低，溶剂残留高。
发明内容
为了解决麻黄碱生产企业大量积压的盐酸L-麻黄碱和生产过程中不断产生的L-麻黄碱，为了充分合理的利用天然资源，本发明提供了一种以盐酸L-麻黄碱直接经过酰化、异构化、水解等步骤产生盐酸d-伪麻黄碱的工艺。该方法具有工艺简单、原料便宜、成本低、产率高等优点。
本发明的方法由以下四步组成(1)将原料(盐酸L-麻黄碱)放入容器中，依次加入乙酸酐、浓盐酸、稀盐酸或水进行酰化、异构化、水解等反应；(2)反应完成后，加碱游离得到的产物主要为d-伪麻黄碱和少量的L-麻黄碱。
(3)用二氯甲烷、甲苯、二甲苯、等有机溶剂进行萃取反应产物中的d-伪麻黄碱和L-麻黄碱。
(4)将萃取所得的有机相加入草酸来分离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱，用氯化钙除去草酸制得盐酸d-伪麻黄碱(粗品)。盐酸d-伪麻黄碱(粗品)经脱色、除铁、重结晶等精制步骤后得到盐酸d-伪麻黄碱精品(合格品)。盐酸(或草酸)L-麻黄碱(粗品)再重复上述步骤继续异构化为盐酸d-伪麻黄碱。
下面详细说明本发明的各步骤(1)盐酸L-麻黄碱经酰化、异构化、水解制备盐酸d-伪麻黄碱的具体过程是将盐酸L-麻黄碱加入搪瓷反应釜中，然后加入酸酐搅拌升温，酸酐与麻黄碱的摩尔质量之比为1∶2以上，最佳量为1∶3～3.5，反应温度控制在100～140℃，反应2～6小时，冷却后加入浓盐酸(36～38％)，麻黄碱的质量(g)与浓盐酸的体积数(ml)之比为1∶1～1.5左右。搅拌回流4～8小时，冷却加入稀盐酸或蒸馏水，再回流6～12小时，反应结束；(2)反应体系中含有盐酸d-麻黄碱、少量尚未异构化的盐酸L-麻黄碱、盐酸、醋酸及其它杂质，用稀碱水中和盐酸、醋酸，调pH值为11～14，使d-伪麻黄碱和L-麻黄碱游离析出。
(3)用二氯甲烷或其它有机溶剂萃取d-麻黄碱和L-麻黄碱，形成两相，水相中含有氯化钠、醋酸钠等物质，将水相弃去。有机相中含有的麻黄碱再与草酸起反应生成草酸d-麻黄碱和草酸L-麻黄碱。草酸L-麻黄碱难溶于冷水中，降温使草酸L-麻黄碱结晶，过滤后得到草酸L-麻黄碱结晶。滤液中的草酸d-伪麻黄碱与氯化钙水溶液反应生成盐酸d-麻黄碱(粗品)，再经过脱色、除铁、重结晶等精制步骤后得到盐酸d-伪麻黄碱精品(合格品)。盐酸(或草酸)L-麻黄碱(粗品)继续进行上述反应重复使用。
本发明的特点①充分利用麻黄碱生产企业现有的工艺、设备，不需要大的投入、工艺简单、能耗低；②用盐酸L-麻黄碱直接进行酰化反应，工艺更加简单、节省原料；③酰化、异构化、水解等反应，依次在同一个反应器中完成，不需要单元操作，需要设备少；
具体实施例方式以下述例举具体实施例，进一步详细说明本发明的操作步骤。
<实施例1>称量盐酸L-麻黄碱20g，经分析含纯盐酸L-麻黄碱19.28g。反应条件①乙酰化条件加入乙酸酐的量为30ml，升温至100℃，反应时间为4小时，然后降至室温；②加浓盐酸反应条件加入36％的浓盐酸16ml，升温至100℃反应8小时；③水解条件加水36ml，在100℃下反应12小时。
实验结果得盐酸d-麻黄碱晶体15.83g，盐酸L-麻黄碱1.32g，滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.94g，盐酸L-麻黄碱2.09g，盐酸d-伪麻黄碱总产量为16.77g，d-伪麻黄碱转化率为87.0％，未参加反应盐酸L-麻黄碱总量为3.41g，总碱回收率为100.9％。
<实施例2>称量盐酸L-麻黄碱20g，经分析含纯盐酸L-麻黄碱19.28g。反应条件①乙酰化条件加入乙酸酐的量为30ml，升温至120℃，反应时间为4小时，然后降至室温；②加入浓盐酸的反应条件加入36％的浓盐酸16.5ml，升温至100℃反应8小时；③水解条件加水36ml，在100℃下反应12小时。
实验结果得盐酸d-伪麻黄碱晶体15.35g，盐酸L-麻黄碱1.36g，滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.69g，盐酸L-麻黄碱2.39g，盐酸d-伪麻黄碱总产量为16.04g，盐酸d-伪麻黄碱转化率为83.20％，未异构化的盐酸L-麻黄碱总量为3.75g，总碱回收率为102.6％。
<实施例3>称量草酸L-麻黄碱20g，经分析含相当于纯盐酸L-麻黄碱17.24g。
反应条件①乙酰化条件加入乙酸酐的量为30ml，升温至100℃，反应时间为4小时，然后降至室温；②加入浓盐酸的反应条件加入36％的浓盐酸16.5ml，升温至100℃反应8小时；③水解条件加水36ml，在100℃下反应12小时。
实验结果得盐酸d-伪麻黄碱晶体15.53g，滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.27g，盐酸L-麻黄碱0.77g，盐酸d-伪麻黄碱总产量为15.80g，盐酸d-伪麻黄碱转化率为91.65％，未异构化的盐酸L-麻黄碱总量为0.77g，总碱回收率为96.4％。
权利要求
1.一种用酰化、异构化、水解等反应由盐酸L-麻黄碱制备盐酸d-伪麻黄碱的方法，其特征是该方法的主要操作步骤为(1)将原料(盐酸L-麻黄碱)放入容器中，依次加入乙酸酐、浓盐酸、稀盐酸或水进行酰化、异构化、水解等反应；(2)反应完成后，加碱游离得到的产物主要为d-伪麻黄碱和少量的L-麻黄碱。(3)将甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有机溶剂进行萃取反应产物中的d-伪麻黄碱和L-麻黄碱。(4)将萃取所得的有机相加入草酸来分离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱，草酸d-伪麻黄碱用氯化钙除去草酸制得盐酸d-伪麻黄碱(粗品)。盐酸d-伪麻黄碱(粗品)经脱色、除铁、重结晶等精制步骤后得到盐酸d-伪麻黄碱精品(合格品)。草酸(或盐酸)L-麻黄碱粗品再重复上述步骤继续异构化为盐酸d-伪麻黄碱。
2.根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法，其特征是步骤(1)中所说的原料是指盐酸L-麻黄碱、草酸L-麻黄碱或其它L-麻黄碱的盐类。原料不需要经过碱化游离和萃取的过程，而直接进行酰化、异构化、水解反应制备盐酸d-伪麻黄碱。
3.根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法，其特征是步骤(1)中的具体步骤为将原料放入反应釜中，加入酸酐，加热搅拌2～6小时，加入酸酐的摩尔量与麻黄碱摩尔量之比为1∶2以上，最佳量为1∶3～3.5，反应温度为100℃～140℃。冷却后加入浓盐酸(36％～38％)，麻黄碱的质量(g)与加入的浓盐酸的体积数(ml)之比为1∶1～1.5左右。再加热搅拌，回流4～8小时后冷却加入稀盐酸或蒸馏水，再回流6～12小时。
4.根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法，其特征是步骤(2)、(3)中具体操作步骤为根据权利要求3所制得的盐酸d-伪麻黄碱水溶液。该溶液中还混有少量尚未反应的盐酸L-麻黄碱和反应产物醋酸、剩余的盐酸及其它杂质。该溶液冷却后加碱水游离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱，调pH值为11～14。用甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有机溶剂萃取d-伪麻黄碱和L-麻黄碱。再用草酸分离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱，再经过脱色、除铁、重结晶等步骤制得盐酸d-伪麻黄碱精品。未异构化的盐酸L-麻黄碱继续重复参加反应。
5.根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法，其特征是(1)酰化试剂为醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐等以及乙酰氯、丙酰氯等(2)所用碱为NaOH、KOH等(3)所用酸为HCl、H2SO4等(4)所用溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯等有机溶剂
全文摘要
本发明涉及一种以盐酸L－麻黄碱为原料，不经过碱化游离麻黄碱、有机溶剂萃取等步骤，直接进行酰化、异构化、水解等反应步骤，该反应在同一容器中一次完成，制备盐酸d－麻黄碱。该方法具有工艺简单、设备投资少、原料便宜、成本低、环境污染少、转化率高等优点。
文档编号C07C215/30GK1673211SQ20041002970
公开日2005年9月28日 申请日期2004年3月24日 优先权日2004年3月24日
发明者刘奎钫, 尹承烈, 刘玉梅, 张丽静, 刘罡, 陈德军, 刘玉英 申请人:新疆大学