专利名称：6－氰基－7－甲基－1,1－(2,2－二甲基－1,3－亚丙二氧基)－5－氧－1,2,3,5－四氢 ...的制作方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，是6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(I)制备方法。
背景技术6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(吡啶酮，I)是合成20(S)-喜树碱[20(S)-camptothecin]类抗癌药物的关键中间体。中国专利131386A描述了6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇在对甲苯磺酸存在下进行共沸脱水制备化合物(I)的制备方法，但反应体系中新戊二醇单耗高[为6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶的12倍(摩尔比)]，反应后需用大量的水洗除过量的新戊二醇，废水量大。且反应产率仅为72％。研究中，发现6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇易生成15～20％烯醇醚副产物6-氰基-7-甲基-1-(2，2-二甲基-1-羟丙氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶。即使通过延长反应时间或者提高反应温度均难以使副产物转化为化合物(I)。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种高收率、高纯度的6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(I)制备方法。
本发明在氯化硅烷的催化下，将6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇在有机溶剂中进行缩酮反应即得6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(I)，收率为91％，纯度≥98.5％。此方法反应条件温和，操作简便，产品纯度高，适合于工业化生产。
在本发明中6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇、氯化硅烷三者摩尔比为1∶1.2～10∶2～10反应即可顺利进行。所用的催化剂氯化硅烷如氯化三甲基硅烷和氯化三乙基硅烷都是有效的催化剂。有机溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷等卤代烃之任一种，这些溶剂来源方便，可回收再用。6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)可在1∶10～50范围内。反应温度控制在10～80℃范围。合适的反应时间为20～85小时。
本发明最佳反应条件为1)6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇的摩尔比为1∶1.5～2反应能顺利完成。
2)6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与氯化硅烷摩尔比为1∶2～4反应能顺利完成。
3)6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与有机溶剂最优的重量体积比为1∶20～25。最佳的反应温度为25～30℃。反应时间55～60小时最为适当。
4)催化剂氯化硅烷为氯化三甲基硅烷。
5)有机溶剂为1，2-二氯乙烷，价廉易得，来源广泛，回收方便。
本发明反应条件温和，产品纯度≥98.5％，环境污染小，有良好的工业化前景。
实施例实例1将6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(8.0g，0.043mol)，新戊二醇(7.52g，0.072mol)和三甲基氯硅烷(19.4mL，0.15mol)和二氯乙烷(160mL)置于反应瓶中，在氮气保护下，于室温搅拌60小时。过滤，滤液用水洗涤至中性，活性炭脱色，干燥，浓缩。粗品用甲醇重结晶得浅粉红色针状晶体I(10.5g，91％)，mp 196.1～197℃。含量98.5％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.41(s，1H，C8-H)，4.14(t，2H，J＝6.8Hz，C3-H)，3.68，3.62(d，4H，J＝11.3Hz，2×CH2O)，2.53(t，2H，J＝6.9Hz，C2-H)，2.49(s，3H，C7-CH3)，1.30，0.88(s，6H，2×CH3).
EI-MS(m/z，％)＝274(M+，100.00)，205(51.56)，190(27.38)，189(56.49)，188(52.18)，174(29.54)，160(31.43)，132(29.92)。
实例2将6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(8.0g，0.043mol)，新戊二醇(5.37g，0.052mol)和三乙基氯硅烷(22.3mL，0.129mol)和二氯甲烷(160mL)置于反应瓶中，在氮气保护下，于室温搅拌60小时。过滤，滤液用水洗涤至中性，活性炭脱色，干燥，浓缩。粗品用甲醇重结晶得浅粉红色针状晶体I(10.1g，87.5％)，mp 197～199℃。1H NMR和MS均与实施例1一致。
实例3将6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(8.0g，0.043mol)，新戊二醇(5.37g，0.052mol)和三甲基氯硅烷(11.1mL，0.086mol)和二氯乙烷(80mL)置于反应瓶中，在氮气保护下，于70℃搅拌22小时。过滤，滤液用水洗涤至中性，活性炭脱色，干燥，浓缩。粗品用甲醇重结晶得浅粉红色针状晶体I(9.62g，83.5％)，mp 195.5～198.6℃。1H NMR和MS均与实施例1一致。
实例4将6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(8.0g，0.043mol)，新戊二醇(40.0g，0.387mol)和三甲基氯硅烷(52.7mL，0.408mol)和二氯乙烷(360mL)置于反应瓶中，在氮气保护下，于10℃搅拌85小时。过滤，滤液用水洗涤至中性，活性炭脱色，干燥，浓缩。粗品用甲醇重结晶得浅粉红色针状晶体I(10.3g，89.3％)，mp 197.5～199℃。1H NMR和MS均与实施例1一致。
实例5将6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(8.0g，0.043mol)，新戊二醇(8.88g，0.086mol)和三乙基氯硅烷(29.7mL，0.172mol)和1，1，2-三氯乙烷(175mL)置于反应瓶中，在氮气保护下，于室温搅拌60小时。过滤，滤液用水洗涤至中性，活性炭脱色，干燥，浓缩。粗品用甲醇重结晶得浅粉红色针状晶体I(10.0g，87％)，mp 194～196℃。1H NMR和MS均与实施例1一致。
实例6将6-氰基-7-甲基-1，5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(8.0g，0.043mol)，新戊二醇(6.66g，0.065mol)和三甲基氯硅烷(27.81mL，0.215mol)和三氯甲烷(200mL)置于反应瓶中，在氮气保护下，于30℃搅拌45小时。过滤，滤液用水洗涤至中性，活性炭脱色，干燥，浓缩。粗品用甲醇重结晶得浅粉红色针状晶体I(10.2g，88％)，mp 196.5～198℃。1H NMR和MS均与实施例1一致。
本发明不限于上述实例。
权利要求
1.一种6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(I)制备方法 其特征在于在氯化硅烷的催化下，6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇在有机溶剂中进行缩酮反应即得6-氰基-7-甲基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-5-氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶(I)，具体条件是(1)6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇摩尔比为1∶1.2～10；(2)6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与氯化硅烷摩尔比为1∶2～10；(3)6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与有机溶剂的重量体积比为1∶10～50；(4)反应温度为10～80℃；(5)反应时间为20～85小时；(6)有机溶剂为卤代烃类。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与新戊二醇摩尔比为1∶1.5～2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与氯化硅烷摩尔比为1∶2～4。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于6-氰基-7-甲基-1，5-二氧-1，2，3，5-四氢吲哚哩啶与有机溶剂的重量体积比为1∶20～25。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为25～30℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为55～40小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的氯化硅烷为氯化三甲基硅烷。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于有机溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。
全文摘要
本发明提供了一种6－氰基－7－甲基－1，1－(2，2－二甲基－1，3－亚丙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶(I)的制备方法。现有技术存在着原料新戊二醇单耗高，产品质量差，收率低等弊端。本发明在氯化硅烷的催化下，将6－氰基－7－甲基－1，5－二氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶与新戊二醇在有机溶剂中进行缩酮反应即得6－氰基－7－甲基－1，1－(2，2－二甲基－1，3－亚丙二氧基)－5－氧－1，2，3，5－四氢吲哚哩啶(I)。本发明方法反应条件温和，操作简便，产品纯度高，适合于工业化生产。
文档编号C07D491/20GK1651434SQ200410084569
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月25日 优先权日2004年11月25日
发明者陈芬儿, 匡云艳 申请人:复旦大学