专利名称：制备腺苷的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种腺苷制备方法，特别涉及一种采用化学法制备腺苷的方法。
背景技术：
腺苷即腺嘌呤核苷(adenosine)，是一种遍布动物细胞的内源性核苷，在生理代谢过程中起着调控作用。可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸参与心肌能量代谢，同时还参与扩张冠脉血管，起到增加血流量的作用，可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、原发性高血压、中风后遗症等病症。腺苷也是重要的药物中间体，是合成三磷酸腺苷(ATP)、腺苷酸以及许多核苷类药物的原料。因此腺苷具有广阔的市场开发和应用前景。
中国专利文献(CN 1408720A)提出一种以次黄嘌呤为原料化学合成腺苷的工艺方法次黄嘌呤经三氯氧磷氯代得6-氯嘌呤，6-氯嘌呤与四乙酰核糖在双对硝基苯磷酸酯的催化下缩合反应生成6-氯-9-(β-D-2’，3’，5’-三乙酰基呋喃核糖甙)嘌呤，然后加压氨解制得腺苷。其合成路线为 该合成方法较生物法合成腺苷虽有成本优势，但其工艺过程仍显烦琐。其最大的缺陷是次黄嘌呤和四乙酰核糖由肌苷为原料裂解甙键而得，价格较肌苷昂贵，以次黄嘌呤和四乙酰核糖为原料通过甙键的形成来合成腺苷，显然不符合最简性的合成原理，生产成本不具有优势。因此寻求一种简便、廉价的腺苷合成生产工艺成为本发明的目的。
发明的内容本发明目的在于，提供一种简便、低成本及易于工业化的腺苷制备方法。
本发明所说的腺苷制备方法，其特征在于，以肌苷(化合物I)为起始原料，首先将化合物I与乙酐进行酰化反应制得三乙酰肌苷(化合物II)；然后将化合物II在有机碱溶剂中与氯化试剂反应制得6-氯-9-(β-D-2’，3’，5’-三乙酰基呋喃核糖甙)嘌呤(化合物III)；最后将化合物III在C1～C6脂肪醇/NH3的饱和溶液中进行氨解反应制得目标物一腺苷(化合物IV)；其合成路线如下 其中酰化反应的温度为0～200℃，反应时间为0.1～10小时；氯代反应的温度为0～100℃，反应时间为3～30小时；氨解反应的温度为0～50℃，反应压力为0.1～0.4MPa，反应时间为1～30小时。
具体实施例方式
(1)肌苷(化合物I)与乙酐反应制备三乙酰肌苷(化合物II)反应溶剂可使用乙酐本身或对反应有催化作用的有机碱(如吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)作为溶剂，溶剂的用量为化合物I重量的1～10倍。为加快反应速度，可加入重量为化合物I重量0.005～0.2倍的乙酸钠或DMAP(N，N-二甲基-4-胺基吡啶)。酰化反应在0～200℃下反应0.1～10小时后减压回收过量的乙酐或溶剂，然后加入水，冷冻结晶，过滤，得三乙酰肌苷(化合物II)。
(2)三乙酰肌苷(化合物II)在有机碱溶剂中与氯化试剂反应制备化合物III该反应所使用的有机碱溶剂为吡啶、N，N-二甲基苯胺或/和N，N-二乙基苯胺、或者是它们与四氢呋喃或二氧六环的混合溶剂，用量为化合物II重量的0.5～10倍。所使用的氯化试剂可以是无机酰氯、脂肪族酰氯或芳香族酰氯如氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、乙酰氯、丙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯等，其与化合物II的摩尔比为1∶0.3～5.0。氯代反应在0～100℃下反应3～30小时后得红褐色的粘稠液体，此粘稠液体为化合物III的混合产物，化合物III混合物可以分离，也可不经分离直接进入下步的胺解反应。
(3)化合物III氨解制备腺苷化合物IV上步制得的化合物III或它的混合物粘稠液体在C1～C6脂肪醇/NH3的饱和溶液(优选甲醇、乙醇或丙醇/NH3的饱和溶液)中进行氨解反应，氨解反应温度为0～50℃，反应压力为0.1～0.4MPa，反应时间为1～30小时。反应完毕后减压回收NH3和溶剂，浓缩液冷冻析出固体，以水或乙醇/水混合溶剂进行重结晶得到腺苷(化合物IV)。
本发明的特点是1、所使用的原辅材料市场价格低廉，使生产成本降到极低限度。
2、以肌苷为起始原料，无甙键的断裂和形成过程，合成路线极为合理。
3、操作简便，条件温和，反应步骤少，无特珠反应设备，易于工业化。
4、“三废”排放少，有利于环境保护。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，其目的是为更好理解本发明内容。因此所举之例并不限制本发明的保护范围实施例1(1)在2Kg的乙酐中加入100g的无水乙酸钠和1Kg的肌苷，在130℃下反应2小时，减压蒸馏除去过量的乙酐，加入2L水，冷冻至0℃结晶，过滤、干燥得三乙酰肌苷(化合物II)1.41Kg，收率96％；(2)在2.8Kg的吡啶溶剂中加入1.41Kg的三乙酰肌苷和0.75Kg的三氯氧磷，在30℃下反应20小时，得红褐色的粘稠液体，此粘稠液体直接进入下步的胺解反应；(3)将上步制得的粘稠液体缓慢滴加到由8L甲醇和NH3组成饱和溶液中，控制在50℃、0.4MPa的压力下反应10小时。排氨、蒸甲醇，减压蒸除吡啶，将残余物以水进行二次脱色、重结晶，得腺苷白色晶体0.55Kg，总收率55％。
实施例2(1)2Kg的乙酐中加入20g的DMAP和1Kg的肌苷，在室温下反应5小时，减压蒸馏除去过量的乙酐，加入2L水，冷冻至0℃结晶，过滤、干燥得三乙酰肌苷(化合物II)1.42Kg，收率97％；(2)在0.8Kg吡啶和2.0Kg二氧六环组成的混合溶剂中加入1.42Kg的三乙酰肌苷和0.75Kg的三氯氧磷，在50℃下反应10小时，得红褐色的粘稠液体，此粘稠液体直接进入下步的胺解反应；(3)将上步制得的粘稠液体缓慢滴加到由8L甲醇和NH3组成饱和溶液中，控制在25℃、0.2MPa的压力下反应15小时。排氨、蒸甲醇，减压蒸除吡啶和二氧六环，将残余物以水进行二次脱色、重结晶，得腺苷白色晶体0.51Kg，总收率51％。
权利要求
1.一种腺苷制备方法，其特征在于，以肌苷(化合物I)为起始原料，首先将化合物I与乙酐进行酰化反应制得三乙酰肌苷(化合物II)；然后将化合物II在有机碱溶剂中与氯化试剂反应制得6-氯-9-(β-D-2’，3’，5’-三乙酰基呋喃核糖甙)嘌呤(化合物III)；最后将化合物III在C1～C6脂肪醇/NH3的饱和溶液中进行氨解反应制得目标物—腺苷(化合物IV)；其合成路线如下 其中酰化反应的温度为0～200℃，反应时间为0.1～10小时；氯代反应的温度为0～100℃，反应时间为3～30小时；氨解反应的温度为0～50℃，反应压力为0.1～0.4MPa，反应时间为1～30小时。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、乙酰氯、丙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯，其与化合物II的摩尔比为1∶0.3～5.0。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的有机碱溶剂为吡啶、N，N-二甲基苯胺或/和、N，N-二乙基苯胺或者是它们与四氢呋喃或二氧六环混合溶剂，用量为化合物II重量的0.5～10倍。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中所说的醇/氨饱和溶液为甲醇、乙醇或丙醇/NH3饱和溶液。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中有机碱溶剂为吡啶、N，N-二甲基苯胺或/和N，N-二乙基苯胺或者是它们与四氢呋喃或二氧六环混合溶剂，用量为化合物II重量的0.5～10倍。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中醇/氨饱和溶液为甲醇、乙醇或丙醇/NH3饱和溶液。
7.如权利要求1～6所述的任意一种制备方法，其特征在于，在酰化反应中加入重量为化合物I重量0.005～0.2倍的乙酸钠或N，N-二甲基-4-胺基吡啶作为催化剂。
全文摘要
本发明公开了一种腺苷制备方法，其利用具备腺苷骨架的廉价原料—肌苷作为起始物，通过官能团的转换制得腺苷。与现有技术相比，本发明具有合成路线合理、反应条件温和、操作简便和对环境友好等优点，是一种易于工业化的腺苷制备方法。
文档编号C07H19/16GK1634961SQ200410084458
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月23日 优先权日2004年11月23日
发明者冀亚飞, 徐万美, 许煦 申请人:华东理工大学