专利名称：一种9－硝基喜树碱的生产方法
技术领域：
本发明涉及天然化合物的半合成生产方法，尤其涉及一种9-硝基喜树碱的生产方法。
背景技术：
喜树(Camptotheca acuminata Decaisne)是蓝果树科(亦称珙桐科，Nyssaceae)喜树属(Camptotheca)植物，为我国特有亚热带树种，喜温暖湿润气候，广泛分布于我国长江流域及其以南各省。
喜树碱(Camptothecin，CPT)是从喜树中分离得到的一种对多种肿瘤细胞均有明显抑制作用的生物碱，且抗癌机理独特(喜树碱是迄今为止发现的最主要的拓扑异构酶I抑制剂)。9-硝基喜树碱是喜树碱的一种半合成衍生物，在治疗某些类型的癌症中已显示出良好的应用前景。
日本公开的专利申请59-51288号提供了一种用稍微过量的浓硝酸在浓硫酸中处理喜树碱来制备9-硝基喜树碱的方法。但是，使用该方法时9-硝基喜树碱产物的收率仅约为3～7％，该方法产生的不需要的副产物--12-硝基喜树碱与9-硝基喜树碱的比例约为3∶1。
国家知识产权局专利局于2000年9月13日公开了一种制备和提纯9-硝基-20-喜树碱的方法，该发明公开了包括20-喜树碱与至少一种无机硝酸盐反应并用至少一种对催化生成硝鎓离子有效的酸，其中反应在足以生成9-硝基喜树碱的温度和时间内进行。本发明还公开了用柱色谱或再沉淀提纯9-硝基喜树碱的方法。使用该方法时，9-硝基喜树碱的收率仍然很低，最高时仅可达29％，仍然处于较低的水平，12-硝基喜树碱与9-硝基喜树碱的比例约为1.4～1.6∶1，12-硝基喜树碱仍为主要产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效提高9-硝基喜树碱产品收率、纯度高的9-硝基喜树碱的生产方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱——硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9-硝基喜树碱粗品——重结晶得9-硝基喜树碱纯品的工艺路线。
本发明的优点是
1.本发明以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱后再进行硝化，使得9位硝化产物——9-硝基-N-氧化喜树碱为主要产物，而使终产物中9-硝基喜树碱亦为主要产物，改变原有方法中12-硝基喜树碱始终为主要产物的情况。
2.本发明提高9-硝基喜树碱产品收率，产品的最终收率可达50％以上，本产品纯度可达97％以上。
具体实施例方式
下面结合本发明的实施例作进一步详细描述以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱——硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9-硝基喜树碱粗品——重结晶得9-硝基喜树碱纯品的工艺路线。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法，将喜树碱氧化为N-氧化喜树碱的过程为将喜树碱溶于乙酸，加入过氧化氢溶液，在30～90℃下反应0.5～10小时。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法，硝化N-氧化喜树碱方法包括将N-氧化喜树碱溶于一种酸并加入至少一种有效的硝化试剂，在0～90℃下反应3～72小时。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法，硝化N-氧化喜树碱的方法中所使用的酸是乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或浓硫酸。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法，有效的硝化试剂是指发烟硝酸或无机硝酸盐。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法，所述的无机硝酸盐包括硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸银、硝酸铜、硝酸锌、硝酸汞、硝酸镁、硝酸铝、硝酸铁、硝酸铅或硝酸亚铁。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法，二氧六环回流时间为3～72小时。
所述的9-硝基喜树碱的生产方法，重结晶溶剂为乙醇、丙酮或乙酸。
实施例1将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中，加入30％过氧化氢200mL，在50℃下反应5小时后，倾入5000mL冰水中，以二氯甲烷萃取、浓缩，并将残留物溶于1000mL浓硫酸中，冰水浴中滴加发烟硝酸80mL后50℃下反应24小时，然后倾倒入5000mL冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环，回流反应48小时，浓缩得9-硝基喜树碱粗品，粗品经乙醇重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例2将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中，加入30％过氧化氢400mL，在80℃下反应3小时后，倾入5000mL冰水中，以二氯甲烷萃取、浓缩，并将残留物溶于2000mL乙酸中，冰水浴中滴加硫酸200mL后，加热至30℃下加入60克硝酸铁反应72小时，然后倾倒入5000mL冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环，回流反应72小时，浓缩得9-硝基喜树碱粗品，粗品经丙酮重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例3将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中，加入30％过氧化氢400mL，在30℃下反应8小时后，倾入5000mL冰水中，以二氯甲烷萃取、浓缩，并将残留物溶于1000mL三氟乙酸中，冰水浴中滴加浓硫酸200mL后70℃下加入70g硝酸镁反应48小时，然后倾倒入5000mL冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环，回流反应24小时，浓缩得9-硝基喜树碱粗品，粗品经乙酸重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例4将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中，加入30％过氧化氢400mL，在90℃下反应1小时后，倾入5000mL冰水中，以二氯甲烷萃取、浓缩，并将残留物溶于1000mL三氯乙酸中，冰水浴中滴加浓硫酸200mL后80℃下加入70g硝酸铜反应48小时，然后倾倒入5000mL冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环，回流反应10小时，浓缩得9-硝基喜树碱粗品，粗品经乙醇重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
实施例5将40g喜树碱溶于1000mL乙酸中，加入30％过氧化氢400mL，在60℃下反应4小时后，倾入5000mL冰水中，以二氯甲烷萃取、浓缩，并将残留物溶于1000mL硫酸中，室温下加入60g硝酸钠反应72小时，然后倾倒入5000mL冰水中，二氯甲烷萃取、浓缩析出9-硝基-N-氧化喜树碱结晶。将所得9-硝基-N-氧化喜树碱溶于二氧六环，回流反应48小时，浓缩得9-硝基喜树碱粗品，粗品经乙酸重结晶得9-硝基喜树碱纯品。
权利要求
1.一种9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱——硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9-硝基喜树碱粗品——重结晶得9-硝基喜树碱纯品的工艺路线。
2.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于将喜树碱氧化为N-氧化喜树碱的过程为将喜树碱溶于乙酸，加入过氧化氢溶液，在30～90℃下反应0.5～10小时。
3.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于硝化N-氧化喜树碱方法包括将N-氧化喜树碱溶于酸并加入至少一种有效的硝化试剂，在0～90℃下反应3～72小时。
4.按照权利要求1或3所述的9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于硝化N-氧化喜树碱的方法中所使用的酸是乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或浓硫酸。
5.按照权利要求1或3所述的9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于有效的硝化试剂是指浓硫酸与发烟硝酸或无机硝酸盐的混合物。
6.按照权利要求1或3或5所述的9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于所述的无机硝酸盐包括硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵、硝酸银、硝酸铜、硝酸锌、硝酸汞、硝酸镁、硝酸铝、硝酸铁、硝酸铅或硝酸亚铁。
7.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于二氧六环回流时间为3～72小时。
8.按照权利要求1所述的9-硝基喜树碱的生产方法，其特征在于重结晶溶剂为乙醇、丙酮或乙酸。
全文摘要
一种9－硝基喜树碱的生产方法，以喜树碱为原料经氧化得N－氧化喜树碱——硝化N－氧化喜树碱得9－硝基－N－氧化喜树碱——二氧六环回流浓缩得9－硝基喜树碱粗品——重结晶得9－硝基喜树碱纯品。本发明以喜树碱为原料经氧化得N－氧化喜树碱后再进行硝化，而使终产物中9－硝基喜树碱亦为主要产物，改变原有方法中12－硝基喜树碱始终为主要产物的情况。本发明可提高9－硝基喜树碱产品收率，产品的最终收率可达50％以上，且产品纯度可达97％以上。
文档编号C07D311/00GK1724535SQ20041004373
公开日2006年1月25日 申请日期2004年7月21日 优先权日2004年7月21日
发明者王洋, 于涛, 阎秀峰 申请人:王洋, 阎秀峰