专利名称：新颖的茚并[2,1a]茚和异吲哚并[2,1－a]吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种如下所示的通式(I)化合物， 分子式(I)背景技术分子式(I)化合物用于治疗多种与5-HT受体(5-羟色胺)的病症(国际专利公布文本WO 03/065046 A2)，特别是那些对特定受体具有区别性特征(discriminatory profile)和强亲和力的病症。曾经有人建议用5-ht6受体的媒介作用(mediation)来治疗多种中枢神经系统(CNS)疾病、血液疾病、饮食病症(eating disorders)、与疼痛相关的疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病以及癌症。
这些化合物可被制成各种剂型，由此将有效量化合物提供给需要治疗的患者，或者得到治疗或诊断效果。
国际专利公布文本WO 2004/000205、WO 2004/000845、WO 2004/000849、WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO 2004/048330A1及WO 2004/048328 A2(全部转让给Suven生命科学有限公司)记载了若干相关现有技术。这些PCT申请及其所引用参考文献在此都引用。
国际专利公布文本WO 03/066056 A1记载了5-HT6受体的拮抗作用可以促进哺乳动物中枢神经系统内的神经生长。另一国际专利公布文本WO 03/065046 A2公开了人5-HT6受体的一种新的突变体，并且提出该人5-HT6受体与血液疾病、与疼痛相关的疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病及癌症有关。
发明内容
本发明的一个重要目的是提供一种分子式(I)化合物或一种药学上可接受的盐、其立体异构体， 其中X可为-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2； 表示单键或双键；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地表示氢、卤素、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)烷氧基、环(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基(aralkoxy)、杂环基、单烷基氨基(monoalkylamino)、二烷基氨基或硫代烷基(thioalkyl)；R11，R12，R13和R14独立地表示氢、卤素、氧、硫、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、硫羟或(C1-C3)烷基。
本发明的另一目的是提供该分子式(I)的化合物，其可为5-ht受体亚型的激动剂、局部激动剂或拮抗剂。
相应地，本发明提供分子式(I)茚并[2，1a]茚(indeno[2，1a]indene)及异吲哚并[2，1-a]吲哚(isoindolo[2，1-a]indole)衍生物、其盐及其异构体，其中X，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R11，R12，R13和R14如上所述。
分子式(I)本发明还提供一种制备分子式(I)化合物、包含该化合物的药物组合物的方法，以及生产药物的方法。这些化合物用于治疗多种中枢神经系统病症、血液疾病、饮食病症、与疼痛相关的疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病及癌症。
下面为通式(I)化合物的部分列表1](R，S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；
2](R，S)10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；3](R，S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；4](R，S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；5](R，S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；6](R，S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；7](R，S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；8](R，S)2-异丙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；9](R，S)1-异丙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；10](R，S)2-环戊氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；11](R，S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；12](R，S)3-氯-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；13](R，S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；14](R，S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚；15](S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；16](S)10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；
17](S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；18](S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；19](S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；20](S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；21](S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；22](S)2-异丙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；23](S)1-异丙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；24](S)2-环戊氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；25](S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-氧化物；26](S)3-氯-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；27](S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；28](S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚；29](R)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；30](R)10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；31](R)2-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；
32](R)2-甲氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；33](R)1-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；34](R)2-乙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；35](R)2-乙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；36](R)2-异丙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；37](R)1-异丙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；38](R)2-环戊氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；39](R)3-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；40](R)3-氯-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；41](R)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；42](R)2-甲氧基-11-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚；或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种制备分子式(I)化合物的工艺，包括方案1环化如下分子式(II)化合物，
其中X可为-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2； 表示单键或双键；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地表示氢、卤素、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)烷氧基、环(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、单烷基氨基、二烷基氨基或硫代烷基；R11，R12，R13和R14独立地表示氢、卤素、氧、硫、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、硫羟或(C1-C3)烷基；当R5或R10中一个为卤素原子如溴、氯或碘时，另一个则为氢；使用Pd(0)或Pd(II)衍生物作为催化剂，例如四三苯膦钯，(二-三-O-甲苯基膦)钯，可能还需要碱。
为了制备分子式(I)化合物，本发明工艺还任选地包括如下一个或多个步骤1.将分子式(I)的外消旋化合物转换为相当纯的旋光体；或2.将分子式(I)的一种化合物转换成另一种；或3.去除任何保护基团；或4.制成药学上可接受的盐或其前体药物。
本发明还涉及一种药学上可接受的组合物，该组合物包括至少一种有效剂量的如上(i)所述或权利要求1定义的分子式(I)化合物，以及适当的药学上可接受的辅料。
本发明还涉及到上述一种或多种化合物或包括该化合物的组合物的应用，用于治疗或预防与中枢神经系统、饮食、胃肠道、血液、疼痛、呼吸、生殖-泌尿、心血管及癌症有关的疾病，它们都与5-羟色胺受体功能障碍有关。
本发明还涉及包括至少一种分子式(I)化合物的药物及其不同剂型的产品。
与5-ht受体有关的中枢神经系统疾病及使用本发明化合物可治疗的疾病包括精神病、妄想呆痴症、焦虑症、抑郁症、躁狂症、精神分裂症、类似精神分裂症的疾病、偏头痛、药物成瘾、痉挛、病态人格、高血压、孤独症、创伤后压力综合症状、酒精中毒、惊恐发作、强迫症、生物钟异常(chronobiological abnormality)及昼夜节律、认知记忆混乱如阿尔茨海默症、和年龄相关的认知衰退、ADHD(注意力不足症/多动综合症)、肌萎缩性侧索硬化、滥用药物如可卡因、酒精、尼古丁及苯二氮卓类引起的断瘾、惊恐发作以及与脊髓外伤和/或颅脑损伤有关的病症如脑积水、轻度认知功能损害、以及其他神经变性的疾病如阿尔茨海默症、帕金森症及亨廷顿氏舞蹈症。
与5-ht受体有关的胃肠病及使用本发明化合物可治疗的疾病包括肠易激综合征或化疗导致的呕吐。
饮食行为被认为是由5-ht受体调节的，本发明化合物可用于降低与超重相关的发病率和死亡率。
具体实施例方式
取代基如R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和R14所代表的适宜基团，在应用的任何时候，可选自卤素例如氟、氯、溴或碘；全卤化烷基特别是全卤化(C1-C3)烷基例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等；取代的或未取代的(C1-C3)烷基例如甲基、乙基、2-氯丙烷-1-基(2-chloroprop-1-yl)、异丙基等；环(C3-C5)烷基例如环丙基、环丁基、环戊基，该环烷基基团可被取代；(C1-C3)烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基；环(C3-C5)烷氧基例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基，该环烷氧基可被取代；芳香基例如苯基或萘基，该芳香基可被取代；芳氧基例如苯氧基或萘氧基，该芳氧基可被取代；芳烷基例如苄基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，该芳烷基可被取代，该被取代的芳烷基可以是例如CH3C6H4CH2、卤代(Hal)-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等；芳烷氧基例如苯甲氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，该芳烷氧基可被取代；杂环基例如吖丙啶基、吡咯烷基、(2-或3-)吗啉基、哌啶基、哌嗪基等，该杂环基可被取代；(C1-C3)单烷基氨基例如CH3NH、C2H5NH、C3H7NH等，它们可被取代；(C1-C3)二烷基氨基例如N(CH3)2、CH3(C2H5)等，它们可被取代；硫代(C1-C3)烷基，它们可被取代。
通常来说，将得到的外消旋物按照实质上已知的方式分离为旋光体形式，从而获得立体异构体。在通式(I)化合物存在一个不对称碳原子的情况下，本发明涉及该R-异构体，S-异构体及R，S-混合物；在存在多个不对称碳原子的情况下，非对映异构体形式和本发明延伸到各个立体异构体形式及其混合物，包括外消旋物。通过常规方法可将存在不对称碳原子的那些通式(I)化合物彼此分离，那些通式(I)化合物通常为外消旋物；或者通过立体有择或不对称合成得到任何特定异构体。但是，也可以一开始就使用旋光化合物，最终获得相应的旋光体或非对映异构体化合物。
可通过下述一种或多种方式制备通式(I)化合物的立体异构体i)使用一种或多种旋光体试剂。
ii)在还原过程中，使用纯的旋光体催化剂或手性配体与金属催化剂结合。该金属催化剂可应用于该还原过程中。该金属催化剂可以是铑、钌、铟等等。该手性配体优选手性磷化氢(Principles of Asymmetric synthesis)”，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)由常规方法例如手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成的非对映异构体盐，制得立体异构体混合物。然后将得到的非对映异构体通过如下方法分离，例如分离结晶法、层析法等，随后通过一个附加步骤即通过水解或中和该衍生物来分离该旋光体产物(Jacques et.al.，“Enantiomers，Racematesand Resolution”，Wiley Interscience，1981)。可使用的手性酸为酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可使用的手性碱为金鸡钠生物碱、二甲马钱子碱或者含有碱性氨基基团如赖氨酸、精氨酸等的化合物。
iv)由常规方法制得该立体异构体的混合物，例如微生物拆开、解析由手性酸或手性碱形成的非对映异构体盐。
可制备分子式(I)化合物的适于药学上接受的酸加成盐。该无毒酸加成盐包括那些具有药学上可接受的阴离子的盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酸式酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯基磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、棕榈酸盐(palmoate)和草酸盐。构成本发明一部分的药学上可接受盐意在说明而非限于上述物质。
此外，按照文献中已知的方法，使用季铵化剂将带有叔胺基团的衍生物变成相应的季铵，可以制得通式(I)化合物药学上可接受的盐。可能的季铵化剂为例如烷基卤化物，例如甲基碘化物、乙基溴化物及正丙基氯化物，包括芳烷基卤化物例如苯基氯化物或2-苯乙基溴化物。
本发明中的一部分药学上可接受的盐可通过如下方法制得，即用水、酒精、乙醚、乙酸乙酯、二氧杂环乙烷、DMF或者低级烷基酮例如丙酮、或者其混合物作为溶剂，用1-6当量的上述酸处理分子式(I)化合物。
进而，在纯化、制备其他盐的过程中，或鉴定及表征分子式(I)化合物或在制备分子式(I)化合物中有关中间物的过程中，会以中间产物的形式形成多余的盐。
分子式(I)化合物的药学上可接受的盐可与如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等等形成溶剂化物。这些溶剂化物可来自结晶体的溶剂(solvent of crystallization)，它们是溶剂制备或结晶化固有的，或溶剂偶然得到的。
可能需要制备与通式(I)相关的放射性同位素标记化合物。通过掺入同位素例如氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘、溴及mTecnitium可以制得适宜的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、18F、99mTc、31P、S、123I及125I。这些含有上述同位素和/或其他原子同位素的化合物都在本发明保护的范围之内。本发明的同位素标记化合物在药物和/或基质组织分布(substrate tissue distribution)及靶向占有试验(target occupancy assays)中很普遍。例如，同位素标记化合物在SPECT(单光子发射体层成像)和PET(正电子发射体层成像)特别有用。
本发明的另一方面包括一种药物组合物，包括至少一种上述纯的或不纯形式的通式(I)化合物作为活性成分，以及药学上所用的载体、辅料等等。
用有效量的通式(I)化合物或如上定义的它们的衍生物和常规药物辅料、载体及添加剂可以制备药物。“治疗有效量”是指“一定量的本发明化合物，它可以(i)治疗或预防特定疾病、状况或病症，(ii)削弱、改善或消除特定病症、状况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓特定病症、状况或病症的一种或多种症状的发作”。
所述治疗包括多种选择例如，以单一药剂形式将两种可配伍的化合物同时给药，或将两种化合物分别给药；或如果需要的话，可以根据已知的药理学原理，在同一时间间隔或分别地给药，以最大化该药物的有益效果或最小化其潜在副作用。
术语“药学上可接受的”指的是该物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与组成配方的其他成分和/或其治疗的哺乳动物相适应。
术语“治疗”包含其所有的意思，比如预防药、预防剂和治标剂。
可使用一种或多种制药学上可接受的载体以常规方式制成本发明药物组合物。因此，本发明活性化合物可被配制成口服的(oral)、口腔的(buccal)、鼻内的、非肠胃的(例如静脉内的、肌肉或皮下)或直肠投药或一种适于吸入或吹入给药的剂型。
根据本发明制备的药物组合物及配方药物，除了包括至少一种分子式(I)化合物，它选择性地为其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映异构体、其外消旋物或至少两种立体异构体的混合物，优选对映体或非对映异构体，以任何比率混合，或一种相应的生理学上可接受的盐或相应的溶剂化物，还包括本领域技术人员知道的常规辅料，例如载体、填料、溶剂、稀释剂、着色剂、涂层剂、基质剂(matrix agents)和/或粘合剂。本领域技术人员还知道，辅料的选择及用量取决于给药途径，例如口服、直肠、静脉内、腹膜内、肌肉、鼻内、口腔、或局部给药途径。
活性化合物的剂量随给药途径、患者的年龄和体重、所治疗疾病的性质和严重程度及类似因素而变化。因此，此处提及的通式(I)化合物药理学上的有效量参考上述因素。向平均水平成人进行口服、肠胃外、鼻、或口腔给药以治疗上述状况，本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量0.1-200mg，例如每天给药1-4次。
用于非肠胃、局部或吸入给药的药物优选溶液、悬浮液、易于复水的干燥制剂或喷雾。
合适的药物例如用于口服或经由皮肤的使用的药物，可延迟释放通式(1)的硫胺类化合物，制备这些延迟释放药物是本领域技术人员所公知的。
适于口服的药物，例如片剂、糖衣药丸、胶囊或多颗粒例如细粒或小丸，可选择地被压制成片剂、装入胶囊或悬浮于适宜液体、溶液或悬浮液中。这种药物组合物可具有赋形剂例如粘合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或加湿剂(如十二烷基硫酸钠)。用本领域已知方法对片剂进行包衣。用于口服的液体制剂采用的形式为例如溶液、糖浆或悬浮液，或者其可为干燥产品，在使用前与水或其他适宜介质组合。该液体制剂可通过常规方法来制备，使用药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、可食用的氢化油脂)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水介质(如杏仁油、油脂或普通酒精)；及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
对于口腔给药，通过常规方法将该组合物制成片剂或锭剂。
本发明的活性化合物配可通过注射方式进行非肠胃给药，包括使用常规导管插入术或输液。用于注射的、添加有防腐剂的配方可以是单位剂量形式，如安瓿中或多剂量容器中。该组合物可采用例如油或水介质中的悬浮液、溶液或乳状液，并且可以包括配方剂(formulating agents)例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，该活性成分也可以是粉末形式，在使用前与适宜的介质如消过毒无热源水复水(reconstitution)。
本发明的该活性化合物还可配制成用于直肠的组合物，例如栓剂或保留灌肠，例如包括常规栓剂基质诸如可可油或其他甘油酯。
对于鼻内给药或通过吸入给药，可通过使用吸入器或吹入器，将本发明的活性化合物从加压容器、喷雾器或从胶囊中，方便地以气雾剂喷射的方式给药。当采用加压气雾剂时，可设置一个阀来确定适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、四氟二氯乙烷、二氧化碳或其他适宜气体以及剂量单位，用以计量给药量。用于加压容器或喷雾器的药物可以是活性化合物的溶液或悬浮液，但是对于胶囊而言，优选粉末形式。对于吸入器或吹入器所用的胶囊和管(例如由明胶制成的)而言，可配制成含有本发明化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉。
用于治疗普通成年人上述状况(例如偏头痛)的气雾剂配方优选为每计量剂量或“喷雾”范围为20μg至1000μg本发明的化合物。全天气雾剂剂量为100μg至10mg。每天可以给药若干次，例如2、3、4或8次，例如每次1、2或3剂量。
适宜的延迟释放形式及其制备材料和方法是本领域技术人员知悉的，例如从以下目录知悉，“改进的释放药物输送技术(Modified-Release Drug Delivery Technology)”，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.and Roberts，M.S.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002)；“药物控释技术手册(Handbook of Pharmaceutical ControlledRelease Technology)”，Wise，D.L.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.NewYork，(2000)；“受控的药物输送(Controlled Drug Delivery)”，第一卷，基本概念，Bruck，S.D.(Ed.)，CRC Press Inc.，Boca Raton(1983)及来自Takada，K.和Yoshikawa，H.，“口服药物输送(Oral Drugdelivery)”，受控药物输送百科全书(Encyclopedia of ControlledDrug Delivery)，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，纽约(1999)，第二卷，728-742；Fix，J.，“口服药物输送，小肠及结肠(Oraldrug delivery，small intestine and colon)”，受控药物输送百科全书(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，纽约(1999)，Vol.2，698。上述文献都在此引用并且为公开内容的一部分。
本发明药物也可包有至少一种肠溶衣，它在特定pH值条件下溶解。由于包有肠溶衣，该药物可通过胃而不会被溶解，该通式I化合物只在肠道内释放。该肠溶衣优选在pH5-7时溶解。用于制备肠溶衣的适宜材料和方法也为本领域技术人员公知。典型地，该药物组合物和药剂包括1-60％重量比的一种或多种通式(I)硫胺类衍生物及40-99％重量比的一种或多种赋形剂。
可用本领域技术人员公知的常规方法制备相应的药物组合物及药剂，常规方法来自如下目录，“制药学剂型的科学(Pharmaceuticsthe Science of Dosage Forms)”，第二版，Aulton，M.E.(Ed.)Churchill Livingstone，Edinburgh(2002)；“制药技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)”，第二版，Swarbrick，J.和Boylan J.C.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.纽约(2002)；“现代制药学(Modern Pharmaceutics)”，第四版，Banker G.S.和Rhodes C.T.(Eds.)Marcel Dekker，Inc.纽约2002；以及“工业药剂学的理论和实务(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)”，Lachman L.，Lieberman H.和Kanig J.(Eds.)，Lea & Febiger，费城(1986)。上述文献都在此引用并且为公开内容的一部分。
为说明的目的，此处描述的反应方案提供了合成本发明化合物及关键中间物的可能途径。对本发明各反应步骤的更为详细的描述，参见实施例部分。
本领域技术人员可知，其他合成途径也可合成本发明化合物。尽管下面描述并讨论的是特定的起始原料和试剂，但也可用其它起始原料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据公开的内容，利用本领域技术人员所知的常规化学知识，可以进一步改进按照下述方法制备的许多化合物。
下面内容说明，根据此处记载的方法来制备通式(I)不同取代的化合物。所提供的受体结合和生物评价的具体实施例仅在于说明，因此不应该用于限定本发明的保护范围。
商业试剂可直接使用而无需进一步纯化。室温指的是25-30℃。未校正熔点。使用KBr在固体状态测量红外线光谱。除非另有说明，所有质谱都采用用ESI条件。采用Bruker仪器，在400MHz记录1H NMR光谱。用含重氢的氯仿(99.8％D)作为溶剂。TMS用作内部参考标准(internal reference standard)。化学位移值表示为每百万(δ)-值。下述缩写用于表示NMR信号的多样性s＝单谱线，bs＝宽单谱线，d＝双重线，t＝三重线，q＝四重线，qui＝五重线，h＝七重线，dd＝双双重线，dt＝双三重线，tt＝三三重线，m＝多重线。NMR和质谱(mass)经过背景峰(background peaks)校正。室温下使用钠D(589nm)测量旋光率。色谱是指柱色谱，使用60-120目硅胶并在氮压(快速色谱(flash chromatography))条件下操作。
实施例-1(R，S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 在100ml三颈圆底烧瓶中加入搅拌后的1-苯磺酰基-3-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-1H-吲哚(0.286摩尔)溶液，以及N，N-二甲基乙酰胺(40ml)、乙酸钾(0.286摩尔，0.281g)及二氯二(三邻甲苯基膦)钯(0.0143摩尔，0.0126g)。将反应混合物保存在氮保护气氛并且边搅拌边加热到160℃，加热16个小时。反应完成后，减压蒸馏出过量的二甲基乙酰胺，并且用硅胶柱色谱纯化残渣，洗提液为含20％甲醇的乙酸乙酯。最终期望的化合物可通过制备其酸加成盐而被进一步纯化。红外光谱(cm-1)2940.65，1325.79，1181.79，583.29；质谱(m/z)339(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.20-2.25(1H，m)，2.33-2.37(1H，m)，2.50(3H，s)，2.83-2.97(4H，m)，4.02-4.07(1H，m)，7.250-7.253(1H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.670-7.672(1H，m)，7.70-7.72(1H，d)，7.83-7.89(2H，d)，8.05-8.07(1H，d)，熔点范围(℃)167.8-173.1实施例-2(R，S)10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2924.70，1334.60，1180.99，582.08；质谱(m/z)353(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.28(3H，s)，1.32-1.36(1H，m)，2.25(1H，m)，2.36-2.39(1H，m)，2.75(1H，m)，2.96-3.01(1H，m)，3.45(3H，m)，4.05-4.09(1H，m)，7.23(1H，m)，7.36-7.40(1H，m0，7.46-7.50(1H，t)，7.65-7.73(2H，m)，7.83-7.86(2H，t)，8.12-8.13(1H，d)；熔点范围(℃)97.7-106.8实施例-3(R，S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2796.60，1325.04，1165.97，580.47；质谱(m/z)369(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.16-2.21(1H，m)，2.32-2.35(1H，m)，2.48(3H，s)，2.75-2.77(1H，q)，2.82-2.87(1H，t)，2.93-2.97(2H，m)，3.86(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，6.98-7.01(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.58-7.61(1H，d)，7.63-7.67(1H，m)，7.81-7.83(1H，d)，8.01-8.03(1H，d)；熔点范围(℃)132.3-143.5实施例-4(R，S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2967.25，1332.38，1178.78，580.50；质谱(m/z)383(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.12-1.16(3H，t)，1.97(1H，m)，2.21(1H，m)，2.35-2.37(1H，m)，2.71-2.72(3H，m)，3.00-3.02(2H，q)，3.87(3H，s)，4.03-4.05(1H，m)，6.69-7.01(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.59-7.61(1H，d)，7.63-7.66(1H，m)，7.81-7.83(1H，d)，8.06-8.08(1H，d)；熔点范围(℃)98.8 108.8(不明确)实施例-5(R，S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2938.51，1330.88，1182.16，582.69；质量(m/z)369(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.20-2.23(1H，m)，2.33-2.35(1H，m)，2.51(3H，s)，2.78-2.81(1H，m)，2.87-2.92(1H，t)，3.01-3.05(2H，m)，3.96(3H，s)，4.32-4.36(1H，m)，6.67-6.69(1H，dd)，7.28-7.34(2H，m)，7.43-7.47(1H，t)，7.63-7.67(1H，t)，7.80-7.82(1H，d)，8.25-8.27(1H，d)；熔点范围(℃)117.1-124.1实施例-6(R，S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2922.71，1329.37，1175.85，559.38；质谱(m/z)383(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.42-1.47(3H，t)，2.18-2.22(1H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.49(3H，s)，2.77-2.79(1H，m)，2.86-2.88(1H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.89-3.99(1H，m)，4.06-4.11(2H，q)，6.98-7.01(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.60(1H，d)，7.62-7.66(1H，t)，7.80-7.83(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)；熔点范围(℃)115.9-118.9实施例-7(R，S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2966.41，1328.87，1179.74，559.05；质谱(m/z)397(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.17-1.21(3H，t)，1.44-1.47(3H，t)，2.18-2.19(1H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.59-2.68(2H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.88-2.90(1H，t)，2.95-2.99(2H，m)，4.06-4.11(3H，m)，6.982-6.988(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.60(1H，d)，7.62-7.64(1H，m)，7.80-7.82(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)；熔点范围(℃)110.0-115.1实施例-8(R，S)2-异丙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2972.78，1325.35，1180.78，586.00；质谱(m/z)397(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.36-1.38(6H，d)，2.17-.20(1H，m)，2.33(1H，m)，2.48(3H，s)，2.74-2.76(1H，m)，2.81-2.83(1H，t)，2.90-2.94(2H，m)，3.95-3.97(1H，m)，4.53-4.56(1H，m)，6.97-6.99(1H，dd)，7.46-7.49(2H，m)，7.57-7.59(1H，d)，7.62-7.64(1H，m)，7.81-7.82(1H，d)，8.00-8.01(1H，d)；熔点范围(℃)141.8-145.7实施例-9(R，S)1-异丙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2970.99，1335.29，1182.51，580.92；质谱(m/z)411(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.25(3H，m)1.45-1.47(6H，d)，2.27-2.29(2H，m)，2.72-2.74(1H，m)，2.84-2.86(1H，t)，2.92-2.95(2H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.15-3.17(1H，m)，4.45-4.48(1H，m)，4.76-4.82(1H，m)，6.67-6.69(1H，d)，7.24-7.30(2H，m)，7.42-7.46(1H，t)，7.63-7.67(1H，t)，7.79-7.81(1H，d)，8.56-8.58(1H，d)；熔点范围(℃)133.4-139.7实施例-10(R，S)2-环戊氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2955.86，1324.77，1180.75，586.63；质谱(m/z)423(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.63-1.66(2H，m)，1.83-1.94(6H，m)，2.18-2.26(1H，m)，2.32-2.41(1H，m)，2.48(3H，s)，2.68-2.74(1H，m)，2.78-2.82(1H，t)，2.91-2.95(2H，m)，3.96-4.04(1H，m0，4.76-4.78(1H，m)，6.94-6.97(1H，dd)，7.43-7.47(2H，m)，7.56-7.58(1H，d)，7.62-7.66(1H，m)，7.80-7.82(d，1H)，7.98-8.00(1H，d)；熔点范围(℃)176.4-180.2实施例-11(R，S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2924.59，1333.23，1183.39，590.00；质谱(m/z)369(M+H)+实施例-12(R，S)3-氯-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2925.28，1337.48，1181.26，585.32；质谱(m/z)373(M+H)+，375(M+3)+实施例-13(R，S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2768.42，1469.12，1445.60，742.41；质谱(m/z)289(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.21-2.41(2H，m)，2.52(3H，s)，2.85-2.89(2H，m)，3.02-3.05(2H，m)，4.09-4.18(1H，m)，5.04(2H，s)，7.09-7.11(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.79-7.81(1H，d)，7.90-7.92(1H，d)实施例-14(R，S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚
基本上按照实施例1描述的方法以及一些非关键性改变，就可制得上述衍生物。红外光谱(cm-1)2935.40，1472.68，1435.62，752.08；质谱(m/z)337(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.38-2.42(2H，m)，2.59(3H，s)，3.01-3.10(4H，m)，3.89(3H，s)，4.07-4.09(1H，m)，4.97(2H，s)，6.87-6.90(1H，m)，6.96-6.97(1H，m)，7.21-7.23(1H，d)，7.28-2.29(1H，d)，7.35-7.38(1H，m)，7.63-7.66(1H，dd)实施例-15食物摄取测量使用来自国家营养研究所(National Institute of Nutrition，海得拉巴，印度)的雄性Wistar大鼠(100-270g)。对Wistar大鼠进行任何处理之前，使其对动物设施适应至少7天。在此期间，将这些Wistar大鼠(分为3组)装在半透明的笼子里，并且适当提供食物和水。在进行处理之前至少24个小时，使Wistar大鼠适应独室环境。
通式(I)化合物对营养充足大鼠食物摄取的长期作用按照如下方法测定。将大鼠装在单室笼28天。此后，给大鼠口服含有分子式(I)化合物的组合物或不含前述化合物的对照组合物(介质)，一天一次。给大鼠提供适当的食物和水。在第0天、第7天、第14天、第21天及第28天，用预先称量的(preweighed)食物喂大鼠。测量饮食和增加的重量。
实施例-16含有分子式(I)化合物的片剂
使用适宜的溶剂如乙醇将上述成分混合并造粒。干燥后用适宜的制片剂机制成片剂(含约20mg活性化合物)。
实施例-17口服给药组合物
将上述成分混合并配制成胶囊，每粒100mg；每粒胶囊大约为一天的剂量。
实施例-18液态口服药剂配方
混合上述成分，制成用于口服的悬浮液。
实施例-19非肠胃用药物配方
将该活性成分溶于一部分注射用水中。边搅拌边加入足量氯化钠以使该溶液保持等渗。加入其余部分注射用水，经0.2微米膜过滤并在无菌条件下包装。
实施例-20栓剂配方
蒸汽浴上将上述成分熔化并混合，倒入容纳总重量2.5g模子中。
实施例-21局部用药配方
将除水之外的成分混合，边搅拌边加热到60℃。边用力搅拌边加入足量60℃的水以乳化那些成分，然后加入适量的水到100g。
实施例-22人5HT6受体的结合测试(binding assay)材料和方法受体来源HEK293细胞表达的人类重组体放射性配体[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最终配体浓度--[1.5nM]非特异性决定簇甲硫噻庚嗪甲磺酸-
指标化合物甲硫噻庚嗪甲磺酸(Methiothepin mesylate)阳性对照物甲硫噻庚嗪甲磺酸(Methiothepin mesylate)培养条件在37℃的含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中反应60分钟。通过快速真空过滤终止反应到玻璃纤维过滤器上。测定过滤器截留的放射性物质并与对照值进行比较，以确定试验化合物与克隆的5-羟色胺5HT6结合位点的任何相互作用。
参考文献Monsma F.J.Jr.，等，“对三环类精神药物具有高亲和力的、新颖的5-羟色胺受体的分子克隆及表达”(Molecular Cloning and Expression ofNovel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic PsychotropicDrugs).Mol.Pharmacol.(43)320-327(1993)。
权利要求
1.通式(I)表示的茚并[2，1a]茚和异吲哚并[2，1-a]吲哚的衍生物或药学上可接受的盐或其立体异构体， 其中，X为-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2； 表示单键或双键；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8及R9独立地表示氢、卤素、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)烷氧基、环(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、单烷基氨基、二烷基氨基及硫代烷基；R11，R12，R13和R14独立地表示氢，卤素，氧，硫、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、硫羟或(C1-C3)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，选自如下组(1)(R，S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(2)(R，S)10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(3)(R，S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(4)(R，S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(5)(R，S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(6)(R，S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(7)(R，S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(8)(R，S)2-异丙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(9)(R，S)1-异丙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(10)(R，S)2-环戊氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(11)(R，S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(12)(R，S)3-氯-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(13)(R，S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(14)(R，S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚；(15)(S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(16)(S)10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(17)(S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(18)(S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(19)(S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(20)(S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(21)(S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(22)(S)2-异丙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(23)(S)1-异丙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(24)(S)2-环戊氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(25)(S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(26)(S)3-氯-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(27)(S)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(28)(S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚；(29)(R)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(30)(R)10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(31)(R)2-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(32)(R)2-甲氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(33)(R)1-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(34)(R)2-乙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(35)(R)2-乙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(36)(R)2-异丙氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(37)(R)1-异丙氧基-10-(1-乙基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(38)(R)2-环戊氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(39)(R)3-甲氧基-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(40)(R)3-氯-10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(41)(R)10-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮杂-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(42)(R)2-甲氧基-11-(1-甲基四氢吡咯-3-基)-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚；或其药学上可接受的盐。
3.一种用于制备如权利要求1所述通式(I)化合物的工艺，包括方案-1环化分子式(II)所示化合物， 其中X可为-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2；[----]表示单键或双键；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9独立地表示氢、卤素、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C3)烷氧基、环(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、单烷基氨基、二烷基氨基或硫代烷基；R11，R12，R13和R14独立地表示氢、卤素、氧、硫、全卤化烷基、全卤化烷氧基、羟基、硫羟或(C1-C3)烷基；当R5或R10其中一个为卤素原子如溴、氯或碘时，另一个则为氢；使用Pd(0)或Pd(II)衍生物作为催化剂。
4.如权利要求3所述的工艺，还包括将分子式(I)外消旋化合物转换为相当纯的旋光体；或将分子式(I)的一种化合物转换成另一种；和/或去除任何保护基团；和/或制成一种药学上可接受的盐或其前体药物，以得到有用的分子式(I)化合物。
5.如权利要求3或4所述的工艺，其中所述Pd(0)或Pd(II)衍生物选自四三苯基膦钯、(二-三-O-甲苯基磷)钯，所述催化反应在存在碱的条件下进行。
6.如权利要求3-5中任一项所述的工艺，其中所述催化反应在碱存在的条件下进行。
7.一种药物组合物，其特征在于，除了药学上可接受的赋形剂，还包括至少一种如权利要求1或2所述分子式(I)化合物或其生理学上可接受的盐。
8.权利要求1所述分子式(I)化合物的应用，用于预防或治疗中枢神经系统病症、饮食病症、胃肠疾病、血液疾病、疼痛疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病以及癌症。
9.权利要求6所述分子式(I)化合物的应用，优选地应用于中枢神经系统疾病，例如精神病、妄想呆痴症、焦虑症、抑郁症、躁狂症、精神分裂症、类似精神分裂症的疾病、偏头痛、药物成瘾、痉挛、病态人格、高血压、孤独症、创伤后压力综合症状、酒精中毒、惊恐发作、强迫症、生物钟异常及昼夜节律、认知记忆混乱如阿尔茨海默症、和年龄相关的认知衰退、ADHD(注意力不足症/多动综合症)、肌萎缩性侧索硬化、滥用如可卡因、酒精、尼古丁及苯二氮卓类药物引起的断瘾、惊恐发作以及与脊髓外伤和/或颅脑损伤有关的病症如脑积水有关的疾病、轻度认知功能损害、及其他神经变性的疾病如阿尔茨海默症、帕金森症及亨廷顿氏舞蹈症。
10.权利要求6所述分子式(I)化合物的应用，优选地应用于胃肠疾病，例如肠易激综合征或化疗导致的呕吐。
11.权利要求6所述分子式(I)化合物的应用，优选地应用于调节饮食病症。
12.权利要求1所述化合物的应用，用于制备治疗和/或预防如权利要求7-9所列的临床病症的药物。
13.权利要求6所述分子式(I)化合物或权利要求5所述药物组合物的应用，其中5-HT受体亚型的活性被选择性调节。
14.经过放射性标记的权利要求1所述化合物的应用，用作调节5-HT受体功能的诊断工具。
15.一种治疗方法，使用权利要求1所述分子式(I)化合物预防或治疗中枢神经系统病症、饮食病症、胃肠疾病、血液疾病、疼痛疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病以及癌症。
全文摘要
本发明公开分子式(I)的茚并[2，1a]茚及异吲哚并[2，1－a]吲哚衍生物、其盐及其立体异构体，其中X，R
文档编号C07D487/04GK1918173SQ200480041765
公开日2007年2月21日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年1月2日
发明者V.·杰斯迪, V.S.N.·瑞马卡雷斯那, R.S.·肯姆汉帕堤, V.S.·瑟塞斯, N.K.·威斯沃塔姆 申请人:苏文生命科学有限公司