专利名称：一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的有机化学合成方法，特别是用于治疗纤维化疾病的抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法。
背景技术：
纤维化疾病如肾纤维化、肝硬化、心肌纤维化等是一类严重危害人类生命健康的重要疾病，随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾病的发病率正逐渐增加，相应地，国内外许多学者针对纤维化的发病环节，从化学药物、天然药物、生物制剂、基因治疗等不同领域进行了大量抗纤维化药物的研究，目前为止，已发现吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物，其中，吡非尼酮是此中的代表性化合物，国外已进行多年研究，目前处于III期临床。
吡非尼酮的化学名称为5-甲基-1-苯基-2(1H)吡啶酮。
英文名称Pirfenidone5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridone外观白色或类白色晶体化学结构式 美国专利(3974281)、欧洲专利(162464)等公开了一种工艺方法，是以5-甲基-2(1H)-呲啶酮(III)为原料，与单取代基碘苯(IV)进行反应而合成吡非尼酮及其结构类似物，但存在反应起始原料在中国市场上难以获得、价格昂贵，反应过程时间长(18h)、得率及纯度较低、反应条件比较苛刻等缺点。
中国专利(1086514A)公开了结构(III)的一种合成方法，是以1-腈基-1-丁烯与1，1-双二甲基胺基-甲醚为原料，反应生成1-二甲基胺基-2-甲基-4-腈基-1，3-丁二烯的中间体(V)，再在强酸条件下再进行环化，得(III)。但该方法存在操作繁琐、反应条件苛刻、产率低等缺点。
美国专利(5420284)也公开了一种结构(III)化合物的合成方法，以吗啉和丙醛为起始原料，经5步反应得到(III)。该法反应路线长、操作麻烦、得率也较低。
中国专利(1386737A)公开了结构(III)的一种合成方法，是以2-氨基-5-甲基吡啶(II)为起始原料，在50％以上的强酸中进行重氮化、水解而得。该方法需要强酸性介质，比较危险，对设备要求也较高。
上述制备方法长、步骤繁琐，且原材料和反应所用试剂多较昂贵，不适于国内工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种简捷而又经济的吡非尼酮的有机合成制备及纯化方法，使制备方法原材料价格低，合成路线科学、合理，反应时间短，且产物收率高，适合工业化生产，并具有实施价值，能产生较大的社会效益和经济效益，并能用于对肺、肾、肝、心肌纤维化等疾病的预防和治疗。
本发明采用2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，在酸性介质中进行重氮化、水解制备5-甲基-2(1H)吡啶酮，然后在催化剂存在下与卤代苯进行亲核取代反应，生成目标化合物——吡非尼酮，再经纯化得吡非尼酮纯品。
本发明吡非尼酮的制备方法步骤如下将价廉易得的市售化工原料2-氨基-5-甲基吡啶(II)为初始原料，在酸性介质中进行重氮化，水解后得到5-甲基-2(1H)吡啶酮(III) 所述酸性介质为低浓度无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等，其中优选硫酸，其浓度从1％到30％，其中优选5％到10％。所述重氮化反应控制在-20℃～30℃；重氮化试剂可以采用亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯等亚硝酸无机物或有机物，其中优选为亚硝酸钠。
所得到的式(III)在催化剂存在下与式(IV)所示的市售卤代苯进行亲核取代反应，得目标产物吡非尼酮(I)粗品 式中X代表卤原子，如碘、溴、氯等；所述亲核取代反应在催化剂存在下进行，反应温度控制在50℃～250℃，其中优选150℃～200℃；所述催化剂可选活性铜、碘化亚铜、氯化亚铜、氧化铜等，其中优选碘化亚铜；根据催化剂的不同，其反应时间也随之变化，一般为0.5～12小时。
所得I的粗品，经酸液溶解——碱液析出的操作，得到纯品。所述酸液可以是常用无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸，也可以是有机酸，如乙酸、甲酸等，其中优选乙酸；所述碱液可以是常用无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等，其中优选为氢氧化钠。
更详细地，本发明可通过下列反应图式所述方法制备。
反应图式 上述反应图式中，X代表卤原子，优选为氯，溴，碘，最优选为碘。
本反应图式中，反应步骤A包括将式(II)的所示的市售化工原料2-氨基-5-甲基吡啶(II)在酸性介质中进行重氮化，水解后得到5-甲基-2(1H)吡啶酮(III)。
其中，所述重氮化、水解过程可采用本领域内所熟知的常规方法进行，包括低温下II与亚硝酸盐发生重氮化反应，加热条件下重氮盐被羟基取代。
反应步骤B所述亲核取代反应包括氯代、溴代和碘代，其反应可在本领域内所熟知的常规方法下进行，包括在催化剂存在下，III与卤代试剂共热反应。所述反应溶剂一般即为卤代试剂，包括碘苯、溴苯、氯苯等。反应温度随反应体系的不同而变化。优选的反应条件是用碘苯在催化剂存在下进行，反应温度控制在50℃～250℃，其中优选150℃～200℃。
反应产物可以用常规方法分离得到，如用有机溶剂提取得到产物。产物的纯化可以通过常规方法进行，如柱层析、重结晶等，也可以根据产物的物化性质，采用其它方法，如酸液溶解——碱液沉析法等。
所得到的产物即为目标产物吡非尼酮(I)。
本发明的新的制备吡非尼酮的方法不仅仅限于制备吡非尼酮，还可以用以制备与吡非尼酮结构相类似的多取代吡啶酮类化合物，如5-甲基-1-(4’-硝基苯基)-2(1H)吡啶酮、5-甲基-1-(3’-硝基苯基)-2(1H)吡啶酮、5-甲基-1-(4’-甲氧基苯基)-2(1H)吡啶酮等。该制备方法原材料价格低，合成路线科学、合理，反应时间短，且产物收率高，适合工业化生产，并具有实施价值，能产生较大的社会效益和经济效益。
具体实施例方式
实施例(a).5-甲基-2(1H)吡啶酮三口烧瓶中依次加入2-氨基-5-甲基吡啶10.80g、5％硫酸250ml，于0～5℃滴加亚硝酸钠(12.00g)水溶液；之后，反应液加热水解。反应毕，用碳酸钠中和，减压浓缩干燥，得棕黄色固体，为5-甲基-2(1H)吡啶酮粗品；无水乙醇重结晶，得浅黄色结晶7.90g，收率72.5％，mp182-183℃(文献mp181-182℃)。IR(cm-1)2842.7，2840.0(N-H)，1657.0(C＝O)，1145.1(C-N)。1HNMR(δppmCDCl3)2.10(3H，s，5-CH3)，6.53(1H，d，H-3)，7.17(1H，d，H-4)，7.33(1H，d，H-6)，13.52(1H，s，N-H)。
(b).吡非尼酮三口烧瓶中依次加入5-甲基-2(1H)吡啶酮5.45g、无水碳酸钾7.66g、碘苯20g、氯化亚铜0.16g，回流反应3hr。用乙酸乙酯提取，浓缩至干得棕黄色油状物，加石油醚固化，得棕黄色固体吡非尼酮粗品7.88g，收率85.1％。
(c).纯化上述吡非尼酮粗品中加入稀乙酸溶解，搅拌下滴加稀氢氧化钠溶液，调节pH＝13，静置冷却，过滤，得白色结晶吡非尼酮纯品6.38g。收率81.0％，mp108-109℃(文献mp 103-105℃)。纯度99.90％(HPLC)。IR(cm-1)1675.0(C＝O)，1133.9(C-N)，765.9，701.8(单取代苯C-H)。1HNMR(δppm CDCl3)2.09(3H，s，5-CH3)，6.60(1H，d，H-3)，7.10(1H，d，H-4)，7.27(1H，d，H-4’)，7.36(1H，d，H-6)，7.40(2H，t，H-3’，5’)，7.46(2H，t，H-2’，6’)。MS(M+1)186.2，158.1，143.1，110.1，95.1，92.1，77.0，65.1。
权利要求
1.一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法，其特征是采用2-氨基-5-甲基吡啶(结构式II)为初始原料，在酸性介质中进行重氮化，水解后得到结构式III所示的5-甲基-2(1H)吡啶酮；所得到的式(III)在催化剂存在下与式(IV)所示的卤代苯化合物进行亲核取代反应，生成目标化合物——吡非尼酮(I)，并经纯化得纯品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述酸性介质为浓度从1％到30％无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述重氮化反应控制在-20℃～30℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于重氮化试剂可以采用亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯和亚硝酸有机物或无机物。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述卤代苯为碘苯、溴苯、氯苯。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述亲核取代反应在催化剂存在下进行，反应温度控制在50℃～250℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述催化剂可选铜、碘化亚铜、氯化亚铜、氧化铜。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于根据催化剂的不同，其反应时间也随之变化，一般为0.5～12小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于纯化过程利用目标化合物(I)的碱性，采用酸液溶解——碱液析出的操作，酸液可以是常用无机酸(盐酸、硫酸和磷酸)，也可以是有机酸(乙酸和甲酸)，碱液可以是常用无机碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氨水)。
全文摘要
本发明是一种新的有机化学合成方法，特别是用于治疗纤维化疾病的抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法。以2－氨基－5－甲基吡啶为起始原料，经重氮化、水解制备5－甲基－2(1H)吡啶酮，然后在催化剂存在下与卤代苯进行亲核取代，再经纯化得到吡非尼酮纯品。该制备方法原材料价格低，合成路线科学、合理，反应时间短，且产物收率高，适合工业化生产，并具有实施价值，能产生较大的社会效益和经济效益。
文档编号C07D213/64GK1817862SQ20061004985
公开日2006年8月16日 申请日期2006年3月15日 优先权日2006年3月15日
发明者马臻, 王尊元 申请人:浙江省医学科学院