专利名称：辛伐他汀的制备方法
技术领域：
本发明涉及辛伐他汀的制备方法。
背景技术：
辛伐他汀(Simvastatin)，即2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-{2-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-1，2，6，7，8，8α-六氢-8羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮脂，其分子结构如下面式(1)所示 式(1) 式(2)辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微，约有少于2％的病人在临床对照试验中因不良反应而中途停药。2002年辛伐他汀北美销售额达到57多亿美元。
辛伐他汀是以式(2)的洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，如反应1所示。两者之间的差别仅在于8-位上的官能团不同洛伐他汀8-位上是2-甲基丁酰基，而辛伐他汀的8-位上则是2，2-二甲基丁酰基。
(反应1)目前已知的制备辛伐他汀的方法主要是以下两种
第一种生产工艺如反应2所示，是把洛伐他汀分子内8-位上的2-甲基-丁酰基彻底脱去，然后换成2，2-二甲基丁酰基而得到辛伐他汀。不少专利描述了这种生产工艺和相应的各种改进，如加拿大专利1,199,322，美国专利5,159,104；4,450,171；4,444,784；6,506,929；和6,384,238。该生产工艺的缺点或是必须使用TBDMS做为羟基的保护基团，原材料的成本太高；和/或者是必须使用八倍以上的2，2-二甲基丁酰基氯为酰化试剂(2，2-二甲基-丁酰基氯是原料)，不但需要在无水砒啶中进行反应，并且所需反应时间过长使反应条件不易控制，同时因反应时间过长，在最终产物内要消除的产物过多因而造成纯化困难。
(反应2)第二种生产工艺如反应3所示，它的特点是不脱掉洛伐他汀分子内8-位上的2-甲基-丁酰基，而是通过保护所有的其它官能团后，在8-位上的2-甲基-丁酰基上加上一个甲基。也有不少专利描述了这种生产工艺和相应的各种改进，如加拿大专利1,287,063，美国专利5,393,983；4,582,915；5,763,646；5,763,653；6,100,407和6,384,238。该生产工艺的缺点是反应步骤太多，反应试剂价格昂贵，且加甲基化反应的一步是在-50℃以下的温度进行，需要特殊的设备且能耗太大、产出率低。
(反应3)发明内容本发明针对以上现有工艺的不足，提供一种新的制备方法，使用便宜易得的反应试剂，并且在易于操作的温和条件下生产辛伐他汀。
式(3) 式(4)本发明所述的制备方法，首先用无机碱水解洛伐他汀得到式(3)的三羟基酸中间体，然后或是直接酯化三羟基酸中间体，制备成式(4){2，2-二甲基丁酸-8-{2-[4-(2，2-二甲基丁酰基)-(4R，6R)-6-{2-[(1S，2S，6R，8S，8αR)-1，2，6，7，8，8α-六氢-8羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮脂}的辛伐他汀衍生物，再在催化剂作用下进行环己酯开环反应得到式(6)的开环酯，再用甲氨或酶催化、酸化处理制得辛伐他汀；
式(6)或可采用本发明的催化酯化条件对现有的生产工艺进行改进，如把式(3)的三羟基酸中间体转化为式(7)的六员环的缩酮中间体，再进行化学催化酯化反应得到式(8)的辛伐他汀衍生物，再通过酸催化去保护反应得到辛伐他汀。
式(7) 式(8)本发明还涉及式(3)的三羟基酸中间体的分离方法，所述方法是浓缩、加入乙醚、低温酸化。
本发明还涉及式(4)的辛伐他汀衍生物及制备方法，所述方法以2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂处理式(3)的三羟基酸中间体。
本发明还涉及式(4)的辛伐他汀衍生物及制备方法，所述方法以2，2-二甲基-丁酰基酐为酰化试剂处理式(3)的三羟基酸中间体。
本发明还涉及制备式(6)的开环酯的方法，所述方法是在甲醇或乙醇内催化式(4)的辛伐他汀衍生物。
本发明还涉及制备式(7)的六员环的缩酮中间体的方法，所述方法是催化式(3)的三羟基酸中间体。
本发明还涉及式(8)的辛伐他汀衍生物及制备方法，所述方法是以2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂催化酯化式(7)的六员环的缩酮中间体。
本发明省略了以往的保护和去保护反应，并且本发明中所述的8-位上的酯化反应条件大大的简化了现在所使用的生产工艺。
下面详细描述本发明。
首先，洛伐他汀在无机碱催化下水解得到式(3)的三羟基酸中间体(反应4)。所述的无机碱可以是氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等，用量可以是5到16当量，一般来说采用9到12当量。此步反应可以在纯水内进行，也可以加入有机醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等，帮助溶解洛伐他汀，这时醇和水的比例可以介于1∶1到10∶1。最好采用能和水生成共沸物的有机醇，如乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇等。水解温度介于30℃到100℃之间，水解时间介于6到48小时之间。洛伐他汀的浓度一般介于1％到12％之间(重量/体积比)。
该步反应的后处理和现在所知的方法相比有了很大的重要创新，即反应结束后，把反应液浓缩至原体积的五分之一到十分之一，加入约十分之一到二分之一体积的乙醚，在低温条件下(0℃到10℃)用无机酸中和酸化，则反应产物三羟基酸中间体作为固体在乙醚内结晶析出，从而简化了产品的分离。
(反应4)其次，直接酯化式(3)的三羟基酸中间体，得到式(4)的辛伐他汀衍生物(反应5)。这步合成省略了以往的保护和去保护反应。
(反应5)
本步反应也生成了式(5)的二羟基分子中间体，但是此中间体不需分离出来而直接进行下一步反应而得到式(4)的辛伐他汀衍生物。
式(5)三羟基酸中间体在有机溶剂中用有机强酸处理而转化成二羟基分子中间体。采用的有机溶剂不限于但是包括二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，己烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯或乙腈。
此反应中所使用的催化剂可以是非亲核性的有机强酸，如对甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是无机酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性离子交换树脂，等等。反应使用的催化剂的量为0.1mol％到100mol％，一般来说是介于1mol％到5mol％之间。
此步反应一般在惰性气体的保护下进行，温度一般是-20℃到60℃之间，大多数情况下是0℃到30℃之间。
在分析确定转化接近完全后，进行酯化反应制备式(4)的辛伐他汀衍生物。
本步反应可以采用2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂，在有机溶剂和催化剂的作用下生成辛伐他汀的衍生物。
所述的有机溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂一般是季铵卤化物，如四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，等；可以是季鏻卤化物，如四苯基溴化鏻，四苯基碘化鏻，四丁基溴化鏻，等；催化剂还可以是金属卤化物，如溴化锂，溴化锌，溴化镁，溴化钾，氯化锂，氯化锌，氯化镁，氯化镍，和氯化铁，等。反应使用的催化剂的量为0.2摩尔当量到3.0摩尔当量，一般来说是介于0.5摩尔当量到1.2摩尔当量之间。
当采用2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂时，还可以加入有机氨如三乙氨，N，N-二异丙基乙氨，或砒啶来作为反应中生成的氯化氢捕集试剂。
本步反应即反应5也可以采用2，2-二甲基-丁酰基酐为酰化试剂，在有机溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺，和催化剂的作用下生成式(4)的辛伐他汀衍生物。这时的酯化反应催化剂一般是路易斯酸，如氟化硼，三氟甲磺酰铁，氟甲磺酰锌，氟甲磺酰铜，氟甲磺酰铵盐类，和氟甲磺酰铋等，反应使用的催化剂的量为0.01摩尔当量到2.0摩尔当量，一般来说是介于0.05摩尔当量到0.5摩尔当量之间。
此步反应一般在惰性气体的保护下进行，反应温度一般来说是-20℃到60℃之间，大多数情况下是0℃到30℃之间。
再次，式(4)的辛伐他汀衍生物在催化剂作用下进行环己酯开环反应得到式(6)的开环酯，所述的开环酯包括开环甲基酯或乙基酯(反应6)。
(反应6)本步反应一般在甲醇或乙醇内进行而生成相应的甲基酯(如反应6所示)或乙基酯。此反应条件下的催化剂一般是季铵卤化物，如四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，四丁基溴化铵，等；可以是季鏻卤化物，如四苯基溴化鏻，四苯基碘化鏻，四丁基溴化鏻，等；也可以是路易斯酸，如氟化硼，三氟甲磺酰铁，氟甲磺酰锌，氟甲磺酰铜，氟甲磺酰铵盐类，和氟甲磺酰铋等。反应使用的催化剂的量为0.1摩尔当量到2.0摩尔当量，一般来说是介于0.5摩尔当量到1.0摩尔当量之间。
此步反应一般在惰性气体的保护下进行，温度一般在20℃到回馏温度之间，大多数情况下是30℃到60℃之间。
最后一步，处理式(6)的开环酯制备辛伐他汀(反应7) (反应7)将前一步得到开环甲基酯或乙基酯在0℃到30℃之间用甲氨处理脱去4-位上的2，2-二甲基-丁酰基。此反应条件不影响8-位上的2，2-二甲基-丁酰基。分子末端的甲基酯被转化成部分甲铵盐和部分甲酰胺，该两种化合物在酸处理下，全部被转化为辛伐他汀。反应中所使用的酸可以是盐酸，硫酸，和各种磺酸。
该步处理反应也可以先采用酶催化转化，然后在酸处理下，全部被转化为辛伐他汀。催化酶可以是酯水解酶，如兔血清中提取的酯水解酶；所使用的酸可以是盐酸，硫酸，和各种磺酸。
上述本发明中所揭示的催化8-位上的2，2-二甲基-丁酰基化反应条件同时适用于现知的、采用保护三羟基酸分子中的间二羟基的现有生产工艺。和现有生产工艺相比，新生产工艺避免了使用无水砒啶作溶剂，并且大大降低了进行酯化反应所需要的2，2-二甲基-丁酰基氯，需要量从八个当量以上降低到1.1个当量。
下面所述为本发明中对其中一种已知工艺的改进，从三羟基酸分子中间体开始的另一种辛伐他汀的合成方法。三羟基酸分子中间体采用如上所述的方法制备。
第一步，保护三羟基酸分子中间体中的间二羟基和羧基，即将三羟基酸分子中的间二羟基转化为六员环的缩酮如下图所示的缩丙酮，同时分子中的羧基被转化为相应的酯如下图所示的甲酯(反应8)，得到式(7)的六员环缩酮中间体。
(反应8)适合此步反应的试剂可以是相应的酮，或是相应的2，2-双烷氧基丙烷。2，2-双烷氧基丙烷中的烷氧基是C1-C3的烷氧基，比如2，2-二甲氧基丙烷，2，2-二乙氧基丙烷，2-甲氧基-2-乙氧基丙烷，2，2-二丙氧基丙烷，等等；也可以使用相应的酮作为起始物，如丙酮，甲乙酮，戊酮，等等，这时反应所需相应的醇就是甲醇，乙醇，丙醇，等等。
此反应中所使用的催化剂可以是非亲核性的有机强酸，如对甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是无机酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性离子交换树脂，等等。
本步反应可以直接使用相应的试剂作反应的溶剂，如2，2-二甲氧基丙烷，等等；也可以使用诸如甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷等有机物作为反应溶剂。在此条件下，试剂和反应起始物即式(5)的二羟基分子中间体内酯之间的比率一般来说是1∶1到2∶1之间。
此步反应一般在惰性气体的保护下进行，反应温度在-20℃到60℃之间，大多数情况下是0℃到30℃之间，反应使用的催化剂的量为0.1mol％到100mol％，一般来说是介于1mol％到5mol％之间。
第二步，化学催化酯化式(7)的六员环缩酮中间体(反应9)，得到式(8)的辛伐他汀衍生物 (反应9)
本步反应采用2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂，在有机溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺，和催化剂的作用下生成式(8)的辛伐他汀衍生物。
此反应条件下的酯化反应催化剂一般是季铵卤化物，如四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，等；可以是季鏻卤化物，如四苯基溴化鏻，四苯基碘化鏻，四丁基溴化鏻，等；催化剂还可以是金属卤化物，如溴化锂，溴化锌，溴化镁，溴化钟，氯化锂，氯化锌，氯化镁，氯化镍，和氯化铁，等。反应使用的催化剂的量为0.2摩尔当量到3.0摩尔当量，一般来说是介于0.5摩尔当量到1.2摩尔当量之间。
当采用2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂时，可以加入有机氨如三乙氨，N，N-二异丙基乙氨，或砒啶来作为反应中生成的氯化氢捕集试剂。这时此步反应在惰性气体的保护下进行，反应温度在20℃到60℃之间，大多数情况下在30℃到50℃之间。
第三步，酸催化去保护得到辛伐他汀(反应10)。
(反应10)反应一般在混合试剂内进行，一种是水，另一种是乙腈，四氢呋喃，甲苯，或N，N-二甲基甲酰胺，反应中所使用的酸可以是盐酸，硫酸，和各种磺酸，反应的温度在0℃到60℃之间，大多数情况下在0℃到20℃之间，在惰性气体的保护下进行反应。
加入己烷或庚烷到粗产品的甲苯溶液里，使辛伐他汀结晶沉淀、分离。
具体实施例方式
实施例一洛伐他汀的水解和三羟基酸分子中间体的生成(反应4)
氮气保护下，将20.0克的洛伐他汀溶于200毫升的热乙醇内。室温下，将100毫升的冷氢氧化钾(36克)水溶液慢慢加到上述反应液中。反应混合物在室温氮气保护下搅拌0.5到1个小时后，回馏12到16个小时。再加入300毫升的水，蒸去500毫升的溶剂后，冷却到5-10℃。然后加入80毫升的乙醚，慢慢加入浓盐酸调节pH值到5.0并在加浓盐酸过程中控制温度在5-10℃之间。再保持搅拌1个小时，三羟基酸分子中间体在乙醚内结晶沉淀而出，得到的固体产物用水洗涤后，真空条件下干燥。
实施例二式(4)的辛伐他汀衍生物的合成(反应5)氮气保护下，将干燥好的16.0克的三羟基酸分子中间体悬浮于300毫升的二氯甲烷内。加入0.4克的对甲苯磺酸后，加热回馏并蒸出约100毫升的二氯甲烷。白色固体很快消失溶解而得到透明溶液。再冷却到5-10℃温度，然后加入0.5个摩尔当量的溴化锂、2.1个摩尔当量的三乙基氨、2.4个摩尔当量的2，2-二甲基-丁酰基氯。反应混合物在氮气保护下搅拌0.5到1小时后，在室温下搅拌反应。反应结束后加入100毫升的水，搅拌30分钟后分出有机层。有机层用饱和盐水洗一次(100毫升)，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤四次(每次100毫升)，饱和盐水洗两次(每次100毫升)后，用硫酸钠干燥，过滤蒸去溶剂后得到式(4)的辛伐他汀衍生物。
实施例三式(4)的辛伐他汀衍生物的合成(反应5)氮气保护下，将干燥好的16.0克的三羟基酸分子中间体悬浮于300毫升的二氯甲烷内。加入0.4克的对甲苯磺酸后，加热回馏并蒸出约100毫升的二氯甲烷。白色固体很快消失溶解而得到透明溶液。再冷却到5-10℃温度，然后加入0.5个摩尔当量的溴化锂、2.1个摩尔当量的三乙基氨、2.4个摩尔当量的2，2-二甲基-丁酰基酐。反应混合物在氮气保护下搅拌0.5到1小时后，在室温下搅拌反应。反应结束后加入100毫升的水，搅拌30分钟后分出有机层。有机层用饱和盐水洗一次(100毫升)，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤四次(每次100毫升)，饱和盐水洗两次(每次100毫升)后，用硫酸钠干燥，过滤蒸去溶剂后得到式(4)的辛伐他汀衍生物。
实施例四式(4)的辛伐他汀衍生物环己酯开环反应(反应6)氮气保护下，将干燥好的12.0克的式(4)的辛伐他汀衍生物溶解于200毫升的甲醇内。加入0.5个摩尔当量的四丁基硫酸氢铵后，加热回馏到超过95％的式(4)的辛伐他汀衍生物被转化成相应的环己酯开环化合物。蒸出所有溶剂，反应粗产物在200毫升水和200毫升的庚烷内搅拌两个小时。分离出的有机相用硫酸钠干燥，过滤蒸去溶剂后得到目标产物。
实施例五辛伐他汀的合成(反应7)氮气保护下，将已干燥的开环甲基酯12.0克溶解于100毫升的乙腈内。溶液冷却到5-10℃温度后，加入10个摩尔当量的甲氨水溶液。反应混合物在氮气保护下搅拌0.5到1小时后，在室温下继续搅拌。待所有起始反应物消失后，再冷却到0-5℃温度。加入浓盐酸中和过量的甲氨，并加入浓盐酸至反应液的盐酸浓度为4M。在0-5℃温度下继续搅拌一夜后，用500毫升甲苯萃取辛伐他汀。分离出的有机层用水洗一次(100毫升)，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次(每次100毫升)，饱和盐水洗两次(每次100毫升)后，用硫酸钠干燥。过滤浓缩至80毫升后，加入三倍体积的己烷。在5℃温度下慢搅拌一夜后，过滤得到辛伐他汀。
实施例六六员环的缩酮的合成(反应8)氮气保护下，将已干燥的12.0克三羟基酸分子中间体悬浮于300毫升的二氯甲烷内。加入0.4克的对甲苯磺酸后，加热回馏并蒸出约100毫升的二氯甲烷，白色固体很快消失溶解而得到透明溶液。然后冷却温度到5-10℃。加入10个摩尔当量2，2-二甲氧基丙烷，在室温下继续搅拌一小时后，加入3克碳酸氢钠继续搅拌30分钟。反应液用水洗一次(100毫升)，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤一次(100毫升)，饱和盐水洗一次(100毫升)后，用硫酸钠干燥，过滤蒸去溶剂后得到目标产物。
实施例七化学催化酯化反应(反应9)即“式(8)的辛伐他汀衍生物的合成”氮气保护下，将干燥好的10.0克的六员环的缩酮中间体溶解于100毫升的二氯甲烷内。冷却到5-10℃温度，然后加入0.5个摩尔当量的溴化锂、1.1个摩尔当量的砒啶、1.2个摩尔当量的2，2-二甲基-丁酰基氯。反应混合物在氮气保护下搅拌0.5到一个小时后，加热回馏并保持搅拌。反应结束后加入100毫升的水去中止反应，搅拌30分钟后分出有机层。有机层用饱和盐水洗一次(100毫升)，饱和的碳酸钠水溶液洗涤三次(每次100毫升)，饱和盐水洗两次(每次100毫升)后，用硫酸钠干燥，过滤蒸去溶剂后得到式(8)的辛伐他汀衍生物。
实施例八酸催化去保护即辛伐他汀的合成(反应10)氮气保护下，将已干燥的10.0克式(8)的辛伐他汀衍生物溶解于100毫升的乙腈内。在0-5℃温度下，加入100毫升4M盐酸，连续搅拌一夜后，用500毫升甲苯萃取辛伐他汀。分离出的有机层用水洗涤一次(100毫升)，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤涤两次(每次100毫升)，饱和盐水洗涤两次(每次100毫升)后，用硫酸钠干燥。过滤浓缩至80毫升后，加入三倍体积的己烷。在5℃温度下慢搅拌一夜后，过滤得到辛伐他汀。
权利要求
1.一种式(3)的三羟基酸中间体的分离方法，所述方法包括浓缩、加入乙醚、低温酸化。 式(3)
2.一种式(4)的辛伐他汀衍生物，分子结构式 式(4)
3.一种式(4)的辛伐他汀衍生物的制备方法，所述方法以2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂处理式(3)的三羟基酸中间体。
4.一种式(4)的辛伐他汀衍生物的制备方法，所述方法以2，2-二甲基-丁酰基酐为酰化试剂处理式(3)的三羟基酸中间体。
5.一种式(6)的开环酯的制备方法，所述方法是在甲醇或乙醇内催化式(4)的辛伐他汀衍生物。 式(6)
6.一种式(8)的辛伐他汀衍生物的制备方法，所述方法是以2，2-二甲基-丁酰基氯为酰化试剂催化酯化式(7)的六员环的缩酮中间体。 式(7) 式(8)
7.一种式(1)的辛伐他汀的制备方法，所述方法包括 式(1)用无机碱水解洛伐他汀得到式(3)的三羟基酸中间体；采用2，2-二甲基-丁酰基氯或2，2-二甲基-丁酰基酐为酰化试剂，在有机溶剂中催化剂的作用下直接酯化三羟基酸中间体，制备成式(4)的辛伐他汀衍生物，所述的有机溶剂选自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，和N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自季铵卤化物，季鏻卤化物，金属卤化物等；在催化剂作用下进行环己酯开环反应得到式(6)的开环酯，所述的催化剂选自季铵卤化物，季鏻卤化物，路易斯酸等；再用甲氨或酶催化、酸化处理式(6)的开环甲基酯制得式(1)的辛伐他汀。
8.一种式(1)的辛伐他汀的制备方法，所述方法包括处理催化式(3)的三羟基酸中间体为式(7)的六员环的缩酮中间体，所述的催化剂选自非亲核性的有机强酸，如对甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是无机酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性离子交换树脂，等等；采用2，2-二甲基-丁酰基氯酰化试剂，在有机溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，或N，N-二甲基甲酰胺，和催化剂的作用下化学催化生成式(8)的辛伐他汀衍生物，所述的催化剂选自季铵卤化物，季鏻卤化物，金属卤化物等；再通过酸催化去保护反应得到式(1)的辛伐他汀，所述的酸选自盐酸，硫酸，和各种磺酸。
全文摘要
本发明公开了辛伐他汀的制备方法。所述方法是首先用无机碱水解洛伐他汀得到式(3)的三羟基酸中间体，然后或是直接酯化三羟基酸中间体，制备成式(4)的辛伐他汀衍生物，在催化剂作用下进行环己酯开环反应得到式(6)的开环酯，再催化、酸化处理制得辛伐他汀；或可采用本发明的催化酯化条件对现有的生产工艺进行改进，如把式(3)的三羟基酸中间体转化为式(7)的六员环的缩酮中间体，再进行化学催化酯化反应得到式(8)的辛伐他汀衍生物，再通过酸催化去保护反应得到辛伐他汀。本发明使用便宜易得的反应试剂，操作条件温和，省略了以往的保护和去保护反应，并且本发明中所述的8－位上的酯化反应条件大大地简化了现在所使用的生产工艺。
文档编号C07D309/30GK1754870SQ200410084820
公开日2006年4月5日 申请日期2004年9月30日 优先权日2004年9月30日
发明者叶红平, 孙盟 申请人:淮北市辉克药业有限公司