专利名称：环酸的制造技术
本发明涉及环酸，即2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸的生产方法，它是制备生物素(维生素H)的多级方法中的重要中间体。
从二碱金属盐形式的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸开始生产前面提到的环酸是已知的。因此，例如，US P 5，151，525描述了这样的方法，其中，在碱性含水/有机两相溶剂体系中，光气用作试剂，将两个仲氨原子通过羰基连接起来形成环。在这种情况下，苯甲醚用作反应的基本上水不溶混性溶剂。
然而，已知试剂光气非常有毒，而且，在其它气体或某些反应液体的影响下可能爆炸，因此，当不小心处置或管理它时，它的使用是极其危险的，在它的运输、储存和使用过程中需要特别小心，例如在仪器中使用安全防护装置。
本发明的目的是提供从二碱金属盐形式的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸开始，用上面更详细解释的用于形成环的其它试剂(该试剂没有使用光气的缺点，或至少在小得多的程度上有这些缺点)，生产2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸的方法。通过用碳酸双(三氯甲基酯)，也叫作“双(三氯甲基)碳酸酯”或-下文简写并反复提到-“三光气”作为替换试剂，并在其它方面通过在特定的反应条件下实施该过程，令人惊奇地好地达到了该目的。
根据本发明的方法是从内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐开始生产2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸的方法，该方法包括在不超过约50℃的温度下，使内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐与三光气在由碱性氢氧化物水溶液与有机溶剂组成的两相溶剂体系中反应，将得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸二碱金属盐通过酸化转化成所需的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸。
下面的反应模式是根据本发明的方法的结构表达式 2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸在上面反应模式中，碱金属离子M+方便地为钠离子或钾离子，优选钾离子，以使二钠盐或二钾盐，优选后者，方便地用作根据本发明方法的原材料。
在根据本发明的方法中用作试剂的三光气在纯态是白色晶状产物，熔点为78-80℃。它可以在大气压(760mmHg/0.1013Mpa)下的沸点203-206℃下蒸馏，不会分解。它的分解温度在350℃以上。三光气在空气中仅缓慢分解，因此，处理起来明显好于空气中的光气。已知，通过碳酸二甲酯的光化学氯化作用，可以好的收率及质量生产三光气，而且，多年来商业上也已大量购得。
为生产内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐，使酸本身方便地悬浮在水中，优选去离子水，用碱金属氢氧化物溶液，即方便地为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，优选氢氧化钾溶液，通常在约9-约14的pH值，优选在约12-约13的pH值下处理得到的悬浮体。这给出了所需的二碱金属盐的澄清的碱性水溶液。使用适量水和加入的碱金属氢氧化物溶液以方便地确保形成的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐的浓度总计为约5-约20重量％，优选约10-约15重量％(以得到的pH为约9-约14的澄清碱性水溶液的总重计)。加入的碱金属氢氧化物溶液的浓度不是关键性的，尽管当使用商品碱金属氢氧化物溶液，如氢氧化钾溶液时浓度总计约为45-50重量％。
由碱金属氢氧化物水溶液和有机溶剂组成的两相溶剂体系，在其中内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐和三光气以根据本发明的方法彼此反应，是通过将上述第一反应参与者澄清碱性水溶液与有机溶剂中的三光气溶液混合。非质子有机溶剂，特别是脂族或环醚，如乙醚或，分别地，四氢呋喃或二噁烷；脂族或脂环烃，如己烷、辛烷或分别地，环己烷；脂族或环酯，如乙酸乙酯或，分别地，γ-丁内酯；或芳香烃，如苯或甲苯，方便地用作有机溶剂。优选四氢呋喃或甲苯用作有机溶剂。三光气在溶剂中的溶液的浓度可以在宽范围内变化，当然它的上限取决于所用的溶剂。尽管从生态学和经济学角度考虑，优选浓度尽可能地高，但是此浓度不是关键的。
在将内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐的碱性水溶液与三光气在有机溶剂中的溶液混合过程中，前面的溶液已经方便地加热至约30-约50℃范围内的高温下，优选在约40-约50℃的温度范围。如果需要，三光气溶液也可以预先加热至相应温度。进一步可能，在混合过程中或其后可以进行第一次加热。
可以按任选的顺序进行混合，即三光气溶液可以加入到内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐碱性水溶液中，或碱性水溶液可以加入到三光气溶液中。优选实行前面的加入变型。在这种情况下，已经发现相当缓慢和连续地加入如逐滴加入三光气溶液是有利的。为了在混合过程中得到良好混合，混合物适合搅拌或用其他方式混合。
关于混合完成后内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐与三光气的相对量，三光气内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐的摩尔比合适地为约0.33∶1～约10∶1，优选约1.5∶1～约5∶1。特别优选的范围为约2∶1～约4∶1。
在三光气与内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐于两相溶剂体系中反应的过程中，水相的pH值方便地保持在约8.5～约13范围内，优选在约9.5～约10.5范围内。为了维持该pH值范围，随着反应参与者的混合或在混合完成之后根据需要同时方便地加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。尽管适当的浓度为约5～约50重量％，但氢氧化钠或氢氧化钾溶液的浓度并不是关键的。采用与生产内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸二碱金属盐所用的相同的氢氧化钠或氢氧化钾溶液尤其合适。
反应在不超过约50℃的温度下进行，通常在约30-约50℃范围内的温度下进行，优选在约40-约45℃的温度下进行。压力不是关键；反应通常在大气压或稍高压力下进行。
如果需要，根据本发明的方法可以在惰性气体氛围下进行。当采用惰性气体氛围时，氮或氩特别适合用作惰性气体，在工业规模上优选氮。
加入已经进行(两种溶液混合)后(通常需要约2-4小时)，反应通常也已完成了。然后可以将得到的两相混合物进行处理。所需的产物，二碱金属盐形式的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸，主要存在于水相中，通过将该相酸化以游离酸的形式沉淀出来。任选地，可以将前面分离的水相或整个两相混合物酸化，从而在后一种情况下，得到的二羧酸转移入有机相，必须从其中离析出来。作为用于酸化的酸，方便地使用无机酸，特别是盐酸、氢溴酸或硫酸，优选盐酸，选择其各自的浓度及量以使产物沉淀出的水相最终的pH值为约0.5-约1.0；这加速了产物的充分沉淀。酸化情况下的加入顺序也是任选的。
水相已预先与有机相分离的情况，这可以以本身已知的方式进行，例如通过在分液漏斗中分离较低(较重)水相、倾析或离心。另外，分离酸化的水相后，从有机相中离析产物，这也可以以本身已知的方式进行；在这种情况下，可以从有机溶剂中离析产物，例如通过蒸馏。
如此离析的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸可以以本身已知的方法进行洗涤，通常用水，干燥并，如果需要，进一步提纯。
下面的实施例是对根据本发明的方法的说明。
实施例1在惰性气氛下，在装有Dimroth冷凝器、带压力平衡的250ml滴液漏斗、温度计、机械搅拌器和pH电极的五颈磺化烧瓶中，在搅拌下，使16.4g(50mmol)内消旋-2，3-双(苯氨基)-琥珀酸(DBA；根据HPLC的纯度为约99％)悬浮于160ml去离子水中。在搅拌同时，加入12.0ml 48wt.％的氢氧化钾溶液(152.4mmol KOH)，在油浴中将得到的澄清溶液加热到内温为40-45℃。DBA作为稍带黄-棕色的二钾盐通入溶液；溶液的pH值为13。
在250ml带有压力平衡的滴液漏斗中，将44.5g(150mmol)三光气(根据HPLC的纯度为98％)溶解于120ml无水四氢呋喃(THF)中。在此过程中，未观察到热量或气体放出。得到约150ml三光气/THF溶液。
后一溶液在2.5小时内、40-45℃的内温和剧烈搅拌下逐滴加入到DBA二钾盐溶液中。然后，用Dosimat和pH控制仪，用48wt.％的氢氧化钾溶液将混合物中和至pH值为9.8～10.3。用水浴将温度维持在40-45℃。加入约100ml三光气/THF溶液后，反应混合物以稍棕色乳液存在。然后加入另外20ml去离子水。约2.5小时后，逐滴加入了全部量的三光气/THF溶液。
为了中和，加入140ml 48wt.％的氢氧化钾溶液(1.788mol KOH)。进一步搅拌混合物5分钟，其间溶液的pH保持在10。
向该批中加入70ml去离子水以改善水相与有机相的分离。短暂搅拌后，将该批转移入1000ml分液漏斗中。得到两相上面的相(58g)含有主要部分的THF以及暗棕色的水不溶性杂质，在低压下浓缩之后留下来约0.4g固体棕色块。下面的水相含有作为溶解的二钾盐的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸(CAC)和DBA以及进一步溶解的THF。在处理前必须馏去该THF。水相又从分液漏斗转移入装置，该装置装有上升蒸馏桥(rising distillation bridge)，在85-90℃的油浴温度下馏去仍溶解的THF直至75℃的头温。得到约33g馏出物。剩下的反应溶液的量总计为510g或470ml。
为了处理，用65ml 36％的盐酸(754mmol HCl)在约40℃将反应溶液酸化至pH0.90，同时在两小时内搅拌均匀。CAC和未反应的DBA作为胶状沉淀首先分离出来，在40℃搅拌约30分钟后变成细粒。然后，将混合物在冰浴中再搅拌30分钟，通过P4内玻璃料过滤，用340ml去离子水将玻璃料残渣洗至中性。在高真空下，在干燥箱中，在80℃，将残渣干燥至恒重，然后溶于150ml无水丙酮中。混合物回流30分钟，然后通过与前面使用的相同的玻璃料过滤，并在玻璃料上洗涤三次，每次用30ml无水丙酮。CAC存在于黄棕色的丙酮提取液中；玻璃料上检测出了少量DBA。在低压、浴温为45℃以及压力为约110mbar(11kPa)下，将丙酮提取液浓缩，然后在高真空下，在干燥箱中，在50℃干燥至恒重。得到17.0克纯CAC(收率96％)。从玻璃料中离析了0.12克(0.7％)DBA。
结果离析的DBA0.12g=理论的0.7％
粗CAC17.0g=理论的96％纯CAC含量93.65％(根据HPLC)纯CAC收率理论的90.0％外观 略显黄棕色，无定形粉末气味 弱，无法确定从THF相中离析的棕色副产物0.4g=2.5％，以DBA计；弃去回收的THF量 90.5g=理论的85％(THF相含有57.5g THF。馏出物的量为33.0g THF)含水过滤物中的氯化钾量 144g(对应于用HCl中和1.930mol KOH)根据薄层色谱(tlc)分析，最大为1％的DBA和2-3％的未知副产物仍存在于含水过滤物中。过滤物中不存在CAC。弃去过滤物。
分析用HPLC可以很好地测定CAC和DBA，通过tlc可以定量检测CAC、DBA和棕色副产物。用Merck Kieselgel 60 F254tlc板、50甲苯/50冰醋酸/10甲醇(在每种情况下的体积份)作为洗脱剂混合物，丙酮作为CAC和棕色副产物的溶剂，稀盐酸作为DBA的溶剂DBA 0.38CAC 0.51副产物 0.84展开洗脱时间总计45-50分钟，两小时内在碘罐中实现展开，得到棕色斑点。
总之，可以说，用溶于THF的3当量三光气，DBA几乎完全转化成CAC。纯CAC含量总计93.6％，纯CAC的收率总计90％。
实施例2称量16.6g DBA(98-99％；50mmol DBA 100％)装入制备装置中，并悬浮于115ml去离子水中，在油浴中将烧瓶的内容物加热至45℃，然后加入10.0ml氢氧化钾溶液(48wt.％，127mmol)。搅拌10分钟后，DBA溶解得到澄清溶液。溶液的pH为12.4。用0.5ml浓盐酸(6mmol)将溶液中和至pH9.9。
称量29.7g三光气(100mmol)装入250ml滴液漏斗中，并用76ml无水甲苯溶解。在45℃，在1小时45分钟内，在均匀搅拌的同时，将该溶液滴加到pH值为9.5-10.5的DBA二钾盐溶液中。得到棕色乳液。用92ml 48wt.％的氢氧化钾溶液(1.168mol KOH)中和该乳液。pH值为9.9。因为溶于甲苯的三光气与水溶液的反应不太迅速，将混合物再搅拌30分钟。在此过程中，pH值降至9.7。用2.0ml 48wt.％的氢氧化钾溶液(25.4mmol KOH)将混合物中和至pH9.9。pH值在pH9.94保持恒定。这表明所有三光气均已反应。DBA转化成CAC所需的总时间为约2.5小时。
此后，将烧瓶的内容物尽可能完全地转移到1000ml分液漏斗中。很快获得彻底的相分离。杂质存在于上面暗棕色的甲苯相中。该相的量为62.6g。下面略显黄色的相含有碱性反应水溶液。体积为约300ml。将该溶液转移至500ml滴液漏斗中。
为了处理(直接沉淀)，将45ml浓盐酸(36wt.％；522mmol)置于装有机械搅拌器、温度计和pH电极的750ml四颈磺化烧瓶中，加入约20mg粗CAC用于放入晶种，然后将混合物在油浴中加热至约40℃。此后，通过滴液漏斗向浓盐酸中滴加碱性反应水溶液，同时剧烈搅拌。在已经加入约20ml该反应溶液后，随着CO2的逸出，形成了CAC晶体。滴加速度调节至5ml/min。30分钟后，全部滴加完毕。
粗CAC形成了细的晶状沉淀物。它在40℃搅拌15分钟，然后冷却并在冰浴中约+5℃下再搅拌30分钟。水溶液的pH值为0.64。
此后，通过P4内玻璃料将该批过滤，将黄棕色晶状残余物洗涤三次至中性，每次用40ml去离子水，并在干燥箱中，在高真空及80℃下，干燥至恒重。
结果粗CAC 16.7g=理论的94.35％纯CAC含量 94.1％(根据HPLC)
纯CAC收率 理论的88％甲苯相的量为62.6g。在低压下浓缩以后，留下约0.7g棕色无法确认的副产物。以使用的DBA计，这相当于4.2％。得到60g甲苯馏出物；这相当于约69ml甲苯或所用甲苯溶剂量(76ml)的90％。
含水过滤物中存在1.193mol氯化钾。这相当于88.94g氯化钾盐的量。而且，根据tlc，该过滤物仍然含有少量CAC(最大0.5-1％)、DBA(最大1％)和未更详细研究的副产物(约2％)。将该含水过滤物弃去。
权利要求
1．用于从内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐开始生产2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸的方法，该方法包括内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐与三光气在由碱性氢氧化物水溶液和有机溶剂组成的两相溶剂体系中，在不超过约50℃的温度下反应，将得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸二碱金属盐通过酸化转化成所需的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸。
2．根据权利要求1的方法，其中，内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二钠盐或二钾盐，优选后者，用作原材料。
3．根据权利要求1或2的方法，其中，为了制备内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐，将酸本身悬浮在水中，用碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钾溶液，处理得到的悬浮体，目的是得到所需二碱金属盐的澄清碱性水溶液。
4．根据权利要求3的方法，其中，在澄清碱性水溶液中形成的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐的浓度，在pH约9-约14下，以溶液的总重量计，为约5-约20重量％，优选约10-约15重量％。
5．根据权利要求1-4中任一项的方法，其中，非质子有机溶剂，尤其是脂族或环醚，例如乙醚或，分别地，四氢呋喃或二噁烷；脂族或脂环烃，例如己烷、辛烷或，分别地，环己烷；脂族或环酯，例如乙酸乙酯或分别地，γ-丁内酯；或芳香烃，例如苯或甲苯，优选四氢呋喃或甲苯用作有机溶剂。
6．根据权利要求1-5中任一项的方法，其中，为了形成内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐与三光气在其中相互反应的两相溶剂体系，将根据权利要求3制备的内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐的澄清碱性水溶液与三光气在有机溶剂中的溶液混合。
7．根据权利要求6的方法，其中，澄清碱性水溶液和/或三光气溶液已加热至约30-约50℃范围内的高温下，优选在约40-约45℃的温度范围内。
8．根据权利要求1-7中任一项的方法，其中，摩尔比三光气内消旋-2，3-双(苄氨基)-琥珀酸二碱金属盐为约0.33∶1-约10∶1，优选约1.5∶1-约5∶1，特别是约2∶1-约4∶1。
9．根据权利要求1-8中任一项的方法，其中，在两相溶剂体系中反应期间，水相的pH值保持在约8.5-约13的范围内，优选在约9.5-约10.5的范围内。
10．根据权利要求1-9中任一项的方法，其中，反应在约30-约50℃范围内的温度下，优选在约40-约45℃的温度范围内进行。
11．根据权利要求1-10中任一项的方法，其中，无机酸，尤其是盐酸、氢溴酸或硫酸，优选盐酸，用于酸化得到的存在于水相中的2-氧代-1，3-二苄基-顺-4，5-咪唑烷二羧酸二碱金属盐。
全文摘要
从内消旋－2,3－双(苄氨基)－琥珀酸二碱金属盐开始生产2－氧代－1,3－二苄基－顺－4,5－咪唑烷二羧酸的方法,该方法包括:内消旋－2,3－双(苄氨基)－琥珀酸二碱金属盐与三光气在由碱性氢氧化物水溶液和有机溶剂组成的两相溶剂体系中,在不超过约50℃的温度下反应,将反应得到的存在于水相中的2－氧代－1,3－二苄基－顺－4,5－咪唑烷二羧酸二碱金属盐通过酸化转化成所需的2－氧代－1,3－二苄基－顺－4,5－咪唑烷二羧酸。该产物在制造生物素(维生素H)的多级过程中是重要的中间体。
文档编号C07D233/32GK1286249SQ0012406
公开日2001年3月7日 申请日期2000年8月25日 优先权日1999年8月27日
发明者K·贝林杰 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司