专利名称：用于合成吡非尼酮(pirfenidone)的改良方法
技术领域：
本揭示案大体上是关于合成吡非尼酮的方法。更明确地说，本揭示案是关于使用具有小于约0. 15重量％二溴苯的溴苯且使用氧化亚铜(I)作为催化剂替代卤化亚铜(I) 或卤化铜(II)来制备吡非尼酮的方法。
背景技术：
吡非尼酮为具有185. 23道尔顿(dalton)的分子量的非肽合成分子。其化学元素可表示为C12H11NO且其结构为已知。已设计出吡非尼酮的合成。已制造出吡非尼酮且作为广谱抗纤维化药物正进行临床评估。吡非尼酮经由以下方式具有抗纤维化性质降低TNF-a 表现、降低PDGF表现且降低胶原蛋白表现。若干吡非尼酮研究中新药申请(IND)目前已在美国食品与药物管理局(U. S. Food and Drug Administration)存档。针对肺纤维化、肾小球硬化及肝硬化的II期人类研究已开始或完成。已存在的其他II期研究为使用吡非尼酮治疗良性前列腺肥大、肥厚性瘢痕(瘢痕瘤)及类风湿性关节炎。已知吡非尼酮的一重要用途为向罹患纤维化病状(诸如哈布二氏症候群 (Hermansky-Pudlak Syndrome ；HPS)相关性肺纤维化及特发性肺纤维化(IPF))的患者提供治疗益处。吡非尼酮显示预防或消除损伤组织(包括肺、皮肤、关节、肾、前列腺及肝)相关性纤维化中所见的过量瘢痕组织。已公开及未公开的基础及临床研究表明吡非尼酮可安全地延缓或抑制纤维化病变的进行性增大、消除先已存在的纤维化病变及预防组织损伤后新纤维化病变的形成。应理解，吡非尼酮借以发挥其治疗效果的机制为调节细胞激素作用。吡非尼酮为致纤维化细胞激素及TNF-α的有效抑制剂。已充分证明吡非尼酮抑制诸如TGF_i3 1、bFGF、 PDGF及EGF的多种致纤维化细胞激素的过度生物合成或释放。Siang S等人，Australian New Eng. J. OphthaL，沈S74_S76 (1998)。实验报导亦显示吡非尼酮阻断巨噬细胞及其他细胞合成及释放过量 TNF- α。Cain 等人，Int. J. Immunopharm.，20 :685-695 (1998)。已在临床试验中对吡非尼酮用于治疗IPF进行研究。因此，需要提供具有足够纯度作为活性医药成份(API)的吡非尼酮且包含有效及经济制程的合成流程。先前批次的吡非尼酮显示具有微量的乙酸乙酯(例如约2ppm)及丁醇残余溶剂。
发明内容
本文中揭示制备吡非尼酮的方法。更明确地说，本文中揭示合成吡非尼酮的方法， 其包含在足以形成吡非尼酮的条件下将溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亚铜及有机溶剂混合，其中溴苯包含小于约0. 15重量％二溴苯。可在提高的温度，例如至少约100°C下进行混合。有机溶剂可包含二甲基甲酰胺。在一些具体实例中，该方法进一步包含用盐水溶液洗涤吡非尼酮。盐水溶液可包含约IOwt%至约15wt%氯化钠。在多个具体实例中，该方法进一步包含用萃取溶剂萃取吡非尼酮。萃取溶剂可包含甲苯。在多个具体实例中，该方法进一步包含将碱与溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亚铜及有机溶剂混合。碱可为无机碱。在特定具体实例中，无机碱包含碳酸盐，且更明确地说， 碳酸钾。在一些具体实例中，该方法进一步包含使吡非尼酮自包含庚烷及甲苯的溶剂混合物中结晶，从而形成纯化的吡非尼酮。该方法亦可进一步包含借由以下步骤使纯化的吡非尼酮再结晶在提高的温度下在酸性水溶液中溶解纯化的吡非尼酮的至少一部分；向吡非尼酮溶液中添加碱性溶液直至PH值为至少约11 ；及冷却碱性吡非尼酮溶液至低于约20°C 的温度，从而形成再结晶的吡非尼酮。在一些情况下，提高的温度为至少约40°C。在多种情况下，酸性水溶液包含盐酸。在一些情况下，碱性溶液包含氢氧化钠。在多种情况下，碱性吡非尼酮溶液冷却至低于约10°C的温度。在一些情况下，在乙酸乙酯及丁醇不存在下进行吡非尼酮的纯化。在特定情况下，借由本文中揭示的方法制备的吡非尼酮具有至少98% (以重量或摩尔比计)的纯度且基本上不含或不含乙酸乙酯及丁醇，其中「基本上不含」描述一种产物在合成过程中不特意添加乙酸乙酯及丁醇，如本文中所描述。基本上不含乙酸乙酯及/或丁醇的吡非尼酮组成物可允许微量乙酸乙酯及/或丁醇(其为残留杂质)存在，例如，存在于合成过程(诸如本文中所描述的合成过程)所用的试剂或起始物质中。所制备的吡非尼酮的纯度可为至少99% (以重量或摩尔比计)且更佳为至少99. 9% (以重量或摩尔比计)。在另一态样中，本文中揭示具有小于约0. 1% (以重量或摩尔比计)的二(5-甲基-2-吡啶酮)苯杂质，且较佳小于约0.05% (以重量或摩尔比计)的二(5-甲基-2-批啶酮)苯杂质的吡非尼酮。在又一态样中，本文中揭示具有小于约0. 1% (以重量或摩尔比计)的杂质的吡非尼酮，当借由液相层析分析时，与吡非尼酮的滞留时间相比，该杂质洗提的相对滞留时间为约1.95。吡非尼酮较佳具有小于约0.05% (以重量或摩尔比计)、相对滞留时间为1.95 的杂质。在又一态样中，本文中揭示具有小于约0. 1% (以重量或摩尔比计)的杂质的吡非尼酮，当借由液相层析分析时，与吡非尼酮的滞留时间相比，该杂质洗提的相对滞留时间为约1.M。吡非尼酮较佳具有小于约0.05% (以重量或摩尔比计)、相对滞留时间为1. M 的杂质。在另一态样中，描述包含如本文中揭示的吡非尼酮及医药学上可接受的赋形剂的医药组成物。
具体实施例方式本文中揭示用于制备吡非尼酮的改良方法。该方法包含使用氧化亚铜催化剂使 5-甲基-2-吡啶酮与溴苯在有机溶剂中偶合。不希望受任何特定理论限制，成信溴苯的纯度为重要的，因为溴苯中的大量二溴苯杂质可产生二聚物型副产物，其可使所得吡非尼酮的纯化复杂化。此等二聚物型副产物不能存在于旨在作为活性医药成份(API)市售的产品中且其难以自预定吡非尼酮产物中移除。因此，所揭示方法中使用的溴苯中的二溴苯含量较佳小于约0. 15% (以重量或摩尔比计)且更佳小于约0. 1% (以重量或摩尔比计)或小于0. 05% (以重量或摩尔比计)。吡非尼酮的合成展示于以下流程1中。
流程权利要求
1.一种合成吡非尼酮(pirfenidone)的方法，其包含在足以形成吡非尼酮的条件下将溴苯、5-甲基-2-吡啶酮、氧化亚铜及有机溶剂混合， 其中以重量或摩尔比计，该溴苯包含小于约0. 15%的二溴苯。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包含用盐水溶液洗涤该吡非尼酮。
3.根据权利要求2所述的方法，其中以该溶液的总重量计，该盐水溶液包含约10wt% 至约15wt%范围内的氯化钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，进一步包含用萃取有机溶剂萃取该吡非尼酮。
5.根据权利要求4的方法，其中该萃取有机溶剂包含甲苯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在提高温度下进行该混合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该温度为至少约100°C。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包含将碱与该溴苯、5-甲基-2-批啶酮、氧化亚铜及有机溶剂混合。
9.根据权利要求8所述的方法，其中该碱为无机碱。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该无机碱包含碳酸盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中该碳酸盐包含碳酸钾。
12.根据权利要求1至11中任一项所述方法，其中该有机溶剂包含二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，进一步包含使该吡非尼酮自包含庚烷及甲苯的溶剂混合物中结晶，从而形成纯化的吡非尼酮。
14.根据权利要求13所述的方法，进一步包含借由以下步骤使该纯化的吡非尼酮再结曰曰曰 在提高温度下在酸性水溶液中溶解该纯化的吡非尼酮的至少一部分以形成吡非尼酮溶液；向该吡非尼酮溶液添加碱性溶液直至PH值为至少约11 ；及冷却该碱性吡非尼酮溶液至低于约20°C的温度以形成再结晶的吡非尼酮。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该提高温度为至少约40°C。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中该酸性水溶液包含盐酸。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中该碱性溶液包含氢氧化钠。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，包含冷却该碱性吡非尼酮溶液至低于约10°C的温度。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，包含在乙酸乙酯及丁醇不存在下进行该纯化。
20.一种借由权利要求19所述的方法制备的吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有至少98%的纯度且基本上不含乙酸乙酯及丁醇。
21.根据权利要求20所述的吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有至少99%的纯度。
22.根据权利要求21所述的吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有至少99.9%的纯度。
23.一种吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有小于约0. 的二(5-甲基-2-吡啶酮) 苯杂质。
24.根据权利要求23所述的吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有小于约0.05%的二(5-甲基-2-吡啶酮)苯杂质。
25.一种吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有小于约0. 1 %的杂质，当借由液相层析分析时，与吡非尼酮的滞留时间相比，该杂质洗提的相对滞留时间为约1. 95。
26.根据权利要求25所述的吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有小于约0.05%的杂质，该杂质洗提的相对滞留时间为约1. 95。
27.一种吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有小于约0. 1 %的杂质，当借由液相层析分析时，与吡非尼酮的滞留时间相比，该杂质洗提的相对滞留时间为约1. M。
28.根据权利要求27所述的吡非尼酮，以重量或摩尔比计，其具有小于约0.05%的杂质，该杂质洗提的相对滞留时间为约1.对。
29.一种医药组成物，其包含权利要求20至观项中任一项所述的吡非尼酮及医药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明揭示一种自具有小于约0.15重量％二溴苯的溴苯合成吡非尼酮的方法。本发明亦揭示在不使用乙酸乙酯或正丁醇情况下合成吡非尼酮的方法，及具有可控量的乙酸乙酯、正丁醇、二(5-甲基-2-吡啶酮)苯及具有指定滞留时间的其他杂质的吡非尼酮。本发明亦揭示包括所揭示的吡非尼酮的调配剂型。
文档编号A61K31/4412GK102482255SQ201080024504
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月2日 优先权日2009年6月3日
发明者罗马加丹·瑞哈克里斯纳, 莎宾·玛莉-法兰西斯·布莉琪·布泰, 麦可·希尔 申请人:英特姆尼国际公司