治疗多重耐药性细菌感染的化合物的制作方法

专利名称：：治疗多重耐药性细菌感染的化合物的制作方法治疗多重耐药性细菌感染的化合物发明背景国际卫生组织对抗菌剂抗药性的演化将使得当前可采用的抗菌剂对其所抑制的菌抹无效，一直表示了严重的关注。例如，革兰氏-阳性病原体的耐药菌林如甲氧西林-耐药金黄色酿脓葡萄球菌(Stop/_v/ococcto'(MRSA)、甲氧西林-耐药凝血酶-阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素-耐药肺炎链球菌(5Yre;tococcM/wewwomae)和多重耐药粪肠球菌(五"feracoco^/aec/ww)都是既难于处理，又难于根除的。所以，为了消除广泛流行的多重耐药性生物体的威胁，迫切需要开发新的抗生素，特别是那些具有新的作用机理和/或包含新的药效基团的抗生素。发明概述本文公开的涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物的发明满足这样的和那样的需求L一U「M—U2—RI其中L为式L1-L15的基团其中","表示连接点；Z3、Ze和Z7为C或N，前提是当Z3、Z6或Z为N时，则R2a、R2c或R2d不存在；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立为H、卣代、氰基、羧基、硝基、氨基甲酰基、-C0-(C广C6)烷基、C02-(C广C6)烷基、(C广QO烷基、羟基、卣代(C广C6)烷基、卣代(d-C6)烷氧基、(Q-C6)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(C广C6)烷基、S02丽(C广C6)烷基或S02N((d-C6)烷基)2;R2g、R2g'和R2g"各自独立为H、(C广C6)烷基或卤代(C-C6)烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>U为CRaRb—CRcRd或CRaRb—CRcRd—CReRf,其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为氢或(d-QO烷基；M为式M1-M5的基团其中R2为H或羧基，且其中"一"表示连接点；Ry和Ry'各自独立为H、卤代、羟基、(C广QO烷基、(C广C6)烷氧基、C02R"，其中R"为H、(C广C6)烷基或面代(d-Q)烷基，或Ry和Ry'与它们连接的碳一起形成OO;或Ry和Ry'—起形成桥接；X和Y各自独立为CH2、O或NR';"-…"为键或者为不存在；n为1或2或3;当M为式M1或M4的基团时，U2为NR'—W，其中W为CH2、ACO、S02、CH2HC-CH、CH2CH2、CH2CH^CH或CH2OC，其中每个氢可以被卣代或(C广C6)烷基任选替换；当M为式M2、M3或M5的基团时，U2为W，其中W如上文所定义；R'在每次出现时独立为H、(C,-C6)烷基、-((^-(:6)烷基羧基、-C0-(C广C6)烷基、-C02(C广C6)烷基、-03-雨((31-。6)烷基、-CO-N((C广C6)烷基)2或S02(d-C6)烷基，其中的任何基团可以在碳上被卣代、羟基、(C-C6)烷基、(C广C6)烷氧基、S02(d-C6)烷基、NH2、NH(d-C6)烷基或N((d-Q0烷基)2任选取代；当W为CEb、C0或S02时，R为芳基、杂芳基、杂环基或邻位A-稠合的二环杂芳基，或当W为C^HC《H、CH2CH2、CH2CH-CH或CH20C时，R为芳基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基；其中任何R可在碳上被任选取代；和其中R中的任何环氮可^支(C-C6)烷基任选取代；和L、U"M、U2或R中的任何一个可在碳上被选自以下的一、二或三个取代基任选取代卣代、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、曱基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、杂芳基、杂环基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、,甲基-,乙基氨基或乙酰基氨基；前提是当L为式L8或L5的基团时，W不是CO。本发明还提供为式II化合物的为式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、(C广QO烷基、卤代(d-QO烷基、卤代(C)-C6)烷氧基、(C广C6)烷氧基；"-…"为键或者为不存在；当"-…"为键时，Z为CH或N,或当"——"不存在时，Z为O或丽；仏为CRaRb—CRcRd或CRaRb—CRcRd—CReRf，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为氢或(d-C6)烷基；M为式Mla或M2-M5的基团叫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在涉及"*"的反式构型中，其中R2为H或羧基；Ry和Ry'各自独立为H、羟基、氟代、氯代、甲氧基、羧基、C02(C-C6)烷基或(C广C6)烷基，或者与它们连接的碳一起形成C=0;或Ry和Ry'—起形成桥才妻；X为CH2、NH、N[CO-(C广C6)烷基]、N[S02(Q-C6)烷基]、N(C,-Q)烷基或0;Y为CH2、NH、N[CO-(C广Q)烷基]、N[S02(C广C6)烷基]、N(d-C6)烷基或0;"-…"为键或者为不存在；n为1、2或3;当M为式Mla或M4的基团时，U2为NR'-W，其中R'为H、(C-C6)烷基、-(C广Qi)烷基羧基、-(30-((31-05)烷基、-CCbCd-Q^^基、-CO-NH(Q-C6)烷基、-。0^(((^-(:6)烷基)2，这些基团中的任何一个可在碳上被卤代、羟基、(C广C6)烷基、(C广Cs)烷氧基、S02(C广C6)烷基、NH2、NH(d-C6)烷基或N((d-C6)烷基)2任选取代；W为CH2、CO、S02、CH2CH2、CH2CH=CH或CH2OC，其中每个氢可以被卣代或(CVQO烷基任选替换；当M为式M2、M3或M5的基团时，U2为W;和当W为CH2、CO或S02时，R为芳基、杂芳基、杂环基或邻位-稠合的二环杂芳基，或者当W为CH2CH2、CH2CH=CH或CH2OC时，R为芳基、杂芳基、杂芳基(d-C6)烷基氧基、杂芳基(CrQO烷硫基、杂芳基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂芳基(d-C6)烷基磺酰基、杂芳基(C广C6)烷基氨基；其中任何R可在碳上被任选取代；和其中R中的任何环氮可被(d-C6)烷基任选取代。本发明还提供为式III化合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、(C广Q5)烷基、卣代(C广C6)烷基、卣代(Q-C6)烷氧基、(C广Q)烷氧基；当"-…"为键时，Z为CH或N，或者当"-…"不存在时，Z为O或NH;Y'为N或CR2，其中112为N、羟基或羧基；U2为NR'-W，其中W为CHb、CO、S02、CH2CH2、CH2CH=CH或CH20C，其中每个氢可以^^皮卣代或(C广C6)烷基任选替换；和本发明还提供为式IV化合物的式I化合物:或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、硝基、(C广C6)烷酰基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广C6)烷基、卣代(C-C6)烷基、卤代(C广QO烷氧基、(d画Q)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(C]-C6)烷基、SO2NH(d-Q0烷基或S02N((d-C6)烷基)2;当"…-"为键时，Z为CH或N，或者当"-…，，不存在时，Z为O或NH;R'为H或(d-C6)烷基；W为CO、S02或CH2，其中每个氢可以被卤代或(C广C6)烷基任选替换；和或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、硝基、(C广C6)烷酰基、(d-Q)烷氧基羰基、(d-C6)烷基、卣代(C广Q)烷基、卤代(C广QO烷氧基、(C广C6)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(CVC6)烷基、S02NH(d-C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2;当"…-"为键时，Z为CH或N，或者当"-…"不存在时，Z为O或NH;和本发明还提供以下化合物，它们是"l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并(dioxino)[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-l-基)乙基)-7-甲氧基喹啉-2(l/f)-酮；"l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氣杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹啉-4(l/f)-酮；"卜(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)M〗哌啶小基}乙基)-6-甲氧基-1//-吲哚-2-羧酸曱基酯；"6-[((l-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹啉(oxoquinolin)-l(2/7)-基)乙基]哌啶-4画基}氨基)曱基]-2//-。比啶并[3，2-6][1,4]噁嗪-3(4/7)-酮；5」l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-卜基}乙基)-2-氧代-l,2-二氢喹啉-7-甲腈；(5」2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；7」6-[({1-[2-(7,8-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2/Z-吡啶并[3,24][l,4]嗯嗪-3(4/f)-酮；"6-[({1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)_基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2/^比啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-3(4//)-酮；"6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2用-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基〗-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；1_(2_{4-[(2>二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基H-氟代喹啉-2(l/7)-酮；"」6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；"」(3&4A)-l-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2/f)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸；"」(3&4巧-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-{[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸；/力(3&4尺)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸甲基7"巧/》，靡3&4^)-1-[2-(5,7-二氟-2-氣代喹啉-1(2/7)-基)乙基]-4-{[(2￡)-3-2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸甲基酯；3&4i)-l-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2^)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸；3凡4^)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-{[(2￡)-3-2,5-二氟苯基)丙-2_烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸；3凡4^)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-3-羧酸甲基3/,4^-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-{[(2五)-3-2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸甲基酯；顺式(±)6-[({1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-3-羟基哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；2"4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基-2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4//)-酮；幼6-[({1-[2-(6-曱氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2/7-。比啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；2"6-[({l-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4^)-酮；2力4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基-2//-1,4-苯并噻。秦-3(4/^)-酮；均6-[({1-[2-(6-氟-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗨嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-3(4//>酮；2》4-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-氟-2//-1,4-苯并噁。秦-3(4//)-酮；6-[({1-[2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2^-吡啶并[3,24][1,4]噁嗪-3(4^)-酮；邵6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-3(4//)-酮；3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-司[1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈；，6-{[(1-{2-[3-氧代-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基]曱基}-2//-。比啶并[3,24][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；3/」6-[({1-[2-(6-氟-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2^][1,4]噻嗪-3(4//)-酮；3"4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氣杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁口秦-6-曱腈；3"6-[({1-[2-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁溱-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2/^-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4/7)-酮；j力6-[({1-[2-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；均4-{2-[4-({[2-(2,5-二氟苯基)环丙基]甲基}氨基)哌啶-1-基]乙基}-3-氧代-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噁溱-6-曱腈；6」6-[({l-[2-(6,8-二氟-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯。秦-3(4/7)-酮；巧4-[2-(4-{[(2￡>3-(2,5-二氟苯基)丙_2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-甲腈；竭6-[({^4'-4-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基)乙基]环己基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁。秦-3(4//)-酮；刑3-氧代-4-[2-(乂4'-4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噁嗪_6-基)曱基]氨基}环己基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-曱腈；鄉6-溴-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁。秦-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；4/」6-[({1-[2-(6-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁溱-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-司[1，4]噁嗪-3(4//)-酮；W」3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-^[1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噁口秦-6-甲腈；W」3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噁。秦-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-/)][1,4]嗯溱-6-曱酰胺；州3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]嗯,-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸甲基酯；^6-[({1-[2-(6-乙酰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁溱-4-基)乙基]哌啶-4-基)氨基)曱基]-2/7-吡啶并[3,2-6][l,4]嚼。秦-3(4/f)-酮；,6-乙酰基-4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4//)-酮；4"4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氡杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-曱基-2//-1,4-苯并噁。秦-3(4//)-酮；,3-氧代-4-[2-(6-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁。秦隱6-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环[3丄0]己-3-基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯。秦-6-甲腈；,4-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3《]吡啶-7-基曱基)氨基〗哌啶-1-基}乙基)-2/Z-l,4-苯并嗯溱-3(4/f)-酮；6-{[(1-{2-[6-(1-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基]甲基}-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；5",{1-[2-(6-氰基-3-氧代-2，3-二氢-4//-1，4-苯并嗯。秦-4-基)乙基]哌啶_4-基}-#-[(2￡>3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]甘氨酸乙基酯；5"6-{[(1-{2-[6-(甲基磺酰基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁溱-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基]曱基}-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；5"6-{[(1-{2-[6-(乙基磺酰基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基]曱基}-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；5"6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代-2//-3,1-苯并嗯溱-1(4/^-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4/^)-酮；均7-曱氧基-3-甲基-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2/7-吡啶并嗯嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹唑啉-2,4(1//,3//)-二酮；56」4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-2-氧代哌啶-l-基(ox叩iperidin-l-y1))乙基)-6-曱氧基-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮；57」6-[({1-[2-(6-曱氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯溱-4-基)乙基]-2-氧代哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3，2-列[1,4]噁嗪-3(4//)画酮；55」3-氧代-4-[2-(2-氧代-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗨溱-6-曱腈；甥6-({4-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2//-3,1-苯并嗯嗪-1(4//)-基)丙基]哌口秦-1画基}曱基)-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]111嗪-3(4//)-酮；^4-P-[4-(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)哌口秦-1-基]丙基}-6-甲氧基-2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4//)-酮；6/」4-[2-({1-[(2巧-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-4-基}氨基)乙基]-6-曱氧基-2//-1，4-苯并噁嗪-3(4/f)-酮；6"4-(3-{4-[(2五)-3-(2,5-二氟笨基)丙-2-烯-1-基]哝溱-1-基}丙基)-6-甲氧基-2//-1,4-苯并嗯口秦-3(4//)-酮；W」6-[({1-[2-(6-曱氧基-2-氧代-1,7-萘啶-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁溱-3(4//)-酮；6力1-[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-[3-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁。秦-4-基)丙基]哌啶_3-羧酸甲基酯；6》4-[3-(6-氰基-3-氧代-2，3-二氢-4H-l,4-苯并噁嗪-4-基)丙基]-1-[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙_2-烯-1-基]哌啶-3-羧酸；^7-氟-3-曱基-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-/>][1,4]嚼嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹唑啉-2,4(1//,3//)-二酮；7-氯-l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-1,8-萘啶-2(1巧-酮；鄉l-(2-H-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基-1，8-萘啶-2(1H)-酮；6力l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基H-氟代喹喔啉-2(l/^)-酮；，6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2/7)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基〗-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嚼。秦-3(4//)-酮；l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6_氟代喹喔啉-2(1//)-酮；72」l-(2-H-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(l/7)-酮；7"6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//』比啶并[3,2-/>][1,4]喊。秦-3(4//)-酮；"」6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2/7)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2/7-吡啶并[3,2-6][1,4]蓉口秦-3(4//)-酮；7"1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3《]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6,7-二氟喹喔啉-2(1//)-酮；76」6-[({1-[2-(6,7-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯。秦-3(4//)-酮；77」l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7,8-二氟喹喔啉-2(1//)-酮；7"6-[({1-[2-(7,8-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-外匕啶并[3，2-6][1,4]噁嗪-3(4^)-酮；^6-[({l-[2-(6,7-二甲氧基-2-氧代喹喔啉-l(2/f)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-力][1，4]嗨溱-3(4//)-酮；，6-[({卜[2-(7-甲氧基-3-曱基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-3(4//)-酮；W」l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)奮啉-2(1//)-酮；W」l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-4(1//)-酮；S"顺式(±)6-[({1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2/7)-基)乙基]-3-曱氧基哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,24][1,4]嚼。秦-3(4//)-酮；S力7-氟-2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-1,2-二氢喹啉_5-甲腈；^5-氟-2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-1,2-二氢喹啉-7-曱腈；呵7-氟-1-[2-(4-{[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3_基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2(1//)-酮；"1-[2-(4-{[(2,2-二甲基-3,4-二氢-2//-苯并吡喃-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮；鄉1-[2-(4-{[(1,3-二曱基-2-氧代-2,3-二氢-1//-苯并咪唑-5-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮；卵」5,7-二氟-1-(2-{4-[(5,6，7,8-四氢萘-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1//)-酮；卯」5，7-二氟-1-[2-(4-{[(6-氟-4//-1,3-苯并二氧杂环己烯-8-基(benzodioxin-8-yl》甲基]氨基)哌啶-l-基)乙基]喹啉-2(l^)-S同；^5,7-二氟-1-(2-{4-[(1//-吲哚-6-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1外酮；9力卜(2-{4-[(2,3-二氢-1/^-茚-5-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-5,7-二氟壹啉-2(l/f)-酮；W」5,7-二氟-1-[2-(4-{[(1-甲基-1//-1，2,3-苯并三唑-5-基)曱基]氨基}哌啶-l-基)乙基]喹啉-2(l/f)-酮；9力5,7-二氟-1-(2-{4-[(1//-吲哚-5-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1//)-酮；^5,7-二氟-1-[2-(4-{[(4-甲基-3,4-二氢-2/f-1,4-苯并噁嗪-7-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；^1-(2-{4-[(2,1,3-苯并嗨二唑-5-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-氟代喹喔啉-2(l/f)-酮；97」#-{1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺(sulfonamide);，#-{1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰胺；"」5-氟-7^-{1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-1//-吲咮-2-甲酰胺；一#-{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基烟酰胺；術」AH卜[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2/f)-基)乙基]哌啶-4-基)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-甲酰胺；#-{1-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-1-甲基-1//-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺；#-{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2/7)-基)乙基]哌啶-4-基}-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺；川力#-{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-4-(5-曱基-l,2,4-嗨二唑-3-基)苯甲酰胺；3-氧代-4-[2-((2/,55>5-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,24][1,4]11嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-甲腈；3-氧代-4-[2-((2&5i)-5-U(3-氧代-3,4-二氢-2/7-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-3,4-二氢-2//-1，4-苯并嗯口秦-6-曱腈；/巧6-[({1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；/朋」6-[({1-[2-(6,8-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2/f-p比啶并[3,2-司[l,4]噁嗪-3(4/f)-酮；2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噁溱-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-1,2-二氢喹喔啉-6-曱腈；〃W3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-/)][1，4]嗯。秦-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氢喹喔啉-6-曱腈；6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代吡啶并[2,3-6]吡嗪-4(3//>基)乙基]哌啶-4画基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噁嗪-3(4^)-酮；7"」4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基吡啶并[2,3-6]。比嗪-3(4H)-酮；〃"6-[((l-[2-(6-氯-l-氧化(oxido)-3-氧代-l,2,4-苯并三。秦-4(3/7)-基)乙基〗哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-/>][1,4]嗨嗪-3(4//)-酮；6-氯-4-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗哌啶-l-基)乙基)-1,2,4-苯并三嗪-3(4//)-酮l-氧化物；"5」6-[({1-[2-(6-氯-3-氧代-1,2,4-苯并三。秦-4(3/^)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2/Z-吡啶并[3,2-Z][l,4]嗯嗪-3(4/f)-酮；"6」4-(2-{(2&5巧-5-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-曱腈；"7」6-[({1-[2-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1//-吡啶并[2,3-6][1，4]嗯嗪-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-。比啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；/州2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2,3-二氢-1/^-吡啶并[2,3-6][1,4]嗯溱-7-甲腈；2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4画二氢-2//-吡啶并[3,2-^[1,4]嗯嗪画6隱基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2,3-二氢-1//-吡啶并[2,3-6][1,4]嗯。秦-7-甲酰胺；/，l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-2-甲基哌啶-1-基}乙基)-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮；72"l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-l,2-二氢喹啉-7-甲腈；"2」顺式±4(1-[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-[3-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁。秦-4-基)丙基]哌啶-3-羧酸；""(顺式±4)-1-[(2五)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-[3-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基)丙基]哌啶-3-羧酸甲基酯；顺式士l-(2-H-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-l，2-二氢喹啉-7-曱腈；/Z5」顺式±1-[2-(3-羟基-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嘿嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-l,2-二氢喹啉-7-甲腈；5,7-二氟-1-(2-{4-[(5,6，7，8-四氢-1,8-萘啶-2-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1//)-酮；/叼顺式士l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；7竭顺式±1-[2-(3-曱氧基-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1>二氢奮啉-7-甲腈；"S^顺式±1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟代哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；/刑顺式±1-[2-(3-氟-4-{[(3画氧代-3,4-二氢-2#匿吡啶并[3,2-/>][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；顺式±l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基哌啶-卜基}乙基)-7-氟代喹喔啉-2(1//)-酮；/巧顺式±6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]-3-羟基哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；""顺式±1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3《]吡啶-7-基甲基)氨基]_3-曱氧基哌啶-1-基}乙基)-7-氟代喹喔啉_2(1//)-酮；"力顺式±6-[({1-p-O氟-2_氧代喹喔啉-1(2//>基)乙基]_3_甲氣基哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3，24][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；/均顺式士l-(2-(4-[(2,3-二氩[l，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟代哌啶-1-基}乙基)-7-氟代喹喔啉-2(1//)-酮；顺式±6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-l(2//)-基)乙基]-3-氟代哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-3(4/0-酮；顺式±l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1//)-酮；/，顺式±6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]-3-羟基哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-。比啶并[3,2-/>][1,4]嗯。秦-3(4//)-酮；"9」顺式±1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1//)-酮；顺式±6-[({I-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-l(2/7)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基)甲基]-2/f-吡啶并[3,2-6][l，4]嗯嗪-3(4/^)-酮；"/」顺式士l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟代哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉_2(1/7)-酮；""顺式士6-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]_3-氟代哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噁嗪-3(4//)-酮；""顺式±4-[2-(3-羟基-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6〗[1，4]嘿嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嚼。秦-6-甲腈；"力顺式±4-[2-(3-甲氧基-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]嗯嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗨溱-6-曱腈；"》顺式±4-[2-(3-氟-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4〗嗯口秦-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并嗯。秦-6-甲腈；卜(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基H-甲氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1//)-酮；5,7-二氟-1-[2-(4-{[(1-氧代-1,3-二氩-2-苯并呋喃-5-基)甲基]氨基}哌啶-l-基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；6-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)丙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3[1,4](4//)-酮；或7,5,7-二氟-1-(2-{4-[(5,6，7,8-四氢-1,8-萘啶-2'-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1//)-酮。本发明还提供药用组合物，其含有与药学上可接受的辅助剂、载体或赋形剂混合的式I-V化合物。本发明还提供治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的式I-V化合物。本发明还提供治疗需要此种治疗的温血动物如人的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I-V化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供在需要此种治疗的温血动物如人中抑制细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I-V化合物或其药学上可"l妄受的盐。本发明还提供用作药物的式I-V化合物及其药学上可接受的盐。本发明还提供式I-V化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗细菌作用的药物中的用途。本发明还提供式I-V化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中治疗细菌感染的药物中的用途。本发明还提供制备式I-V化合物的方法，该方法包括以下步骤之(a)在碱的存在下，用X-U!M使L进行N-烷基化，其中X为离去基团，形成Ll^M，其中仏为CH2CH2，随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(b)在Mitsunobu条件下，用HO-UiM使L进行N-烷基化，形成LU!M，随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>用溴-或氯乙酸或其衍生物使L进行N-烷基化，形成""^H^^H,随后0活化L^H2e^H的酸部分；ii)酰胺偶合形成LU,M，其中U!为CH2CO，iii)通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;和iv)任选在U！的羰基部分还原，形成其中U！为CH2CH2的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(d)用X-(CH2)nCH二CH2使L进行N-烷基化，其中X为离去基团和n为l或2，形成L-(CH2)nCH二CH2，随后i)使用氧化剂如臭氧或高碘酸钠(用还原剂后处理)氧化裂解，形成L-(CH2)nCH20H;ii)将L-(CH2)nCH20H的醇部分转化为离去基团；iii)使L—(CH2)nCH2-Y与M在碱的存在下反应，形成LU!M;和iv)随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>X,Y二离去基团『1或2(e)用X-(CH2)nCH-CH2使L进行N-烷基化，其中X为离去基团和n为O或l,形成L-(CH2)nCH二CH2，前提是当n为0时，任选使用金属催化剂，随后i)硼氢化，随后经氧化后处理，形成L-(CH2)nCH2CH20H;ii)将L-(CH2)nCH2CH20H的醇部分转化为离去基团；iii)使L-(CH2)nCH2CH2-"LG，，与M在碱的存在下反应，形成LUM;和iv)随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;_—(、)n硼氢化|_一(X-(CH2)n-CH=CH2碱氧化后处理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>X,Y-离去基团n=1或2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>氧化为醛H(f)将上文d)和e)中的醇中间体随后i)用而2还原性胺化；形成LU!而2，其中U1为CH2CH2;ii)用R还原性胺化；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>〔g)用X-(CH2)nCH2CH2OH使L进行N-烷基化，其中X为离去基团和n为O或l,形成如在上文(e)中所述的中间体L-(CH2)nCH2CH2OH,随后i)将L-(CH2)nCH2CH20H的醇部分转化为离去基团；ii)使L-(CH2)nCH2CH2-"LG"与M在碱的存在下反应，形成L仏M;和iii)随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R。L—(、)nL—K),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>X,Y-离去基团n-1或2发明详述除非另外说明，用于本申请书和权利要求书中的以下术语具有以下意义。定义"烷基"意指1-6个碳原子的直链饱和单价烃基或3-6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如，曱基、乙基、丙基、2-丙基、戊基等，所述基团可以是任选取代的。"链烯基"意指包含至少一个双键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，例如，乙烯基(-CHK:H2)、丙烯基等，所述基团可以是任选取代的。"亚烷基"意指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-02012-)、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等，所述基团可以是任选取代的。"酰基"意指基团--C(O)R,其中R为氩、烷基、链烯基、环烷基、杂烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂芳基，例如，乙酰基、苯甲酰基、噻吩曱酰基(thienoyl)等，所述基团可以是任选取代的。"酰氧基"意指基团一OC(O)R，其中R为氢、烷基、链烯基、环烷基、杂烷基、卣代烷基或任选取代的苯基，例如，乙酰氧基、苯甲酰氧基等，所述基团可以是任选取代的。"卣代"意指氟代、氯代、溴代或碘代。"卣代烷基"意指由一个或多个相同或不同的卣原子取代的烷基，例如，一CH2C1，一CF3,—CH2CF3，一CH2CC13等。"环烷基"意指3-6个环碳原子的饱和单价环状烃基，例如，环丙基、环己基等，所述基团可以是任选取代的。"胺"或"氨基"指通式一NRR'的基团，其中R和R'独立选自氢或烃基，或其中R和R'结合形成杂环。氨基的实例包括一NH2、甲基氨基、二乙基氨基、苯胺基、苄基氨基、哌咬基、哌溱基和二氢吲咮基。"单取代的氨基"意指基团一NHR,其中R为烷基、杂烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基，例如，甲基氨基、(l-甲基乙基)氨基、苯基氨基等。"二取代的氨基"意指基团-NRR',其中R和R'独立为烷基、链烯基、杂烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基。代表性实例包括，但不限于，二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(l-甲基乙基)氨基、甲基苄基氨基等。"芳基"意指6-10个环原子的单价单环或双环芳族烃基，且任选独立地由选自以下的一个或多个耳又代基，优选由一、二或三个取代基取代烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、面代、氰基、硝基、酰氧基、烷氧基、任选取代的苯基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰基氨基、羟基氨基、脒基、胍基、氰基胍基、肼基、酰肼基(hydrazido)、-OR[其中R为氢、烷基、卣代烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂芳烷基]、-8(0)#[其中11为0-2的整数和11为氢、烷基、面代烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、一或二取代的氨基]、一NRS02R'(其中R为氢或烷基和R'为烷基、氨基、单取代或二取代的氨基)一C(O)R(其中R为氢、烷基、链烯基、环烷基、杂烷基、卣代烷基或任选取代的苯基)、一COOR(其中R为氢、烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂芳烷基)、一(亚烷基)-COOR(其中R为氢、烷基、任选取代的苯基、杂芳基或杂芳烷基)、亚甲二氧基、1,2-亚乙二氧基、一CONR'R"或一(亚烷基)CONR'R"(其中R'和R"独立选自氢、烷基、环烷基、卣代烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、杂芳基和杂芳烷基)。更特别地，术语芳基包括，但不限于，苯基、l-萘基、2-萘基及其衍生物。用于短语"邻位-稠合的二环亚基"中的术语"邻位-稠合的"意指二环饱和的、部分芳族或完全芳族的、完全不饱和或部分饱和的^^友环或杂环系统，其中该两个环仅共有两个原子和一个^:。两个环可以是芳族的；例如，萘、蝶啶、肉啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、喹啉、异喹啉、喹溱、嘌呤、吲唑、吲哚、异吲哚、吲嗪或pyrrolizine等。"杂芳基"意指5-10个环原子的单价单环或二环芳族基团，其包含选自N、O或S的一、二或三个环杂原子，剩佘的环原子为C。为避免疑问，"杂芳基"包括"邻位-稠合的二环杂芳基"。所述芳族基团由独立选自以下的一个或多个取代基，优选一个或两个取代基任选取代氧代、烷基、卣代烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、卣代、氰基、硝基、酰氧基、任选取代的苯基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰基氨基、羟基氨基、脒基、胍基、氰基胍基、肼基、酰肼基、-OR[其中R为氢、烷基、卣代烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基]、-S(0)nR[其中n为0-2的整数和R为氢、烷基、面代烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的苯基、氨基、一或二取代的氨基]、-C(O)R(其中R为氢、烷基、链烯基、环烷基、杂烷基、卣代烷基或任选取代的苯基)、-COOR(其中R为氢、烷基或任选取代的苯基)、-(亚烷基)-COOR(其中R为氢、烷基或任选取代的苯基)、亚曱二氧基、1,2-亚乙二氧基、-CONR'R"或-(亚烷基)-CONR'R"(其中R'和R"独立选自氢、烷基、环烷基、囟代烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基)。术语杂芳基包括，但不限于吡咬基、吡咯基、噻吩、吡唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、。引咮基、咔唑基、氮杂吲味基、苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹啉基、苯并吡喃基及其衍生物。"杂环"或"杂环基"意指3-8个环原子的饱和的、部分不饱和或完全不饱和的环状基团，其中一个或两个环原子为选自以下的杂原子N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)。杂环可由独立选自以下的一、二或三个取代基任选取代烷基、由代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卣代、氰基、酰基、酰基氨基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、-COOR(其中R为氢或烷基)、-XR(其中X为O或S(O)，其中n为0-2的整数和R为氢、烷基、卣代烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或杂芳烷基)或-CONR'R"(其中R'和R"独立选自氢或烷基)。代表性实例包括，但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、l-(4-氯代苯基)哌啶子基等。在本发明的一个方面，"Ry和Ry'—起形成桥接"。桥接为键、连接M的两个不同环原子(它们彼此为间位或对位)的一个碳原子或两个碳原子。特别是所述桥接为键。特别是所述桥接为一个碳原子。或者所述桥接为两个碳原子。其中"Ry和Ry'—起形成桥接"的M的实例为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(M1，桥接为键，M的原子彼此为间位)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(M2,桥接为一个碳原子，M的原子彼此为间4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>(M4，桥接为两个碳原子，M的原子彼此为对)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>和(M5，桥4妄为键，M的原子彼此为间位)."芳烷基"意指基团-Ra-Rb,其中Ra连接于Rb和Ra为亚烷基和Rb为如上定义的芳基，例如，千基、苯基乙基、3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基等。"杂芳烷基"意指基团-Ra-Rb，其中Ra连接于Rb和Ra为亚烷基和Rb为如上定义的杂芳基，例如，吡啶-3-基甲基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。"烷氧基","芳氧基"或"杂芳氧基"意指基团-OR，其中R分别为如上定义的烷基、芳基或杂芳基，例如，甲氧基、苯氧基、吡啶-2-基氧基等。"烷硫基"和"杂芳硫基"分别指通过硫醚键连接的烷基或杂芳基。"烷基亚磺酰基，，和"杂芳基亚磺酰基，，分别指通过亚磺酰基键连接的烷基或杂芳基。"烷基羰基氧基"指连接于c02基团的烷基，如分别在烷基-ccv、链烯基-c02-、芳基-c02-中，其中烷基如上定义。例如，烷基羰基氧基包括但不限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基、正-或异-丙基羰基氧基、正-、异-、仲-或叔-丁基羰基氧基、正-戊基羰基氧基、正-己基羰基氧基。"任选取代的"意指所涉及的基团由独立选自以下的一、二或三个取代基任选取代卣代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟曱基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、W-f^-N-乙基氨基、乙酰基氨基，或者提供的其它基团。"氨基-保护基团"指在合成过程中意欲保护氮原子避免不需要的反应的那些有机基团，例如，千基、节基氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。具有相同分子式，但它们的原子的结合的性质或顺序或它们的原子在空间的排列不同的化合物被称为"异构体"。其原子在空间的排列不同的异构体被称为"立体异构体"。彼此不为镜像的立体异构体被称为"非对映体"和彼此为非-重叠镜像的那些立体异构体被称为"对映体"。当化合物具有不对称中心时，例如，其结合于四个不同的基团，成对旋光对映体就是可能的。对映体可通过其不对称中心的绝对构型鉴定并通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述，或者以其中分子围绕偏振光平面旋转的方式描述并被称为右旋的或左旋的(即分别为(+)或(_)_异构体)。手性化合物可作为单一的对映体或作为其混合物存在。包含相等比例的旋光对映体的混合物被称为"外消旋混合物"。本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此这样的化合物可作为单一的(R)—或(S)-立体异构体或作为其混合物制备。例如，如果式I化合物中连接于相同碳的Y和Y'取代基是不同的，则它们所连接的碳为不对称中心，因而式I化合物可作为相对于该^^原子的(R)-或(S)-立体异构体存在。除非另外指明，本申请书和权利要求书中的具体化合物的描述或命名意欲包括单一的旋光对映体及其外消旋混合物或其它。立体化学的测定和立体异构体的分离方法是本领域众所周知的(参见"AdvancedOrganicChemistry"的第4章的讨论，第4版，J.March,JohnWileyandSons,NewYork，2001)。"药学上可接受的赋形剂"意指用于制备药用组合物的赋形剂，其通常为安全的、非-毒性和不是生物学上或其它方面不需要的，且包括为兽医中使用以及人类药用可接受的的赋形剂。如本申请书和权利要求书所用的"药学上可接受的赋形剂"包括一种和一种以上的此类赋形剂。"药学上可接受的抗衡离子"意指该物质具有相反电荷的离子，借此其结合在一起且为药学上可"t妻受的。代表性实例包括，但不限于，氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐等。化合物的"药学上可接受的盐"意指为药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这样的盐包括1)酸加成盐，用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或用有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸(disulfonicacid)、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘(napthalene)磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚曱基二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸(napthoicacid)、水杨酸、硬脂酸，粘康酸等形成；或2)当母体化合物中存在的酸性质子时被金属离子，例如，碱金属离子、碱土金属离子，或铝离子替换形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位(coordinates)形成的盐。3)"离去基团"具有与其在合成有机化学中通常有关的意义，即能够被亲核试剂替换的原子或基团，且包括卣素(如氯代、溴代、碘代)、烷磺酰氧基(如甲磺酰基氣基(mesyloxy)或三氟磺酰氧基)或芳磺酰氧基(如甲苯磺酰基氧基)、酯或氨基等。"前药"意指当这样的前药被给予哺乳动物患者后，可在体内释放根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药通过以这样的方式修饰存在于式I化合物中的官能团制备，即所述修饰可以在体内被裂解，以释放母体化合物。前药包括式I化合物，其中化合物I中的羟基、硫代(thio)或M结合于可以在体内被裂解以分别重新生成游离羟基、氨基或硫代基团的任何基团。前药的实例包括，但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(如，乙酸酯、甲酸酯和苯曱酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(如，N,N-二甲基氨基羰基)等。疾病的"处理"或"治疗"包括1)预防疾病，即在可能暴露于或易感染疾病，^f旦尚未经历或显示出疾病症状的哺乳动物中使疾病的临床症状不发生；2)抑制疾病，即阻止或减轻疾病或其临床症的发展状；或3)緩解疾病，即引起疾病或其临床症状的消退。"治疗有效量"意指当将所述化合物给予哺乳动物以治疗疾病时，化合物的足以对疾病进行这样的有效治疗的量。"治疗有效量"将根据化合物、疾病及其严重程度和所治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化本发明化合物再次述及本发明化合物，z公开以下的具体值。示连接点和Z为CH或N。L的其它具体值包括以下结构，其中",具有相同含义。在式I化合物中，L的具体值为R2b的具体值为H。R2b的其它的具体值包括卤代、(C-QO烷酰基、氰基、羧基、(C广QO烷氧基羰基、(C广C6)烷基、羟基、卣代(C广Q)烷基、卣代(C广Q)烷氧基、(C广C6)烷氧基、NHC0-(C广C6)烷基、S02(C广Q)烷基、S02NH(d-C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2。为此，R2b的具体值包括H、甲氧基、氰基、氟代、氯代、三氟甲氧基、溴代、羟基、CONH2、C02Me、MeCO、甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、S02Me和S02Et。R2a的具体值为H。R2a的其它具体值包括卣代、(CrQ;)烷酰基、氰基、羧基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广C6)烷基、羟基、卣代(C广QO烷基、卤代(d-C6)烷氧基、(d-C6)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(d-Q)烷基、S02NH(C广C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2。为此，R2a的具体值包括H、曱氧基、氰基、氟代、氯代、三氟曱氧基、溴代、羟基、CONH2、C02Me、MeCO、甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、S02Me和SCbEt。R2C的具体值为H。R2c的其它具体值包括卣代、(d-C(O烷酰基、氰基、羧基、(C广Qs)烷氧基羰基、(C广C6)烷基、羟基、卣代(C广C6)烷基、卣代(C广C6)烷氧基、(C-C6)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、SO2(C广Q0烷基、S02NH(d-C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2。为此，R2C的具体值包括H、曱氧基、氰基、氟代、氯代、三氟甲氧基、溴代、羟基、CONH2、C02Me、MeCO、甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、S02Me和S02Et。R2d的具体值为H。R2d的其它具体值包括卣代、(CrO0烷酰基、氰基、羧基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广C6)烷基、羟基、卣代(d-C6)烷基、卣代(d-C6)烷氧基、(C广C6)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(C广C6)烷基、S02NH(C广C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2。为此，R2d的具体值包括H、甲氧基、氰基、氟代、氯代、三氟甲氧基、溴代、羟基、CONH2、C02Me、MeCO、甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、S02Me和S02Et。R2e的具体值为H。R2e的其它的具体值包括卤代、(d-C6)烷酰基、氰基、羧基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广Q)烷基、羟基、卣代(C广C6)烷基、卤代(C广C6)烷氧基、(C广C6)烷氧基、NHCO-(C广Q0烷基、SO2(d-Q0烷基、S02NH(C广C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2。为此，R2e的具体值包括H、曱氧基、氰基、氟代、氯代、三氟曱氧基、溴代、羟基、CONH2、C02Me、MeCO、甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、S02Me和S02Et。R2f的具体值为H。R2f的其它的具体值包括卣代、(d-QO烷酰基、氰基、羧基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广C6)烷基、羟基、卣代(d-QO烷基、卤代(d-C6)烷氧基、(C广C6)烷氧基、NHC0-(C]-C6)烷基、S02(C广C6)烷基、S02NH(d画C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2。为此，R2f的其它的具体值包括H、甲氧基、氰基、氟代、氯代、三氟甲氧基、溴代、羟基、CONH2、C02Me、MeCO、甲基、1-羟基乙基、2-幾基乙基、S02Me和S02Et。R2g和R2g'的具体值为H。R2g和R2g'的其它的具体值包括(d-C6)烷基和由代(CrC6)烷基。Uj的具体值为CH2CH2。"的其它具体值包括CH2CH2CH2和CH2CH(Me)。对于U,的进一步的具体值为CH(Me)CH2。Ry、Y一M的具体值为，其中Y为0、NH或CH2和'为不存在或为键。M的其它具体值包括式M5的基团，其为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式M4的基团，其为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式M2的基团，其为,其中'表示连接点及[U!]和R2为H或羧基，n为l、2或3,且Ry为H、F,羟基、(d-C6)烷基、(d-Qs)烷氧基，或羧基。M的具体值为式M4的基团，其为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>它具体值包括式M4的基团，其为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>OMe，其中","表示连接点。当M为式Ml或M4的基团时，[M]-U2的具体值为[M]-NHCH2t当M为式M1或M4的基团时，[M]-U2的其它具体值包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>[M]-NHCH2CH=CH、[M]-NHS02、H，当M为式M2、M3或M5的基团时，[M]-U2的具体值为[M]-CH2CH-CH-或[M]-CH2CH2-。R的具体值为2,1,3-苯并p塞二唑-5-基；3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-基；2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；1,2,3-苯并噻二唑-5-基；3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯溱-6-基；7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-基；2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-7-基；2,3-二氢-[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基；3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-6-基；[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基；3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][14]噻口秦-6-基；7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基；7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基；2-遙。分基硫基(thienylthio);或2,5-二氟苯基。更具体的R为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>4"表示连接点。一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中L为M,其中""表示连接点；"-…"为键或者为不存在；当"-…"为键时，Z为CH或N,或者当"-…"不存在时，Z为O或NH;R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、由代、氰基、(C-Q)烷酰基、羧基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广C6)烷基、卣代(C广C6)烷基、卤代(C广C6)烷氧基、(d誦QO烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(C广C6)烷基、S02NH(C广C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2。一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中UrM-U2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>烷基]、N[S02(C广C6)烷基]或CEb和"---"为不存在或为键。其它组的特别的本发明化合物为这样的化合物，其中UrM-U2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中"[L〗,"表示连4妄于L的连接点，而",表示连接于R的连接点，且其中R2为H或羧基和n为1、2或3;Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为H或(C广QO烷基；Ry为H、F、羟基、(C广Q;)烷基、(C广C6)烷氧基或羧基；R'为H、(C广C6)烷基或-(d-C6)烷基羧基；和W为CH卜CO、S02、CH2CH2、CH2CH=CH或CH2OC，其中每个氢可以被卤代或(d-C6)烷基任选替换；X为CH2、NH、N(C广QO烷基、N[C0-(C广C6)烷基]、N[S02(C广C6)烷基]或O。一组特别的本发明化合物为这样的式I化合物，其为式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、(CVC6)烷基、卣代(d-QO烷基、囟代(C广C6)烷氧基、(C!-C6)烷氧基；"-…"为键或者为不存在；当"…-"为键时，Z为CH或N，或当"-…"不存在时，Z为O或NH;U为CRaRb-CRcRd或CRaRb-CRcRd-CReRf，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为氢或(C广C6)烷基；M为式Mla或M2-M5的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>MlaM5在涉及"*"的反式构型中，其中R2为H或羧基；Ry和Ry'各自独立为H、卣代、(C!-C6)烷基，或者与它们连接的碳一起形成00;或Ry和Ry'—起形成桥接；X为CH2，或当n为2或3时，X为NH、N(C广C6)烷基或0;Y为CH2、NH、N(C广C6)烷基或0;"-…"为键或者为不存在；n为1、2或3;当M为式Mla或M4的基团时，U2为NR'-W,其中R'为H、(d-C6)、L(c「c6)烷基，或Lo(cvc6)烷基，烷基，ACH，HC-CH和W为CH2、CO、S02、CH2CH2、CH2CH-CH或CH2CsC，其中每个氢可以被卣代或(C]-QO烷基任选替换、前才是是当M为式M2、M3或M5的基团时，U2为W;和当W为CH2、CO或S02时，R为芳基、杂芳基、杂环基或邻位A-稠合的二环杂芳基，或当W为CH2HC'CH、CH2CH2、CH2CEhCH或CH2C^C时，R为芳基、杂芳基、杂芳基(C广Q)烷基氧基、杂芳基(C广Q)烷硫基、杂芳基(d-C6)烷基亚磺酰基、杂芳基(C!-C6)烷基磺酰基、杂芳基(CrQO烷基氨基，其中任何R可在碳上被任选取代；和其中R中的任何环氮可被(d-C6)烷基任选取代。一组特别的本发明化合物为这样的式I化合物，其为式III化合物:R2a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>III或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、(C广QO烷基、卣代(C-QO烷基、卣代(C广C6)烷氧基、(C!-C6)烷氧基；Z为CH或N当"-…"为键，或者当"-…"不存在时，Z为O或NH;Y'为N或CR2,其中R2为H或羧基；Ry为H、氟代、羟基、甲氧基、曱氧曱酰基或羧基；U2为NR'-W，其中R'为H、(C广C6)烷基、(C广C6)坑基，或00(C,-C《)烷基一，v、16,和W为QHb、CO、S02、CH2CH2、CH2CH=CH或CH2C^C，其中每个氬可以被囟代或(C广C6)烷基任选替换；和R为2,1，3-苯并噻二唑-5-基；3-氧代-3，4-二氢-2//-1,4-苯并噻溱-6-基；2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；1,2,3-苯并噻二唑-5-基；3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗨溱-6-基；7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁溱-6-基；2-氧代-2，3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-7-基；环己烯并[2,3《]吡啶-7-基；3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嗯口秦-6-基；[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基；3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基；7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻溱-6-基；7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基；2-遙吩基硫基；或2,5-二氟苯基。一组特别的本发明化合物为这样的式I化合物，其为式IV化合或其药学上可接受的盐，其中Rsb为H、卤代、KJ^、硝基、(C广C6)烷酰基、羧基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广QO烷基、羟基、卤代(d-Q)烷基、卤代(C广Q)烷氧基、(C广C6)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(C广Q)烷基、SC^NHCd-QO烷基或SO2N((C广Q0烷基)2;当"-…"为键时，Z为CH或N，或者当"-…"不存在时，Z为O或NH;Ry为H、氟代、羟基、甲氧基、甲氧甲酰基或羧基；R'为H或(C广C6)烷基；W为CO、S02或CH2，其中每个氢可以一皮卣代或(C广C6)烷基任选替换；和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>一组特别的本发明化合物为式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>或其药学上可接受的盐，其中R2b为H、囟代、氰基、硝基、(C广C6)烷酰基、羧基、(C广C(5)烷氧基羰基、(C广C6)烷基、羟基、卤代(C广QO烷基、卤代(C广C6)烷氧基、(C画C6)烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(C广C6)烷基、SO2NH(C广Q0烷基或S02N((d-C6)烷基)2;当"-…"为键时，Z为CH或N,或者当"-…"不存在时，Z为O或NH;Ry为H、氟代、羟基、甲氧基、甲氧曱酰基或羧基；R'为H或(CrC6)烷基；和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>团。团。团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中L为式L1的基一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中L为式L2的基一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中L为式L3的基一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物基团。其中L为式L4的基其中L为式L5的基其中L为式L6的基其中L为式L7的基其中L为式L8的基其中L为式L9的基其中L为式L10的基其中L为式Lll的基其中L为式L12的基其中L为式L13的基其中L为式L14的基其中L为式L15的基其中M为式M1的基其中M为式Mla的一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中M为式M2的基团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中M为式M3的基团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中M为式M4的基团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中M为式M5的基团。一组特别的本发明化合物为这样的化合物，其中当M为式M1或M2的基团时，W为CH2、CO或S02。本发明化合物的制备在进一步的方面，本发明提供制备本发明化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法。应该理解，在某些以下方法中，某些取代基可能需要保护，以防止它们的不需要的反应。熟练的化学家应该理解，什么时候需要这样的保护，以及如何在适当的位置加入这样的保护基团并且在以后除去。保护基团的实例公开于例如，由TheodoraGreen(JohnWiley&Sons,1999)编辑的'有机合成的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，中。合适时，保护基团可通过熟练的化学家已知的或任何描述于文献中的方便的除去所述保护基团的方法除去，可选择这样的方法，以在对分子中其它基团千扰最小的情况下除去保护基团。因此，如果反应物包括，例如基团如氨基、羧基或羟基时，可能需要在本文提及的某些反应中保护所述基团。用于氨基或烷基氨基的合适保护基团为例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或炎丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄基氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的去保护条件必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可例如，通过用合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氬氧化锂或氩氧化钠水解除去。或者，酰基如炎丁氧基羰基可例如，通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，以及芳基甲氧基羰基如卡基氧基羰基可例如，通过在催化剂如披钯碳上氬化，或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼(borontris(trifluoroacetate))处理而除去。对伯氨基的合适的供选择的保护基团为例如，邻苯二曱酰基，其可通过用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺，或用耕处理而除去。用于羟基的合适保护基团为例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基、芳酰基例如苯甲酰基，或芳基曱基例如千基。用于上述保护基团的去保护条件必须随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可例如，通过用合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氪氧化锂或氢氧化钠水解除去。或者芳基曱基如千基可例如，通过在催化剂如披钇碳上氢化而除去。用于羧基的合适的保护基团为例如，酯化基团，例如曱基或乙基，其可例如，通过用碱如氬氧化钠水解除去，或例如炎-丁基，其可例如，通过用酸，例如有机酸如三氟乙酸处理而除去，或例如千基，其可例如，通过在催化剂如披钇碳上氢化而除去。树脂也可用作保护基团。保护基团可在合成的任何方便的阶段，使用化学领域熟知的常规技术除去。本发明化合物，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，可通过已知适用于制备化学上-相关化合物的任何方法制备。当用于制备本发明化合物，或其药学上可接受的盐或#力可水解的酯时，提供这样的方法作为本发明的进一步的特征，并通过以下代表性实施例举例说明。必需的起始原料可通过有机化学(参见，例如，当代有机化学(AdvancedOrganicChemistry)(Wiley-Interscience,2001),JerryMarch或Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie)的标准程序获得。这样的起始原料的制备在所附的非-限制性实施例中描述。或者，必需的起始原料可通过与那些举例说明的类似方法获得，这些方法在有机化学家的普通技术范围内。关于制备必需的起始原料或相关化合物(其可被修饰用于形成必需的起始原料)的信息可在某些专利申请公布例如WO2004/058144;US2004/0224946;WO2004/002992中发现，其相关的方法部分的内容通过引用结合到本文中。熟练的有机化学家将能够釆用和修改在上述参考文献及其中所的起始原料和产物。因此，本发明还提供制备本发明的化合物及其药学上可接受的盐和体内可水解的酯的方法，即它们可通过方法(a)-(h)制备；并且此后如果必要i)除去任何保护基团；ii)形成前药(例如体内可水解的酯)；和/或iii)形成药学上可接受的盐；其中所述方法(a)-(h)描述如下(其中变量如上定义，除非另外说明)因此，本发明还提供制备本发明的化合物及其药学上可接受的盐和体内可水解的酯的方法，即它们可通过方法(a)-(h)制备；并且此后如果必要i)除去任何保护基团；ii)形成前药(例如体内可水解的酯)；和/或iii)形成药学上可接受的盐；其中所述方法(a)-(g)如下描述(其中变量如上定义，除非另外说明)a)通过采用标准化学(参见例如，有机官能团转化大全(ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations)(Pergamon),Katritzky，Meth-Cohn&Rees)，通过修饰本发明化合物中的取代基，或将取代基引入另一种本发明化合物中。例如羟基可转化为氟代基、酰氧基(例如乙酰氧基)、氨基、通过氮连接的杂环基(任选在碳上，而非在与连接氮环原子相邻的碳原子上取代-例如任选取代的氨基)。熟练的技术人员理解羟基的此类反应可直接发生(例如通过酰化或Mitsunobu反应)或通过一个或多个衍生物的中间步骤(intermediacy)(例如甲磺酸酯或叠氮化物)发生；酰氧基可转化为羟基或转化为可以由羟基(或者直接地或者通过羟基的中间步骤)获得的基团；烷基囟化物基团可以转化为羟基、氨基、硫代烷基(thioalkyl)或通过氮连接的杂环基；酮基可以被还原为羟基或饱和:乾基。b)如在流程l中所述，在石威的存在下，通过用包含离去基团(如O-甲磺酸基(O-mesylate)、氯代、溴代或碘代)的合适的烷化剂，使在环中包含NH基团的合适的二环环系烷基化。烷基化后可进行官能团处理和/或进一步的烷基化或还原性胺化。流程13.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>c)如在流程2中所述，在Mitsunobu条件下，通过使在环中包含NH基团的合适的二环环系与合适的醇反应，随后去保护并用醛进行还原性胺化。该顺序后可进4亍官能团处理和/或进一步的烷基化或还原性胺化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>d)如在流程3中所述，通过用溴-或氯乙酸或用其衍生物使在环中包含NH基团的合适的二环环系烷基化，随后活化酸和酰胺偶合。酰胺偶合反应后可进行官能团处理和/或进一步的烷基化或还原性胺化并任选还原酰胺部分。流程3He)如在流程4中所述，通过用烯丙基溴使在环中包含NH基团的流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>偶氮二羧酸二异丙基酯(Ph)3P1.HCI2.3A分子筛，03.NaBH(0Ac)3合适的二环环系烷基化，随后用合适的氧化剂，如臭氧或高碘酸盐氧化裂解双键，随后处理生成的醇，例如，通过转化为甲磺酸酯，随后烷基化。烷基化反应后可进行官能团处理和/或进一步的烷基化或还原性胺化。f)如在流程5中所述，通过用烯丙基溴使在环中包含NH基团的合适的二环环系烷基化，接着硼氬化，随后处理生成的醇，例如通过转化为曱磺酸酯，随后烷基化。烷基化反应后可进行官能团处理和/或进一步的烷基化或还原性胺化。流程51)烯丙基溴/NaH2)硼烷，H2Q21)曱磺酰氯/NEt3M^MeMeM》1.HCI2.3A分子筛，3.NaBH(OAc)3g)或者，如在流程6中所述，流程5中的醇中间体可以氧化为醛，随后还原性胺化，得到相同中间体。流程6h)采用基本如同c)中描述的步骤，通过使在环中包含NH基团的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>合适的二环环系与醇x:o或nr在Mitsunobu条件下反应；或通过用(11)的衍生物使包含NH^团的合适的二环环系烷基化，其中醇部分被转化为离去基团，如O-甲磺酸酯，随后去保护并用醛进行还原性胺化。该顺序后也采用基本如同在c)中描述的步骤，进行官能团处理和/或进一步的烷基化或还原性胺化。例如，如在流程7中所述，O-甲磺酸酯烷化剂可通过使醇与甲磺酰氯在碱如三烷基胺或其在树脂上的固定变型的存在下反应而制备。应该理解，这样的烷化剂很可能是不稳定的，因而需要在小心的受控制条件下新鲜制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>对于以上(a)-(g)和流程1-5，任何保护基团的除去，药学上可接受的盐的形成和/或体内可水解的酯或酰胺的形成均在普通有机化学技术人员使用标准技术的技能范围内。此外，关于这些转化的详述；例如，体内可水解的酯前药的制备已在以上涉及此类酯的章节中描述。当需要旋光性形式的本发明化合物时，其可通过进行以上步骤之一，使用旋光性起始原料(例如，通过合适的反应步骤的不对称引入形成)，或通过使用标准程序拆分外消旋形式的化合物或中间体，或通过非对映异构体(当产生时)的层析分离而获得。酶技术也可用于制备旋光性化合物和/或中间体。类似地，当需要本发明化合物的纯区域异构体时，其可通过进行以上步骤之一，使用纯区域异构体作为起始原料，或通过使用标准程序，拆分区域异构体或中间体的混合物而获得。生物学活性根据本发明的进一步的特征，提供用于通过疗法治疗人或动物体的方法中的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，或体内可水解的酯。根据本发明的进一步的特征，提供在需要这样的治疗的温血动物，如人中产生抗菌效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，或体内可水解的酯。本文公开的本发明化合物达到抗菌效果的能力通过以下试验证实。酶效力测试方法超银凌縱溜迷..如下测试化合物对义應Vf,DNA超螺旋活性的抑制。测定在聚亚丙基多孔板中,在50(il包含35mMTris-HCl(pH7.5)、24mMKC1、4mMMgCl2、2mM二硫苏糖醇、1.8mM亚精胺、5。/。(v/v)甘油、200nM牛血清白蛋白、1.25%(v/v)DMSO、3mMATP、10ng/ml不精密的pBR322质粒、0.6nMDNA促旋酶和试验化合物的反应液中进行。1小时后通过加入10pl30%(w/v)Ficoll-400、10mMEDTA和5%十二烷基硫酸钠猝灭反应。将25ji1的每种样品加入0.8。/。(w/v)琼脂糖凝胶并电泳。凝胶和凝胶緩沖液含有IXTBE緩冲液(89mMTris碱，89mM硼酸和2mMEDTA,pH8.3)。于70V电泳3小时后，凝胶用溴化乙锭染色并通过用紫外光激发目测检验。大多数超螺旋质粒带的荧光强度被用于测量促旋酶活性。化合物效力基于由在每种化合物的八份2-倍系列稀释液以及没有化合物的对照品中进行的反应测定的IC50值计算。实施例化合物通常具有〈20pg/ml的IC50。il夯；碌凝凝jW定澥迷采用钼酸铵/基于孔雀石绿的磷酸盐检测测定法，测试化合物对GyrB腺普三磷酸酶活性的抑制(Lanzetta,P.A.,L.丄Alvarez,P.S.Reinach和O.A.Candia,1979,100:95-97)。测定在多孔板中，在100)il反应液中进行，该反应液包含50mMTRIS緩冲液pH7.5,75mM乙酸铵、5.5mM氯化镁、0.5mM乙二胺四乙酸、5%甘油、1mM1,4-二硫-DL-苏糖醇、200nM牛血清白蛋白、16|ig/ml剪切的鲑鱼精子DNA、4nMco//GyrA、4nMco//GyrB、250ATP和在二甲亚砜中的化合物。反应用包含1.2mM孔雀石绿盐酸盐、8.5mM钼酸铵四水合物和1M盐酸的150fiL钼酸铵/孔雀石纟录;险测试剂猝灭。在吸光度板读出仪上于625nm处读板，而百分率抑制值用含二甲亚砜(2%)-的反应液作为0%抑制和含新生霉素-(2iaM)的反应物作为100%抑制对照进行计算。化合物效力基于在10个不同浓度的化合物存在下进行的反应所测定的ICso值计算。本发明的化合物通常具有〈20jig/ml的IC50。细菌易感性测试方法通过在96孔格式板中的液体培养基中进行易感性测试，测试化合物的抗微生物活性。使化合物溶于二甲亚砜并在易感性测定中，在10份双倍稀释液中测试。使用于该测定的生物体在合适的琼脂培养基上生长过夜，然后在适宜于该生物体生长的液体培养基中悬浮。悬浮液为0.5McFarland，进一步以1:10稀释制得相同液体培养基，以制备最终的生物体在100pL中的悬浮液。将板在适当的条件下，于37。C温育24小时，然后读数。最小抑制浓度(MIC)测定为能够减少80%或以上的生长的最低药物浓度。对化合物抑制革兰氏-阳性菌种，包括金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎链球菌、酉良脓链^求菌(S^e/7tococcMS尸:vogwes)和粪肠球菌的作用进行评价。此外，对化合物抑制革兰氏-阴性菌种，包括流感嗜血杆菌(//aewo//z71^/"j7we"zGfe)、大肠4干菌(EsrZ/en'c/j/aco/z')禾口津占膜炎摩4立氏菌fMoraxe〃acato^r/^/w)的作用进4亍评《介。本发明化合物对以上指定的一种或多种生物体具有低于或等于8吗/ml的MIC。几种本发明的化合物的数据描述如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>药用制剂在另一实施方案中，本发明提供药用组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的式(I)化合物。本发明组合物可以为适用于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶嚢剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用的形式(例如作为霜剂、软膏剂、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)，作为滴眼剂给予，通过吸入给予(例如作为细分散的粉剂或液体气溶胶)，通过吹入给予(例如作为细分散粉剂)或用于不经肠给予(例如作为无菌水性或油性溶液用于静脉内、皮下、舌下、肌肉或肌内给药或作为栓剂用于直肠给药)。除了本发明化合物外，本发明的药用组合物还可包含一个或多个已知的药物(即通过共-制剂)或与一种或多种已知的药物共同给予(同时、顺序或分开)，所述药物选自其它临床上有用的抗菌剂(例如，内酰胺、大环内酯、会诺酮或氨基糖苷)和/或其它抗感染剂(例如，抗真菌的三唑或两性霉素)。这些可包括卡巴培南，例如美罗培南或亚胺培南，以扩大治疗效果。本发明的化合物也可以与杀菌的/增加渗透性的蛋白(BPI)产物或流出泵抑制剂共同配制或与杀菌的/增加渗透性的蛋白产物或流出泵抑制剂共同给予，以提高抑制革兰氏阴性细菌和细菌对抗菌剂的耐药性的活性。本发明的组合物可通过常M4i序，使用本领域熟知的常规药用稀释剂、载体或赋形剂获得。因此，计划用于口服的组合物可包含，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、增香剂和/或防腐剂。静脉内给予的药用组合物可有利地包含(例如增加稳定性)合适的杀菌剂、抗氧化剂或还原剂，或合适的螯合剂。用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸4丐或碳酸4丐，成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如乙基或丙基过-羟基苯甲酸酯，和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可以不被包衣或被包衣，以或者修饰它们的崩解性和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者提高它们的稳定性和/或外观，无论是哪种情况下，均使用常规包衣剂和本4贞域熟知的方法。口服使用的组合物可以为石更凝胶胶嚢的形式，其中的活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸4丐、磷酸钓或高岭土混合，或作为软凝胶胶嚢，其中的活性成分与水或油如花生油、液体石蜡，或橄榄油混合。水性悬浮液通常含有活性成分细粉剂以及一种或多种助悬剂，如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七石灰亚乙基氧基(heptadecaethyleneoxy)鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(如乙基或丙基过-羟基苯甲酸酯、抗氧化剂(如抗坏血酸酸)、着色剂、增香剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。可通过使活性成分悬浮于植物油(如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中配制油混悬液。油混悬液可含有增稠剂，例如峰蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述那些和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸保存这些组合物。适用于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉剂和粒剂通常含有与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂一起的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂通过在上文已经提及的那些举例说明。另外的赋形剂如甜味剂、增香剂和着色剂也可存在。本发明的药用组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或落花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如山梨坦单油酸酯)和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂.可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、增香剂和/或着色剂。药用组合物可以是无菌注射水性或油性悬浮液的形式，其可根据已知的程序，使用一种或多种上文已经提及的适当的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在非-毒性胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。也可使用增溶剂，例如环糊精。通过吸入给予的组合物可以为常规加压的气溶胶形式，其被设计为将活性成分分散为包含细分散固体或液滴的气溶胶。可以使用常规气溶胶抛射剂如挥发性氟代烃或烃，气溶胶装置可方便地设计为分配可计量定量的活性成分。有关制剂的更多的信息，读者可查阅医用化学大全(ComprehensiveMedicinalChemistry)(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard)第5巻25.2章，PergamonPress1990。可与一种或多种赋形剂混合以制备单一剂型的活性成分的量将必须根据所治疗的宿主和给药的具体途径而变化。合适的本发明的药用组合物为适用于口服给予的单位剂型。例如，计划口服给予人的制剂通常包含，例如，治疗有效量的与适当的和方便量的赋形剂混合的活性剂，所述赋形剂的量可在从约1-约98%重量的总组合物之间变化。关于给药途径与剂量方案(RoutesofAdministrationandDosageRegimes)的更多的信息，读者可查阅医用化学大全(ComprehensiveMedicinalChemistry)(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard)第5巻25.3章，PergamonPress1990。在另一方面，本发明的药用组合物为适用于静脉内、皮下或肌内注射的组合物。每个患者可接收，例如，每日静脉内、皮下或肌内给予本发明化合物，每日l-4次给予组合物。静脉内、皮下和肌内给药可通过大剂量注射给予。或者，静脉内给药可通过连续输注一段时间给予。或者，每个患者可接收每日口服剂量，其可大约相当于每日不经肠的剂量，每日l-4次给予组合物。实施例本发明现在将通过以下非-限制性实施例加以说明。实施例1l-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-cj吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-甲絲会啉-2(l/0-酮于70°C,将1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-7-甲氧基喹啉-2(1//>酮(中间体l，粗品，60mg,0.20mmol)和2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)(33mg,0.20mmol)在无水氯仿/甲醇(5mL,l:l)中的溶液在3A分子筛上加热3小时。使反应混合物冷却至0°C，加入三乙酰氧基氬硼化钠(127mg,0.6mmol)。将生成的反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后通过0.45pm膜过滤并减压浓缩至干。使残留物溶于二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。用lM水性氢氧化钠溶液将水相的pH调节至pH10。水相用二氯甲烷(2x20mL)回萃取两次，合并的有机相经硫酸钠千燥并减压浓缩。经采用二氯甲烷/甲醇(8:l-4:l)的硅胶层析，得到标题化合物的游离碱，为无色油。使该游离碱溶于二氯甲烷(2mL)，加入乙醇(7mL)，随后加入1MHC1在乙醚(0.3mL)中的溶液。过滤收集无色的沉淀物，得到50mg(48%)产物的二盐酸盐，mp243°C。C25H30N4O4的MS腳:451.14(MH+)!H-NMR,SO-d^)5—m):2.00-3.80(m,11H);3.96(s,3H);4.20-4.45(m,6H);4.68(m,2H);6.45(d,1H);6.93(d，1H);7.18(s,1H);7.30(s,1H);7.68(d,1H);7.88(d,1H);8.25(s,1H);9.74(brs，2H);11.18(brs，1H)。中间体1:1-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-7-曱氧基喹啉-20//)-酮于室温、剧烈搅拌下，将{1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体2,150mg,0.37mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液用HC1的二氧六环(4M,2mL)溶液进行处理。18小时后，减压浓缩反应混合物。使残留物溶于二氯曱烷(60mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(IOmL)。水相用二氯甲烷提取3次(3x50mL)，合并的有机相经^琉酸钠干燥并减压浓缩，得到113mg(100。/。得率)为油状物的粗产物。C17H23N302的MS(ES):302.24(MH+)H-NMR(DMSO-(%)5:1.21(m，2H);1.65(m,2H);2.04(t,2H);2.40-2.52(m,2H);2.89(m,2H);3.69(m,1H);3.88(s,3H);4.31(t,2H);6.40(m，1H);6.88(m,1H);6.94(m,1H);7.63(m,1H);7.80(m,1H)。(NH2质子未观察到)中间体2:n-『2-r7-甲氣基-2-氧代喹啉-K27/)-基)乙基l哌啶-4-基l氨基甲酸炎-丁基酯于0。C、搅拌下，在冷浴中，将7-甲氧基喹啉-2(1//)-酮(中间体3,340mg,2.2mmol)在无水二甲基曱酰胺(DMF)(10mL)中的溶液用氢化钠(88mg,60%in油，2.2mmol)进行处理。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物30分钟。然后加入甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯的N,N-二曱基曱酰胺(DMF)溶液(中间体6,0.58mmo1/mL,3.5mL,2.03mmol)于室温下，将生成的混合物搅拌过夜。薄层层析(TLC):Rf=0.1(己烷/丙酮，l:l)(观察到为次要产物的O-烷基化产物且具有0.3的rf值)。减压除去DMF，使残留物溶于乙酸乙酯(IOOmL)和饱和^碳酸氬钠水溶液(30mL)。水相用乙酸乙酯(50mL)回提一次。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。经使用己烷/丙酮(l:l)的硅胶层析，得到153mg(20。/。得率)产物，为无色硬的泡沫物。C22H31N304的MS(ES):402.25(MH+)H-NMR(DMSO-d^)5:1.30-1.42(m,2H);1.36(s,9H);1.66(m，2H);2.04(m,2H);2.45-2.53(m,2H);2.92(m,2H);3.15(m,1H);3.88(s,3H);4.31(t,2H);6.39(m,1H);6.76(m,1H);6.88(m,1H);6.93(m,1H);7.62(d,1H);7.80(d,1H)。(该结构经HMBC-NMR实验证实)中间体3:7-甲氧基喹啉-2(1//)-酮将(2￡>3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙烯酸曱基酯(中间体4,500mg,2.4mmol)的乙腈(600mL)溶液在真空下脱氧，用氮气吹洗，用365nm长波UV灯泡(B-100AP,BlakRay)照射28小时。减压除去溶剂，通过加入己烷(100mL)从二氯甲烷(20mL)中沉淀出产物，得到357mg(76%得率)粗产物，为无色固体，经^-NMR证实90%纯度(混有10%二聚体)，mp190oC。MS(ES):176.21(MH+)forC10H9NO2'H-NMR,S0画d^)5:3.79(s,3H);6.28(d,1H);6.75-6.81(m,2H);7.55(d,1H);7.79(d,1H);11.59(s,1H)。中间体4:qg)-3-(2-氨基-4-曱氧基苯基)丙烯酸甲基酯于室温、氮气下，向(25)-3-(4-曱氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲基酯(中间体5，4.9g，20.66mmol)的乙酸(150mL)溶液中分批加入锌粉(7.7g,118mmo1)。4小时后，加入另外5g锌，将生成的反应混合物于50°C加热2小时。然后使反应混合物冷却至室温，过滤，减压下将滤液浓缩至干。残留物经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到1.0g(23%得率)为黄色固体的产物，mpl49。C。CH13N03的MS.mS):208.17(MPf)H-NMR,SO-d^)5:3,67(s,3H);3.68(s,3H);5.68(brs,2H);6.14(dd,1H);6.21(d，1H);6.23(s,1H);7.40(d,1H);7.82(d,1H)。中间体5:(2F)-3-(4-曱氧基-2-硝基苯基)丙烯酸酯将4-碘代-3-硝基苯曱醚(10g,36mmol)、丙烯酸甲基酯(3.87mL,43mmol)、三(4-甲基苯基)膦(1.1g,3.6mmol)和三乙胺(6.05mL,43mmol)的溶液脱气并用氮气吹洗。加入乙酸钯(11)(1.2g,1.8mmol)，将该混合物于70。C加热过夜。通过0.45pm膜过滤，减压除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯(300mL)，用磷酸钾緩沖液(1M,pH7,2x300mL)洗涤，经硫酸钠干燥。经使用二氯甲烷的硅胶层析，随后用己烷(500mL)从二氯曱烷(SOmL)中沉淀，得到4.96g(58%得率)为黄色固体的产物。CuHuNOs的MS,:260.20(画a+)^-NMR(DMSO-d^)5:3.73(s,3H);3.88(s,3H);6.59(d,1H);7.33(dd,1H);7.57(d,1H);7.78(d,1H);7.94(d,1H)。中间体6:甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯于0°C，将l-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]氨基曱酸农-丁基酯(中间体7,1.7g,7mmol)在无水二氯甲烷(20mL)和三乙胺(1.4mL,9.8mmol)中的混合物用甲磺酰氯(0.65mL,8.4mmol)处理。45分钟后，经TLC监测反应完成(氯仿/曱醇6:1,rf0.54)。加入磷酸钾緩沖液(pH7,1M，50mL),减压除去二氯曱烷，用水冷却的乙酸乙酯提取(2x100mL)，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，；扭制的甲磺酸酯立即用于下一步骤。MSPES):323.18(固+)forC13H26N205S中间体7:『l-〖2-羟基乙基)哌啶-4-基l氨基甲酸叔-丁基酯将哌啶-4-基氨基甲酸炎-丁基酯(5g,25mmol)、2-溴代乙醇(1.77mL,25mmol)和三乙胺(3.86mL,27.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在密封管中，于50。C加热16小时。减压除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯(300mL),用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(IOOmL)回提一次i合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。经使用二氯曱烷/甲醇(4:l)的硅肢层析，得到4.04g(66。/。得率)产物，为无色固体，mp66。C。C12H24N203的MiXMS):245.28(MH+)iH-NMR0DMSO-d^)5:1.33(m,2H);1.36(s，9H);1.62(m,2H);1.92(X2H);2.32(t,2H);2.77(m,2H);3.17(m,1H);3.43(m,2H);4.34(t,1H);6.73(d,1H)。实施例2l-(2-(4-(2，3-二氢[l，4I二氧杂环己烯并2，3-cj吡啶-7-基曱基)氨基j哌啶-1-基}乙基)-7-曱錄会啉-4(lJ7)-酮将l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-甲氧基喹啉-4(l/f)-酮(中间体8,60mg,0.20mmol)和2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)(33mg,0.20mmol)在无水氯仿/甲醇(5mL,l:l)中的溶液在3A分子筛上于70°C加热3小时。使反应混合物冷却至0°C，加入三乙酰氧基氢硼化钠(127mg,0.6mmol)，将生成的混合物于室温下搅拌30分钟。然后通过0.45pm膜过滤该混合物，用浓HC1酸化至pHl并减压浓缩至干。使残留物溶于二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。水相的pH用1M氪氧化钠水溶液调节至pH10。水相用二氯甲烷回提两次(2x20mL)，合并的有机相经-琉酸钠干燥.经使用二氯甲烷/甲醇(4:1)(包含0.125%氢氧化铵)的硅胶层析，得到标题化合物的游离碱，为无色油。使该游离碱溶于二氯曱烷(2mL)，力口入乙醇(7mL)，随后加入lMHCl的乙醚(0.45mL)溶液。过滤收集无色的沉淀物，得到84mg(81。/。得率)产物的二盐酸盐，mp260。C。C25H30N4OJ々MS腳:451.21(MH+)H-NMR,SO-d^)5:2.00-3.80(m,11H);4.07(s,3H);4.30-4.46(m,6H);5.06(m,2H);6.83(d,1H);7.28(d,1H);7.45-7.58(m,2H);8.22(d,1H);8.37(s,1H);8.61(d,1H);9.94(brs,2H);11.90(brs,1H)。中间体8:1-「2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-7-曱氧基喹啉-4(1//>酮于室温、剧烈搅拌下，将{1-[2-(7-甲氧基-4-氧代喹啉-1(4//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体9，370mg,0.92mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物用HC1的二氧六环(4M,4mL)溶液进行处理。18小时后，用异丙醇(10mL)和水(4mL)稀释反应混合物，加入更多的HC1的二氧六环(4M,5niL)溶液。1小时后，减压浓缩反应混合物，得到盐酸盐产物，为无色固体。使该盐酸盐溶于氢氧化钠水溶液(1M,10mL)，用二氯甲烷(60mL)提取。水相用二氯甲烷提取3次(3x60mL),合并的有机相经硫酸钠干燥，得到278mg(100。/。得率)为油状物的粗产物。C17H23N302的MSPES):302.24(固+)^-NMR0DMSO-⑥(对盐酸盐的数据)5:1.80-2.30(m,4H);3.14(m,2H);3.36(m,1H);3.48(m，2H);3.68(m,2H);4.06(s,3H);5.03(m,2H);6.74(d,1H);7.24(d,1H);7.45(s,1H);8.21(d,1H);8.46(brs，2H);8.55(d,1H);8.60(brs,1H);11.95(brs,1H)。中间体9:{1-〖2-(7-曱氣基-4-氧代喹啉-1(4//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯于0QC、搅拌下，在冷浴中，将7-甲氧基喹啉-4-醇(中间体10,500mg,2.85mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液用氢化钠(114mg,60%在油中，2.85mmol)进行处理。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物30分钟。加入甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯的DMF(中间体6,0.58mmo1/mL,5mL,2.9mmol)溶液，于室温下将生成的溶液搅拌过夜。减压除去DMF，使残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，水相用乙酸乙酯回提3次(3x70mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥。一些起始原料7-甲氧基喹啉-4-醇从含有己烷(20mL)的二氯甲烷(30mL)中沉淀，经过滤除去。减压下将滤液浓缩至干。残留物经硅胶层析，用乙腈/水(15:l-10:l)洗脱，得到373mg(33。/。得率)产物，为无色固体，mp207。C。C22H31N304的MSmS):402.36(Mlf)H-NMR(DMSO匿d^)5:1.25-1.37(m,2H);1.35(s,9H);1.63(m,2H);2.02(m,2H);2.60(t,2H);2.82(m，2H);3.16(m,1H);3.89(s,3H);4.28(t，2H);5.92(d，1H);6.75(d,1H);6.96(dd,1H);7.00(d,1H);7.82(d,1H);8.06(d,1H)。中间体10:7-曱氧基p奎啉-4-醇'于225-260。C、搅拌下，将5-{[(3-曱氧基苯基)氨基]亚曱基}-2,2-二甲基-l,3-二氧六环-4,6-二酮(中间体11,43.5g,157mmol)少量多次加入到苯基醚(200mL)中。将反应混合物再搅拌5分钟，直至停止放出气体。使反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀物，用己烷洗涤。经从甲醇中重结晶纯化，得到12.4g(45。/。得率)产物，为绿色固体，mp210。C。C10H9NO2的MS,:176.21(MKT)H-NMR歸S0-4)S:3.83(s,3H);5.93(d,1H);6.85-6.95(m,2H);7.80(m，1H);7.97(d，1H);11.55(brs,1H)。中间体11:5-{「(3-曱氧基苯基)氨基1亚曱基}-2,2-二曱基-1.3-二氣六环-4,6-二酮将间-曱氧基苯胺(22g,178mmol)、2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6陽二酮(30.75g,214mmol)和原甲酸三乙基酯(30mL,178mmol)在乙醇(200mL)中的混合物于85。C加热2小时。使该混合物冷却至室温，过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤，得到43.7g(89。/。得率)产物，为淡黄色固体，mpl08。C。CuHhNOs的MSPES):276.12(M-H—))H-NMR(TDMSO-4)S:1.66(s,6H);3.78(s,3H);6.81(d,1H);7.09(d,1H);7.19(m,1H);7.32(dd,1H);8.59(d,1H);11.19(d,lH)。实施例3l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,41二氧杂环己烯并[2，3-cI吡啶-7-基曱基)氨基l哌啶-1-基}乙基)-6-甲絲-l好-吲哚-2-羧酸甲基酯将1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-甲氧基-1//-吲哚-2-羧酸甲基酯(中间体12,200mg,0.60mmol)和2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-甲醛(WO2004/058144)(100mg,0.60mmol)在无水氯仿/甲醇(10mL,1:1)中的溶液在3A分子筛上，于70。C加热3小时。使反应混合物冷却至0°C,加入三乙酰氧基硼氢化钠(384mg,1.8mmol)，将生成的混合物于室温下搅拌30分钟。使反应混合物通过0.45iiim膜过滤并减压浓缩至干。使残留物溶于二氯甲烷(150mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，水相用二氯甲烷(70mL)回提1次，合并的有机相经硫酸钠干燥.经使用二氯甲烷/甲醇(5:1)(包含0.125%氢氧化铵)的硅胶层析，得到标题化合物的游离碱，239mg(82。/。得率)，为无色固体，mp130oC。C26H32N405的MS腳:481.15(固+)H-NMR,SO-d^)5:1.10-1.25(m,2H);1.70(m,2H);1.96(t,2H);2.12(m,1H);2.30(m,2H);2.79(m,2H);3.62(s,2H);3.80(s,3H);3.82(s,3H);4.22-4.35(m,4H);4.58(t,2H);6.75(m,1H);6.91(s,1H);7.01(s,1H);7.17(s,1H);7.52(d,1H);7.98(s,1H)。中间体12:l-r2-(4-M哌啶-l-基)乙基l-6-曱氣基-l/Z-吲哚-2-羧酸曱基酯于室温、剧烈搅拌下，将1-(2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基-1//-吲哚-2-羧酸甲基酉旨(中间体13,520mg,1.2mmol)在二氧六环(4mL)中的溶液用HC1的二氧六环(4M,2mL)溶液进行处理。3天后，减压浓缩反应混合物。使残留物溶于二氯曱烷(60mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，水相用二氯甲烷提取3次(3x50mL)，合并的有机相经硫酸钠干燥，得到407mg(100。/。得率)粗产物，为无色固体，mpl01。C。C18H25N303的MSPES):332.23(MH+)H-NMR(DMS0-4)5:1.15(m,2H);1.61(m,2H);1.99(t,2H);2.51(m,2H);2.79(m,2H);3.49(m,1H);3.81(s,3H);3.83(s,3H);4.59(t,2H);6.76(m,1H);7.02(brs,1H);7.18(s,1H);7.53(d,1H)。(NH2质子未观察到)中间体13:l-(2-M-『(炎-丁氧基羰基)氨基l哌啶-l-基l乙基V6-曱氣基-l/f-"l咮-2-羧酸曱基酯于0。C、搅拌下，在冷浴中，将6-甲氧基-2-吲哚-羧酸甲基酯(574mg,2.8mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液用氢化钠(123mg,60%在油中，3.08mmol)进行处理。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物30分钟。加入甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯的DMF(中间体6,0.58mmol/mL,3.4mL，2.0mmol)溶液，将生成的混合物于室温下搅拌过夜。减压除去DMF，使残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和饱和^碳酸氢钠水溶液(30mL),水相用乙酸乙酯(70mL)回提1次。合并的有机相经硫酸钠千燥。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:l至纯乙酸乙酯)洗脱，得到523mg(43》得率)产物，为无色固体，mp158°C。C23H33N305的MSOESV.432.25(MKT)H國NMIUDMSO隱4)5:1.23-1.37(m,2H);1.35(s,9H);1.63(m，882H);1.99(t,2H);2.51(m,2H);2.81(m,2H);3.15(m,1H);3.81(s,3H);3.83(s,3H);4.58(t，2H);6.72-6.78(m,2H);7.01(brs,1H);7.17(s,1H);7.53(d,1H)。实施例46-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹啉-l(2^)-基)乙基1哌啶-4-基}絲)曱基-2丑-吡啶并[3，2-6[l，41嗯溱-3(4H)-酮将l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基H-甲氧基喹啉-2(l/i)-酮(中间体1,粗品，60mg,0.20mmo1)、3-氧代-3,4-二氬-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯溱-6-曱醛(WO2004/058144)(43mg,0.24mmol)在无水二氯乙烷/甲醇(10mL,l:l)在3A分子筛上回流加热4小时。使反应混合物冷却至0°C，加入氰基硼氢化钠(19mg,0.30mmo1),将其于室温下搅拌2小时。混合物通过过滤漏斗过滤并减压浓缩至干。使残留物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠洗涤，随后用饱和氯化钠洗涤。用氯仿提取饱和碳酸氬钠，用饱和氯化钠洗涤氯仿。合并乙酸乙酯和氯仿提取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。硅胶层析采用二氯曱烷/曱醇/氨(8:2:0.01)，得到标题化合物，为无色油，27mg(30。/。)。C25H29N504的MSPES):楊.34(固+)^-NMR〖CDC12-(D5:1.93(m,4H);2.94(m,3H);3.38(m,2H);3.48(s，2H);4.02(m,6H);4.64(s,2H);4.66(m,1H);6.51(d,J=9.4Hz,1H);6.83(dd，J=6.5,2.1Hz，1H);7.22(d,J=8.1Hz,1H);7.46(m,2H);7.62(m，2H)。实施例5l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4二氧杂环己烯并2，3-cj吡啶-7-基甲基)氨基I哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-l，2-二氢喹啉-7-曱腈使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈(中间体14,70mg,0.24mmol)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004/058144)(40mg,0.24mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(150mg,0.75mmol)如实施例1所述反应，但省略用水的后处理。经使用二氯曱烷/曱醇(6:l)的硅胶层析并从二氯曱烷/乙醚/己烷中结晶，得到一乙酸盐产物，为无色固体，69mg(58%)，mpl30-135。C。C25H27N503的MSPES):446.24(画+)H画NMR隨SO-⑥5:1.19(m,2H);1.73(m,2H);1.89(s,3H);2.00(t,2H);2.34(m,1H);2.51(m,2H,在溶剂峰下)；2.88(m,2H);3.65(s,2H);4.24-4.37(m,6H);6.76(d,1H);6.92(s,1H);7.63(dd,1H);7.90(d,1H);7.97-8.00(m,2H);8.07(brs，1H)。中间体14:1-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-曱腈于0°C，将{1-[2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(2//>基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体15)(6.57g,16.57mmol)的二氯曱烷(100mL)溶液用三氟乙酸(40mL)处理30分钟。减压除去溶剂，使残留物与二氯曱烷共蒸馏l次，然后溶于二氯曱烷(200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL,用氢氧化钠将pH调节至IO)洗涤。水相用二氯甲烷回提3次(3xl00mL)，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到为灰白色固体的产物，5g，mpl38。C。C17H20N4O的MS腳:296.91(MET)H-NMR(DMS0-4)S:1.13(m,2H);1.48(m,1H);1.62(m，2H);2.01(t,2H);2.50(m,2H,在溶剂峰下)；2.86(m,2H);4.35(t,2H);6.76(d,1H);7.63(d,1H);7.90(d,1H);7.98(d,1H);8.07(s，1H)。中间体15:0-1~2-(7-氰基-2-氧代喹啉-1(7//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯将(l-[2-(7-溴-2-氧代喹啉-l(27/)-基)乙基]哌啶-4-基〉M甲酸炎-丁基酯(中间体16)(9.85g,21.9mmol)和氰化钾(2.14g，32.8mmol)在无水乙腈(60mL)中的混合物脱气并用氮气吹洗3次。加入氯化三丁基锡(0.059mmol,1.13mL的51.6mM的庚烷溶液)，随后加入4,5-二(二苯基膦)-9,9-二曱基咕吨(63mg,0.11匪ol)和三(二亚苄基丙酮)二钇(O)(100mg,0.11mmol),使其脱气并如上用氮气吹洗。于室温下将该混合物搅拌30分钟，然后脱气并再次用氮气吹洗。将其于85°C加热20小时。减压除去溶剂，使残留物溶于二氯曱烷(500mL),用水(200mL)洗涤。水相用二氯甲烷(200mL)回提1次，合并的有机相经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物从乙腈(60mL)中结晶，得到产物，为无色固体，6.57g(76%)，mp202。C。C22H28N403的MSPES):397.21(MH+)!H-NMR(DMS0-4、5:1.30(m,2H);1.36(s,9H);1.64(m,2H);2.02(m,2H);2.50(m,2H,在溶剂峰下)；2.90(m,2H);3.15(m,1H);4.34(t,2H);6.74-6.78(m,2H);7.63(m,1H);7.89(d,1H);7.99(d,1H);8.05(s,1H)。中间体16:n-f2-(7-溴-2-氣代喹啉-l(7/f)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如对中间体2所述，将7-溴代喹啉-2(l/f)-酮(中间体17)(7.4g,33mmol)用氢化钠(1.45g,60%在油中，36mmol)脱质子化，用甲磺酸2_{4_[(农_丁氧基羰基)氨基]哌啶_1_基}乙基酯(中间体6)(40mmol)进行烷基化；经硅胶层析，用己烷/丙酮(5:2)洗脱，得到9.87g(66%)产物，为无色固体，mpl55。C。C71EbsBrTShCh的MS(ES):450\452(MH")、NMR(DMSO-d^)5:1.32(m,2H);1.36(s,9H);1.65(m,2H);2.01(t，2H);2.46(m,2H);2.90(m,2H);3.19(m,1H);4.29(t，2H);6.61(d,1H);6.75(d,1H);7.41(d,1H);7.65(d,1H);7.73(brs,1H);7.89(d,1H)。中间体17:7-溴代喹啉-2(l/iV酮于90°C浴温中，将(25)-N-(3-溴代苯基)-3-苯基丙烯酰胺(中间体18)(16g,53mmol)和三氯化铝(31.8g,238mmol)在氯代苯(100mL)中加热1小时。使反应混合物冷却至室温并倾入水中。搅拌至冰完全融化，过滤该混合物，用水洗涤和乙酸乙酯，得到粗产物，为浅棕色固体，为与次要产物5-溴代喹啉-2(1//)-酮(3:2)的混合物，8.8g(70%)。可分离该混合物。将该混合物在磷酰氣(phosphoroxychloride)(50mL)于65。C加热1小时。使反应混合物冷却至室温并倾入水中。于0。C用碳酸钠小心地中和，提取到乙酸乙酯(300mL)中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到7-溴-2-氯代喹啉和5-溴-2-氯代喹啉的粗制混合物。使该混合物溶于二氯甲烷(100mL)，用硅胶(20g)处理，过滤并用二氯甲烷洗涤滤饼。合并滤液和洗液并浓缩。残留物从甲苯/己烷(70mL,l:l)中结晶，得到纯的7-溴-2-氯代喹啉，3.74g，为无色固体。mp113°C.C9H5BrClN的MS腳:242/244/246(MH")]H画NMR(DMSO-⑥5:7.63(d,J8.4Hz,1H);7.81(dd,J8.4,1.6Hz，lH);8.03(d,J8.4Hz,IH);8.18(d,J1.6Hz,IH);8.48(d,J8.4Hz,IH)。将7-溴-2-氯代全啉在5MHC1(100mL)和二氧六环(10mL)中回流加热1小时。冷却反应混合物，过滤，用水洗涤，得到标题化合物，2.89g,为无色固体，mp295。C。C晶BrNO的MSOES):224.13/226.13(MH")丄H-NMR(DMSO-cU5:6.51(d,J9.6Hz，IH);7.32(dd,J8.6,1.6Hz,IH);7.46(d,J1.6Hz,IH);7.61(d,J8.6Hz,IH);7.88(d，J9.6Hz,IH);11.80(brs,IH)。中间体18:(7^VN-〖3-溴代苯基V3-苯基丙烯酰胺于0°C,向3-溴代苯胺(13.1mL,120mmol)的二氯甲烷(100mL)和2,6-二曱基吡啶(21mL,180mmol)溶液中滴加入肉桂酰氯(20g,120mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液。使反应混合物升至室温并搅拌2小时。将其用磷酸钾緩沖液(100mL,1M,pH7)猝灭并搅拌15分钟。减压除去二氯甲烷。残留物用乙酸乙酯提取。有机相用磷酸盐緩冲液(200mL)洗涤，经硫酸钠千燥并浓缩至干。残留物从曱苯/己烷中结晶，得到产物，为无色固体(33.4g,92%).C15H12BrNO的MS腳:302/304(MH")H画NMR(DMS0國d^)5:6.79(d,1H);7.23-7.70(m,9H);8.07(s,1H);10.38(s,lH)。实施例62-氧代-l-[2-(4-([(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-W[l，4嚼溱-6-基)曱基氨基}哌啶-1-基)乙基-1，2-二氢喹啉-7-曱腈使l-[2-(4-M哌啶-l-基)乙基]-2-氧代-l,2-二氢喹啉--甲腈(中间体14,70mg,0.24mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁溱-6-曱醛(WO2004/058144)(42mg,0.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(150mg,0.75mmol)如实施例5所述反应。经硅胶层析，使用二氯曱烷/甲醇(6:l)洗脱，从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到产物，为无色固体，73mg(67%),mp212。C。C25H26N603的MS腳:459.37(MET)!H画NMR(DMSO-d^5:U9(m,2H);1.74(m,2H);2.01(t,2H);2.35(m,1H);2.51(m,2H,在溶剂峰下)；2.88(m,2H);3.65(s,2H);4.35(t,2H);4.59(s,2H);6.76(d,1H);7.00(d,1H);7.28(d,1H);7.63(dd,1H);7.89(d，lH);7.99(d,1H);8.06(brs,1H);11.08(brs，1H)。实施例76-({1-[2-(7，8-二氟-2-氧代会啉-l(2用-基)乙基j哌咬-4-基)M)甲基-2好-吡啶并[3，2-W[l,4噁嗪-3(4H)-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-7,8_二氟喹啉-2(1//)-@同(中间体19)(100mg,0.325mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2/7-吡啶并[3，2-/][1,4]噁。秦-6-甲醛(WO2004/058144)(58mg,0.325mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(207mg,0.98mmol)如实施例1所述反应，但省略水的处理步骤，层析后得到107mg—乙酸盐产物，为无色固体，mpl58-170。C。C24H25F2N503的MS(TES):470.13(Mlf)H-NMR(DMSO-4)5:1.20(m,2H);1.75(m,2H);1.89(s,3H);2.03(t,2H);2.36(m,1H);2.55(m,2H);2.82(m,2H);3.66(s，2H);4.40(m,2H);4.59(s,2H);6.60(d,1H);7.00(d，1H);7.28(d，1H);7.34(m,1H);7.60(m,1H);7.91(d,1H);11.17(brs,1H)。中间体19:l-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7,8-二氟喹啉-2n/7V酮通过对中间体1描述的方法，由{1-[2-(7,8-二氟-2-氧代奮啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体20)(412mg,l.Olmmol)，获得标题化合物，316mg(定量得率)，为无色胶状物。C16H19F2N30的MS腳:308.29(MET)'H-NMR(DMSO-d^)5:U5(m,2H);1.46(m，lH);1.62(m，2H);2.03(t,2H);2.53(m，2H,在溶剂峰下)；2.79(m,2H);4.39(m，2H);6.60(d,1H);7.34(m,1H);7.59(m,1H);7.91(d,1H)。中间体20:{1-「2-(7,8-二氟-2-氣代喹啉-1(2//)-基)乙基1哌啶-4-基l氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将7,8-二氟喹啉-2(l/f)-S同(中间体21)(500mg,2.8mmol)用氢化钠(121mg,60%在油中，3.04mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(3.3mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/丙酮2:l，得到产物，为无色固体，414mg(37%)。C21H27F2N303的MS(ES、:408.30(MET)H-NMR(DMSO-d^5:1.32(m,2H);1.36(s,9H);1.65(m,2H);2.04(t,2H);2.53(m,2H);2.83(m,2H);3.16(m,1H);4.38(m,2H);6.61(d，lH);6.75(d，lH);7.34(m,1H);7.60(m,1H);7.91(m,1H)。中间体21:7,8-二氟*啉-2(1//)-酮如对中间体n所述，由(25)-N-(2,3-二氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺(中间体22)(7.4g,28.5mmol)和三氯化铝(19g,142mmol)，制备所述化合物。获得粗结晶产物，为单一区域异构体，其无须进一步纯化而使用，2g浅椋色固体(37。/。)。CqEUF，NO的MSfES):182.04(MPf)!H-NMR(DMSO-d6)S:6.51(d,1H);7.22(m,1H);7.52(m，1H);7.91(m,1H)。中间体22:qg)-N-(2,3-二氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺如对中间体18所述，在2,6-二曱基吡啶(6.8mL,58mmol)的存在下，由2,3-二氟苯胺(5g,38.7mmol)和肉桂酰氯(6.45g,38.7mmol)制备所述化合物，得到无色固体，7.4g(74%)。C15HnF2NO的MSmS):260.08(MH")H-NMRnDMSO-(%~)5:7.05(d,1H);7.14-7.22(m,2H);7.40-7.50(m,3H);7.59-7.64(m,3H);7.89(m,1H);10.16(brs,1H)。实施例86-[({1-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2巧-基)乙基1哌咬-4-基}~|^)甲基j-2H-吡啶并3，2-州l，4I嗨嗪-3(4H)-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹啉_2(1//)-酮(中间体23)(100mg,0.325mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2^吡啶并[3,2-6][1,4]嗯。秦-6-甲醛(WO2004/058144)(58mg,0.325mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(207mg,0.98mmol)如实施例6所述反应，得到114mg—乙酸盐产物,为无色固体，mpl70-180。C。C24H25F2N503的MS腳:470.32(MH4)!H-NMRnDMS0画4、5:1.20(m,2H);1.74(m,2H);1.89(s,3H);2.00(t,2H);2.36(m,1H);2.48(m，2H);2.88(m,2H);3.66(s,2H);4.29(t,2H);4.59(s,2H);6.61(d,1H);7.00(d,1H);7.18-7.33(m,3H);7.96(d,1H);11.16(brs,1H)。中间体23:142-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-5,7-二氟唾啉-2〖1//>酮通过对中间体1描述的方法，由{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体24)(6"mg,l.Olmmol),获得标题化合物483mg(定量)，为无色固体.C16H19F2N30的MS腳:308.27(NfflT)'H画NMR(DMS0-d^5:1.15(m,2H);1.46-1.64(m,3H);2.00(t,2H);2.46(m,2H，在溶剂峰下)；2.85(m,2H);4.28(t,2H);6.61(d,1H);7.21(m,1H);7.30(d,1H);7.95(d,1H)。中间体24:0-〖2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(7//>基)乙基1哌啶-4-基l氨基甲酸炎-丁基酯如中间体20所述，将5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(中间体25)(500mg,2.8mmol)用氬化钠(121mg,60%在油中，3.04mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(3.3mmol)进行烷基化。无色固体，637mg(57%)。C21H27F2N303的MS(ES):408.30(MJf)H-NMR,SO-d^)S:1.32(m，2H);1.36(s,9H);1.64(m,2H);2.01(t,2H);2.48(m,2H);2.88(m，2H);3.18(m,1H);4.28(m,2H);6.61(d,1H);6.75(d，lH);7.21(m，1H);7.30(d，1H);7.95(m,1H)。中间体25:5,7-二氟喹啉-2(l/f)-酉同以如中间体21所述的类似方式，由(2五)-N-(3，5-二氟苯基)-3-苯基丙烯酰胺(中间体26)(8.1g,31.2mmol)和三氯化铝(21g,156mmol)制备所述化合物。3.47g浅棕色固体(610/。)，mp292-318。C。C9H5F2NO的MSJMi:181.98(MET)!H-NMR(DMSO-d^)5:6.51(d,1H);6.90(m,1H);7.10(ddd,1H);7.93(d,1H);12.05(brs,1H)。中间体26:(2五VN-〖3,5-二氟苯基V3-苯基丙烯酰胺如对中间体18所述，在2,6-二曱基吡啶(6.8mL,58mmol)的存在下，由3,5-二氟苯胺(5g,38.7mmol)和肉桂酰氯(6.45g,38.7讓ol)制备所述化合物，得到无色固体，8.1g(81%)。Ci5HnF2NO的MS腳:260.10(Mlf)H-NMR(X)MS0画4)5:6.76(d,1H);6.92(m,1H);7,35-7.49(m,5H);7.60-7.65(m，3H);10.59(s,1H)。实施例96-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2^>基)乙基1哌啶-4-基}氨基)曱基-2J7-吡啶并[3，2-W[l，4]嗯嗪-3(4fi0-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-氟代喹啉-2(l/Z)-S同(中间体27)(100mg,0.346mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯溱-6-甲醛(WO2004/058144)(62mg,0.346mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(220mg，1.04mmol)如对实施例7所述进行反应，得到115mg(74%)一乙酸盐产物，为无色固体，mpl50-155。C。C24H26FN503的MS腳:452.22(MJf)H-NMR麵SO國d^)5:1.22(m,2H);1.75(m,2H);1.89(s,3H);2.01(t,2H);2.37(m,1H);2.48(m,2H);2.89(m,2H);3.67(s,2H);4.29(t,2H);4.59(s,2H);6.55(d,1H);7.00(d,1H);7.12(ddd,1H);7.28(d,1H);7.38(dd,1H);7.78(dd,1H);7.90(d,1H);11.16(brs,1H)。中间体27:W2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7-氟代喹啉-2n/f)-酮通过对中间体1描述的方法，由{1-[2-(7-氟-2-氧代*啉-1(2^)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体28)(565mg,1.45mmol),获得标题化合物，425mg(定量)，为无色固体。C16H20FN3O的MSPES):290.19(Mlf)H-NMR(DMSO画d^)5:1.16(m,2H);1.62(m,2H);2.00(t,2H);2.46(m,2H,在溶剂峰下)；2.85(m，2H);3.46(m,1H);4.28(t,2H);6.54(d,1H);7.12(ddd,1H);7.36(dd,1H);7.76(dd,1H);7.89(d,1H)。中间体28:n-「2-(7-氟-2-氧代喹啉-K2/f)-基)乙基l哌啶-4-基!氨基甲酸炎-丁基酯如中间体20所述，将7-氟代喹啉-2(1//)-酮(中间体29)(500mg,3.06mmol)用氬化钠(135mg,60%在油中，3.37mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(3.7mmol)进行烷基化。无色固体，570mg(48%)。C21H28FN303的MS腳:390.21(Mlf)H-NMR(DMSO-d^)5:1.32(m,2H);1.36(s,9H);1.64(m,2H);2.02(t,2H);2.48(m,2H);2.90(m,2H);3.19(m,1H);4.28(m,2H);6.54(d,1H);6.75(d,1H);7.12(m,1H);7.38(m,1H);7.78(dd,1H);7.90(d,1H)。中间体29:7-氟代奮啉-2(l/f)-酮以如中间体21所述的类似方式，由(25)-N-(3-氟代苯基)-3-苯基丙烯酰胺(中间体30)(13.8g,57.2mmol)和三氯化铝(30.5g,229mmol)制备所述化合物，得到标题化合物与相应的5-氟代区域异构体一起的比例3:1的混合物。于室温下将该混合物在二氯甲烷(100mL)中剧烈搅拌3小时，然后过滤。使获得的固体再次悬浮于乙醚(200mL)中，如上搅拌并过滤，得到3.63g(34%)包含12%5-氟代区域异构体的粗产物。其无须进一步纯化而用于下一步骤。C9H6FNO的MS腳:164.02(MH")H-NMR(TDCVMeOD)5:6.31(d,1H);6.73(ddd);6.79(dd,1H);7.35(dd,1H);7.60(d,1H)。中间体30:(2^)-N-〖3-氟代苯基)-3-苯基丙烯酰胺如对中间体18所述，在2,6-二曱基吡啶(10.5mL,90mmol)的存在下，由3-氟代苯胺(5.8mL,60mmol)和肉桂酰氯(IOg,60mmol),制备所述化合物，得到无色固体，13.9g(96%),mpllO。C。C15H12FNO的MSmS):242.20(MH4)H國NMR0DMSO-d^5:6.80(d，1H);6.89(m,1H);7.31-7.48(m，5H);7.58-7.65(m,3H);7.73(m,1H);10.43(s,1H)。实施例10l-(2-(4-[(2，3-二氢l，4j二氧杂环己烯并[2,3-c吡啶-7-基曱基)^J^哌啶-l-基)乙基)-7-氟代喹啉_2(1/0-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-氟代喹啉-2(l/Z)-S同(中间体27)(100mg，0.346mmol)、2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-甲醛(WO2004/058144)(57mg,0.346mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(220mg,1.04mmol)如对实施例7所述进行反应。层析后使获得的游离碱溶于二氯曱烷/乙醚(10mL,1:1),于剧烈搅拌下加入HC1的乙醚(1M,1mL)溶液。减压蒸发至干，残留物作为在二氯曱烷/己烷(10mL,1:1)中的悬浮液存在。过滤并干燥，得到118mg(78。/。)二HCl盐产物，为无色固体，mp〉275。C(分解)。C24H27FN403的MSPES):439.23(MKT)〗H-NMR(DMS0-d^5:2.10(m,2H);2.37(m,2H);3.10(m,2H);3.20-3.38(m,3H);3.78(m,2H);4.27(m,2H);4.37(m,2H);4.43(m,2H);4.62(t，2H);6.60(d,1H);7.19(ddd,1H);7.41(s,1H);7.78(dd,1H);7.84(dd,1H);7.98(d，1H);8.31(s,1H);9.91(brs,2H);11.04(brs,1H)。实施例116-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢会啉-1(2巧-基)乙基1哌啶-4-基)絲)甲基l-2好-p比啶并[3，2-6]l，4嗨嗪-3(4/f)-酮l-[2-(4-M哌啶-l-基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(l/f)-酮使(中间体31)(110mg,0.36mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][l，4]噁。秦-6-曱醛(WO2004/058144)(65mg,0.325mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(220mg,1.04mmol)如实施例1所述进行反应，但省略水处理步骤。经PhenomenexSynergyPolar-RP4,柱层析，洗脱液30-60%乙腈、10mM乙酸铵pH8，随后经使用二氯甲烷/甲醇(7:l)的硅胶层析。如实施例10所迷制备二HC1盐产物，得到46mg(24%),为无色固体，mp〉285。C(dec)。C25H31N504的MSPES):466.21(MH+)!H-NMIUDMS0-d^)5:2.10(m,2H);2.36(m,2H);2.53(t,2H);2.86(t,2H);3.10(m,2H);3.16(m，2H);3.36(m,1H);3.70(m,2H);3.73(s,3H);4.16(m,2H);4.28(m,2H);4.70(s，2H);6.80(m,1H);6.86(s,1H);7.23-7.28(m,2H);7.45(d,1H);9.70(brs,2H);11.07(brs,1H);11.370,1H)。中间体31:l-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7-曱氣基-3,4-二氢喹啉-2(1//)-酮通过对中间体1描述的方法，由{1-[2-(7-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-l(2/f)-基)乙基]哌啶-4-基)M曱酸炎-丁基酯(中间体32)(MOmg,1.36mmo1),获得标题化合物338mg(82%)，为无色油。C17H25N304的MS(ES):304.23(固+)丄H-NMR(DMSO-^U:1.19(m，2H);1.62(m,2H);1.96(t,2H);2.36(t,2H);2.46(m,2H);2.73-2.80(m,5H);3.71(s,3H);3.91(m,2H);6.77-6.84(m,2H);7.04(m,1H)。中间体32:{1-『2-(7-甲氧基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(7//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯如中间体2所述，将7-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(li7)-酮(中间体33)(300mg,1.78mmol)用氬化钠(75mg,60%在油中，1.86mmol)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.03mmol)进行烷基化。经硅胶层析用乙酸乙酯洗脱，然后用丙酮/二氯曱烷(4:1)洗脱，得到产物，为无色油，559mg(820/。)。C22H33N3CM々MS(ES):404.21(MH+)力-NMR(DMSO-d^)5:1.32(m,2H);1.36(s,9H);1.64(m,2H);1.93-2.00(m,4H);2.37(m,2H);2.47(m,2H);2.78(m，2H);3.16(m,1H);3.71(s，3H);3.91(t,2H);6.72-6.82(m,3H);7.05(d，1H)。1中间体33:7-曱氣基-3.4-二氢喹啉-2(1//>酮将7-羟基-3,4-二氬奮啉-2(l/f)-酮(3.0g,17mmol)和三乙胺(3.14mL,22mmol)在二氯甲烷/甲醇/乙腈(10:l:10,168mL)中的混合物用(三曱基曱硅烷基)重氮曱烷(2M的己烷溶液，10.25mL,20.5mmol)处理。将其于室温下搅拌过夜，减压除去溶剂，经硅胶层析，用己烷/丙酮(l:l)洗脱，得到2.2g(67。/。)产物，为无色固体。C10HNO2的MS腳:178.16(Mlf)H-NMR(X)MS0-d^5:2:38(t,2H);2.81(t,2H);3.68(s,3H);6.68-6.78(m,3H);9.90(brs,1H)。实施例12(3&4/)-l-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2司-基)乙基-4-[(2，3-二氢1,4j二氧杂环己烯并12，3-cj吡啶-7-基甲基)M哌啶-3-羧酸将(3&4巧-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-[(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-3-羧酸曱基酯(实施例13)(120mg,0.233mmol)在四氬呋喃/水(l:l，10mL)中的溶液用氬氧化钠(15%aqueous,0.2mL)于室温下处理3小时。将其用冰乙酸(lmL)猝灭并减压浓缩至干。经C18柱(RediSep,ISCO)层析，用0-25%乙腈(包含0.1。/。乙Sll)的水溶液洗脱，并用HC1处理，如实施例10所述，得到113mg(90。/。)一盐酸盐产物，为无色固体，mplOO-180。C。C25H26F2N405的MS(ES):501.03(MHT)iH-NMR(DMSO-d^)5:2.02(m,2H);2.60(m,2H);3.15-3.51(m,8H);4.18(m,2H);4.33(m，2H);4.37(m,2H);4.50(m,1H);6.62(d:1H);7.12(s，1H);7.24(m,1H);7.41(m,1H);7.98(d,1H);8.15(s,1H)。实施例13(3&4R)-l-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2司-基)乙基-4-{[(2￡)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基1氨基}哌咬-3-羧酸如实施例12所述，将(3&4)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2/^-基)乙基]-4-{[(25)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸曱基酯(实施例15)(80mg,0.155mmol)用氢氧化钠处理，得到51mg(61%)—盐酸盐产物，为无色固体，mpl50-180。C。C26H25F4N303的MS腳:504.19(Mlf)!H-NMRrDMSO-d^)S:2.10(m,2H);2.75-3.75(m,8H);3.86(m,2H);4.33(m,1H);4.54(m,1H);6.50(m,1H);6.64(d,1H);6.91(d，1H);7.19-7.34(m,3H);7.48(m,2H);8.00(s,1H);9.19(brs,1H)。实施例14(3&4i)-l-2-(5,7-二氟-2-氧代全啉-l(2司-基)乙基]画4-[(2,3画二氢[1，4二氧杂环己烯并2，3-cj吡咬-7-基甲基)氨基哌啶-3-羧酸甲基酯(3&4i)-4-氨基-l-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2/^)-基)乙基]哌啶-3-羧酸曱基酉旨(中间体34)(120mg,0.328mmol)、2,3隱二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-甲醛(WO2004/058144)(54mg,0.328mmol)和三乙酰氧基硼氩化钠(209mg,0.98mmol)如实施例6所述进行反应。经使用二氯甲烷/甲醇(20:l)的硅胶层析，得到130mg(77。/。)产物，为无色》更的泡沫物。C26H28F2N405的MS腳:515.03(MH")]H-NMR謹SO-d^)5:1.52(m,1H);1.75(m,1H);2.43(m,1H);2.50(m,1H);2.54(m,2H);2.60-2.73(m，3H);2.87(m,1H);3.51(s,3H);3.53(d,1H);3.69(d,1H);4.22-4.34(m,6H);6.61(d,1H);6.86(s,1H);7.21(m,1H);7.30(m,1H);7.95(d,1H);7.97(s，1H)。实施例15(3&4及)-1-[2-(5，7-二氟-2-氧代会啉-1(2^-基)乙基]-4-{[(2^)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基M)哌啶-3-羧酸甲基酯使(3&47)-4-氨基-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2^)-基)乙基]哌啶-3-羧酸曱基酯(中间体34)(120mg,0.328mmol)、(2^)-3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(FR2872164)(54mg,0.328mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(209mg,0.98mmol)如实施例6所述进行反应。经使用二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(30:1)的硅胶层析，得到83mg(49。/。)产物，为无色硬的泡沫物。C27H27F4N303的MS腳:518.10(MH^!H-NMR画SO-⑥S:1.56(m,1H);1.75(m,1H);1.90(m，lH);2.41(m,1H);2.51-2.72(m,5H);2.90(m,1H);3.25(dd,1H);3.39(dd,1H);3.51(s,3H);4.29(m,2H);6.42(m,1H);6.57(d，1H);6.61(d,1H);7.09(m,1H);7.17-7.24(m,2H);7.30(m,1H);7.43(m,1H);7.95(d，1H)。中间体34:(3S,4及V4-氨基-l-「2-(5,7-二氟-2-氣代喹啉-l(7/f)-基)乙基l哌啶-3-羧酸曱基酯Jiang(3&4尺)-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2/f)-基)乙基]哌啶-3-羧酸甲基酯(中间体35)(595mg,1.19mmol)的甲醇(IOmL)溶液在披把碳(10。/。，wet)上，在常压和室温下氢化30分钟。通过0.45pm膜过滤，用曱醇洗涤，减压浓缩洗液和滤液，得到395mg(91。/。)产物，为无色硬的泡沫物。C18H21F2N303的MS腳:365.98(MKT)iH-NMR0DMSO-d^S:1.58(m,2H);2.37-2.69(m,7H);3.14(m:1H);3.53(s,3H);4.28(m,2H);6.60(d,1H);7.21(m,1H);7.30(m,1H);7.95(d,1H)。中间体35:(3&4化-44[(苄基猛)羰基1氨基卜1-『2-(5,7-二氟-2-氣代奮啉-l(2/f)-基)乙基l哌啶-3-羧酸曱基酯如中间体20所述，将5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(中间体25)(350mg:1.93mmol)用氢化钠(85mg,60%在油中，2.13mmol)脱质子化，用(3&4巧-4-{[(千基氧基)羰基]氨基}-1-(2-氯代乙基)哌啶-3-羧酸曱基酯(中间体36)(1.93mmol)进行烷基化。无色硬的泡沫物，604mg(63%)。C26H27F2N305的MSPES):500.05(MET)H-NMR(600O0DMSO-d^5:1.64(m，1H);1.72(m,1H);2.44(m，1H);2.59(t,2H);2.61-2.76(m，3H);2.85(dd,1H);3.49(s,3H);3.93(m,1H);4.28(m,2H);4.99(d,1H);5.03(d,1H);6.60(d,1H);6.90(m,1H);7.13(m,1H);7.24-7.37(m,6H);7.93(d,IH)。中间体36:〖3&4闩-4-m苄基氧基)羰基l氨基卜l-(2-氯代乙基)哌啶-3-羧酸甲基酯如中间体6所述，使(3&4巧-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸曱基酯(中间体37)(650mg,1.93mmol)与甲磺酰氯(0.18mL,2.32mmol)在三乙胺(0.38mL,2.7mmol)的存在下反应。粗品氯化物立即用于下一步骤。C17H23N204的MS腳:355/357(]VfflT)中间体37:GS、4^HH「〖苄基氣基)羰基l氨基卜l-〖2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸甲基酯将(3&4i)-4-([(苄基氧基)羰基]氨基)哌啶-3-羧酸甲基酯(WO2005/066176)(2.29g,7.83mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(2.05mL,11.75mmol和2-溴代乙醇(0.722mL,10.18mmol)在无水乙腈(17mL)中的混合物在微波炉中于70。C加热4.5小时。减压除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯C200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL)。水相用乙酸乙酯(100mL)回提l次，合并的有机相经硫酸钠干燥.经使用二氯甲烷/甲醇(12:l)的硅胶层析，得到2.0g(76。/0),mp73°C。C17H24N205的MS腳:337.16(固+)H-NMR(DMSO-dQ5:1.66(m,2H);2.34-2.55(m,5H);2.67-2.79(m,2H);3.44(dt,2H);3,51(s,3H);3.95(m,1H);4.31(t,1H);4.97(d,1H);5.02(d,1H);7.21(d,1H);7.25-7.38(m,5H)。实施例16(3i，4i)-l-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2J7)-基)乙基j-4-[(2，3-二氢[1,4二氧杂环己烯并[2，3-cj吡啶-7-基甲基)氨基哌啶-3-羧酸如实施例12所述，将(3凡4^)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2^)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,^c]吡啶々-基曱基)M]哌啶-3-羧酸甲基酯(实施例18)(201mg,0.4mmol)皂化并转化为二盐酸盐，194mg(87%),无色固体，mp〉190。C。C25H26F2N405的MS腳:501.22(MET)^-NMRnDMSO-d05:2.24(m,1H);2.46(m,1H);3.12(m,1H);3.34(m,4H);3.58(m,1H);3.83(m,1H);3.93(m,1H);4.24(d,1H);4.31-4.44(m,5H);4.63(m,2H);6.66(d,1H);7.26-7.31(m,2H);7.69(d,1H);8.02(d,1H);8.25(s,1H);11.51(bs,1H)。实施例17(3及，4R)-l-2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2司-基)乙基]-4-{[(2￡>3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基1#^}哌咬-3-羧酸如实施例12所述，将(3^,4巧-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-{[(2五)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸曱基酯(实施例19)(106mg,0.2mmol)用氢氧化钠处理，得到82mg(69%)二盐酸盐产物，为无色固体，mp>205°C。C26H25F4N303的MS腳:504.23(MH")H-NMR,SO-d^)5:2.15(m，1H);2.40(m,1H);3.01-3.98(m,10H);4.60(m，2H);6.50(m,1H);6.67(d,1H);6.95(d,1H);7.20-7.35(m,3H);7.47(m,1H);7.62(m，1H);8.02(d,1H)。实施例18(3i，4i)-l-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2J^)-基)乙基]-4-[(2，3-二氢1，4二氧杂环己烯并[2，3-cl吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸曱基酯使(3凡4^)-4-氨基-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-3-羧酸甲基酯(中间体38)(195mg,0.53mmol)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-曱醛(WO2004/058144)(88mg,0.53mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(339mg,1.6mmol)如实施例14所述进行反应，得到216mg(79%)产物，为无色硬的泡沫物。C26H28F2N405的MS,:515.23(MH4)H-NMRrDMSO-4)5:1.18(m,1H);1.92(m，1H);2.05(ddd，1H);2.14(dd,1H);2.34(ddd,1H);2.52(t,2H);2.57(m,1H);2.88(m,1H);3.03(m,1H);3.57(d，1H);3.58(s，3H);3.69(d,1H);4.24-4.33(m，6H);6.61(d,1H);6.87(s,1H);7.21(ddd,1H);7.33(m,1H);7.93-7.96(m，2H)。实施例19(3及，4及)-1-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2用-基)乙基1-4-{[(2￡>3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基j氨基)哌咬-3-羧酸曱基酯(3凡4^)-4-氨基-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-3-羧酸曱基酉旨(中间体38)(195mg,0.53mmol)、(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(FR2872164)(卯mg,0.53mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(339mg,1.6mmol)如实施例6所述进行反应。经使用二氯曱烷/N,N-二甲基甲酰胺(25:1to15:1)的硅胶层析，得到119mg(43%)产物，为无色油。C27H27F4N303的MS(ES):518.25(MET)!H-NMR(DMSO-d^>5:1.20(m,IH);1.94(m,IH);2.08(ddd，IH);2.16(dd,IH);2.34(ddd,IH);2.53(t,2H);2.61(ddd,IH);2.90(m,IH);3.04(m,IH);3.24(dd,IH);3.39(dd,IH);3.58(s,3H);4.28(m,2H);6.40(m,IH);6.55-6.62(m,2H);7.05-7.25(m,3H);7.32(d,IH);7.42(m,IH);7.95(d,IH)。中间体38:(3凡4RV4-氨基-l-f2-a7-二氟-2-氣代喹啉-K2/7V基)乙基l哌啶-3-羧酸曱基酯将(3尺4i)-4-([(苄基氧基)羰基]氨基H-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//>基)乙基]哌啶-3-羧酸甲基酯(中间体39)(535mg,1.07mmol)如中间体34所述氢化，得到391mg(定量)产物，为无色硬的泡沫物。C18H21F2N303的MS(ES):366(MH1")中间体39:0&4^)-4-川苄基氣基)羰基1氨基}-1-[2-。,7-二氟-2-氣代喹啉-1(7/f)-基)乙基l哌啶-3-羧酸曱基酯如中间体20所述，将5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(中间体25)(350mg,1.93mmol)用氬化钠(85mg,60%在油中，2.13mmol)脱质子化，用(3凡4^)-4-{[(千基氧基)羰基]氨基}-1-{2-[(曱基磺酰基)氧基]乙基}哌啶-3-羧酸曱基酉旨(中间体40)(1.9311111101)进行烷基化，得到产物，为无色硬的泡沫物，538mg(56%)。C26H27F2N305的MS(ES):500.38(MET)H-NMRr60。C、麵SO画dO)5:1.40(dddd,1H);1.70(m,1H);2.10-1.45(m,2H);2.44(ddd,1H);2.54(t,2H);2.89(m,1H);3.07(m,1H);3.49(s,3H);3.54(m,1H);4.28(m,2H);4.95(d,1H);4.99(d,1H);6.61(d,1H);7.21(ddd,1H);7.29-7.37(m,7H);7.95(d，1H)。中间体40:r3凡4^V4-(『(苄基氣基)羰基l氨基Vl-(2-〖(甲基磺酰基)氧基l乙基}哌啶-3-羧酸曱基酯如对中间体6所述，使(3&4巧-4-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸甲基酯(中间体41)(650mg，1.93mmol)与甲磺酰氯(0.18mL,2.32mmol)在三乙胺(0.38mL,2.7mmol)的存在下反应。粗产物可立即用于下一步骤。C18H26N207S的MS腳:415.3(NfflT)中间体41:〖3^4iTh4-W苄基氣基)羰基l氨基卜l-(2-羟基乙基)哌啶-3-羧酸曱基酯使(3S,4R)-4-([(千基氧基)羰基]氨基〉哌啶-3-羧酸曱基酯(WO2005/066176)(2.0g,6.84mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.8mL,10.26mmol)和2-溴代乙醇(0.63mL,8.9mmol)如中间体37所述进行反应，得到1.38g(60。/。)产物，为无色油。d7H,4N70s的MS〖ES):337.36(MH+)H-NMR(DMSO-d^)S:1.43(dddd,1H);1.70(m,1H);1.97-2.14(m,2H);2.37(t,2H);2.49(m,1H);2.80(m,1H);2.94(m,1H);3.44(dt，2H);3.50(s,3H);3.54(m,1H);4.39(t,1H);4.95(d,1H);5.00(d,1H);7.27-7.38(m,6H)。实施例20顺式(士)6-[((l-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2i^-基)乙基j-3-羟基哌啶-4-基)氨基)甲基]-2及-吡啶并[3，2-6[l，4嗯嗪-3(4fi0-酮使顺式(±)1-{2-[4-氨基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-5,7-二氟喹啉-2(1/7)-酮(175mg,0.54mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][l,4]嗯溱-6-甲醛(WO2004/058144)(96mg,0.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(344mg,1.6mmol)如对实施例1所述进行反应，得到lS6mg(71。/。)产物的游离碱，为无色油。C74HmF7NsOs的MS〖ES):486.24(MET)H-NMR0v!eOD)5:1.67-1.78(m,2H);2.22(m,1H);2.33(d，1H);2.55-2.69(m,3H);2.90(m,1H);3.06(m,1H);3.75(d,1H);3.79(d，1H);3.91(m,1H);4.30-4.46(m,2H);4.59(s,2H);6.61(d,1H);6.93(ddd,1H);6.95(d，lH);7.21(d,1H);7.27(m,1H);7.96(d,1H)。中间体42:顺式(^)142-『4-氨基-3-羟基哌啶-l-基l乙基卜5,7-二氟喹啉-2nm-酮将顺式(±)1-{2-[4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(中间体43)(190mg，0.54mmol)如中间体34所述氢化3小时,，得到产物，为无色油，175mg(定量)。C16H19F2N302的MSPES):324.02(MKT)'H-NMR(X:DC1J5:1.82(m,2H);2.25(ddd,IH);2.39(d,IH);2.62-2.73(m,3H);2.90(m,IH);2.98(m,IH);3.13(m,IH);3.92(m,IH);4.23(ddd,IH);4.44(ddd,IH);6.63(d,IH);6.70(ddd，IH);6.91(d,IH);7.85(d,IH)。中间体43:顺式(^l-(2-『4-叠氮基-3-羟基哌啶-l-基l乙基V5,7-二氟喹啉-2a/f)-酮如中间体20所述，将5,7-二氟喹啉-2(l/f)-酮(中间体25)(389mg，2.15mmol)用氢化钠(95mg,60%在油中，2.36mmol)脱质子化，用顺式(土)曱磺酸2-(4-叠氮基-3-羟基哌啶-l-基)乙基酉旨(中间体44)(2.15mmol)进行烷基化，但在24小时后加入碳酸钾(IOOmg,0.72mmol),将生成的混合物于室温下搅拌另外24小时，得到产物，为无色硬的泡沫物，195mg(26%)。C16H17F2N502的MS腳:350.15(MH")H画NMR(TDMS0-d^5:1.56(m,1H);1.71(m,1H);2.32(m,1H);2.40(m,1H);2.48(m,1H);2.53(dd,2H);2.59(m,1H);3.61-3.71(m,2H);4.29(dd,2H);5.05(d,1H);6.61(d,1H);7.21(ddd,1H);7.32(d,1H);7.95(d,1H)。中间体44:顺式(士)甲磺酸2-(4-叠氮基-3-羟基哌啶-l-基)乙基酯于-20。C,向顺式(±)4-叠氮基-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-醇(中间体45)(0.4g,2.15mmol)在无水二氯曱烷(15mL)和2,6-二甲基吡啶(0.325mL:2.8mmol)中的溶液中滴加曱磺酰氯(0.175mL,2.26mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液进行处理。使温度升至0。C并保持于0。C10小时。生成的反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(IOmL)洗涤。水相用二氯甲烷回提(20mL)，合并的有机相经硫酸钠千燥。减压除去溶剂，残留物与无水DMF(10mL)共蒸馏而无须加热。曱磺酸酯的这种粗沉淀物无须进一步纯化而直接用于下一步骤。C8H16N404S的MS(ES):265.02(MET)中间体45:顺式&)4-叠氮基-1-0-羟基乙基V底啶-3-醇使顺式(±)4-叠氮基哌啶-3-醇(按照WO2005/066176对手性原料的描述的方法制备)(0.945g,6.65mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(1.7mL,10mmol)和2-溴代乙醇(0.61mL,8.64mmol)如中间体37所述进行反应，不同的是加热1小时。减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(IOOmL)，用1M氢氧化钠溶液(30mL)洗涤，水相用二氯曱烷回提5次(5x100mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥。经使用二氯甲烷/甲醇3:l的硅胶层析，得到1.15g(93。/。)产物，为无色油。C7H14N402的MS腳:187.24(MH")!H-NMR麵S0-d^)5:1.61(m，1H);1.72(m,1H);2.28-2.38(m,5H);2.45(m,1H);3.43(ddd,2H);3.57(m,1H);3.73(m,1H);4.33(dd,1H);5.01(d,1H)。实施例214-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-cl吡啶-7-基甲基)^^1哌啶-1-基}乙基)-6-甲絲-2好-1，4-苯并嗨嗪-3(4)-酮如实施例4所述，使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-曱氧基-2//-1,4-苯并1)1嗪-3(4//)-酮三氟乙酸盐(中间体46)(0.4mmol)、W-二异丙基乙基胺(lmL)和2,3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2,3《]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)(74mg,0.45mmol)在二氯乙烷/甲醇(l:l，10mL)中的混合物反应并用氰基硼氢化钠(50mg,0.74mmol)还原。反相层析，用水/乙腈/三氟乙酸洗脱，得到为三氟乙酸盐的产物。使该盐溶于和氯仿，用饱和碳酸钠碱化。分离各层，水层用氯仿提取。有机提取物经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到标题化合物的游离碱，为胶状物，54mg(32%)。C24H30N4O5的MSPES):455.33(固+)H-NMR(X:DClrd)5:1,46(m,2H);1.88(m,2H);2.14(m,2H);2.54(m,1H);2.58(t,J=7.3Hz,2H);2.95(m,2H);3.78(s,3H);3.79(s,2H);4.01(t,J=7.4Hz,2H);4.29(m,4H);4.52(s,2H);6.50(dd,J=6.2,2.7Hz,1H);6.67(d,J=2.7Hz,1H);6.81(s,1H);6.89(d,J=8.7Hz,1H);8.08(s,1H)。中间体46:4-「2乂4-氨基哌啶-1-基)乙基1-6-甲氣基-2//-1,4-苯并噁。秦3〖4//V酉同使{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸农-丁基酯(中间体47)(510mg,1.26mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。ChH"N力3的MS0ES):306(MH")中间体47:{1-「2-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-曱氧基-2//-1,4-苯并噁口秦-3(4//)-@同(中间体48)(380mg,2.1mmol)用氬化钠(IOOmg,60%在油中，2.5mmol)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.3mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:l)洗脱，得到510mg(60。/。)产物。C21H31N305的MS腳:406.49(應+)H画NMR(CDC1一5:1.34(m,2H);1.36(m,2H);1.62(m,2H);1.98(m,2H);2.43(m,2H);2.84(m,2H);3.20(m,1H);3.73(s,3H);3.96(m,2H);4.53(s,2H);6.56(m,1H);6.76(m,1H);6.92(m,1H)。中间体48:6-曱氧基-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酉同向(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)乙酸乙基酉旨(中间体49)(1.8g,7.1mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入铁粉(l.lg，19.9mmol)。于90。C将反应物加热3小时。使其冷却至室温,用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，并减压浓缩至干。用己烷/乙酸乙酯(7:3)进行硅胶层析，得到产物，lg(79%)。CqHqNO;的MS(ES):180.15(Mlf)H-NMR(CDClyd)5:3.75(s,3H);4.55(s,2H);6.40(d,1H);6.50(dd,1H);6.89(d,1H);8.85(bs,1H)。中间体49:(4-曱氧基-2-硝基苯氧基)乙酸乙基酯将4陽曱氧基-2-硝基phenol(2g,11.8mmol)、碳酸铯(7.7g,23.6mmol)和2-溴代乙酸乙酯(1.31mL,11.8mmol)在丙酮(50mL)中的混合物于50。C过夜。将该混合物于55。C加热另外1小时，然后过滤并减压浓缩至干。用己烷/乙酸乙酯(4:l)进行硅胶层析，得到产物，1.8g(60%)。CnH13N06的MS腳:256.26(MET)〗H-NMRrCDClrd)5:1.28(t，3H);3.81(s,3H);4.25(q,2H);4.70(s，2H);7.04(m,2H);7.39(d,1H)。实施例226-({1-[2-(6-曱絲-3-氧代-2，3-二氢-4好-l,4-苯并嗯溱-4-基)乙基]哌啶-4-基)M)甲基]-2及-吡啶并[3,2-Z)[1,4嗯嗪-3(4H)-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-曱氧基-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4/^)-酮三氟乙酸盐(中间体46)(0.4mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2/f-吡啶并[3,2-6][l,4]噁溱-6-曱醛(WO2004/058144)(80mg,0.44mmol)和氰基硼氬化钠如实施例21中所述进行反应，但在加入氰基硼氢化钠后将该反应物于室温下过夜，得到标题化合物，为一种游离碱，30mg(17%)。C24H29N505的MS腳:468.27(固+)H-NMR(CDCl3-d)5:1.56(m,2H);1.96(m,2H);2.18(m,3H);2.62(m,3H);3.01(m,2H);3.79(s,3H);3.84(s,2H);4.06(m,2H);4.51(s,2H);4.63(s,2H);6.51(1H);6.67(s,1H);6.89(1H);6.95(1H);7.20(1H)。实施例236-[((l-[2-(6-曱氧基-3-氧代-2,3-二氢-4F-l，4-苯并噻溱-4-基)乙基哌啶-4-基}^&)甲基-2孖-吡啶并[3,2-6[1，4嚼溱-3(4/0-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-甲氧基-2/7-1,4-苯并噻溱-3(4//)-酉同(中间体50)(0.9腿ol),3-氧代-3,4-二氢-2/f-吡啶并[3,2-6][l,4]噁溱-6-甲醛(WO2004/058144)(190mg,1.1mmol)和氰基硼氬化钠(110mg,1.77mmol)如实施例21中所述进行反应，加入氰基硼氢化钠后于室温下搅拌2.5小时。获得为固体的标题化合物，52mg(12%)。C24H29N504S的MS腳:484.26(MPf)化NMR〖CDClrd)S:1.49(m,2H);1.91(m,3H);2.16(m，2H);2.54(m，1H);2.61(m，2H);2.96(m,2H);3.33(s,2H);3.81(s,5H);4.09(m,2H);4.63(s,2H);6.58(dd,1H);6.87(d,1H);6.93(d,1H);7.20(d,1H);7.24(d,1H)。中间体50:4-|~2-〖4-氨基哌啶-1-基)乙基1-6-曱氣基-2//-1,4-苯并噻溱-3(4/f)-酮使{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4〃-1,4-苯并噻嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酉旨(中间体51)(750mg,1.78mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。CwH"N3CbS的MS(ES):322(MH4)中间体51:0-『2-(6-曱氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-甲氧基-2/7-l,4-苯并噻口秦-3(4H)-酮(中间体52)(410mg,2.1mmol)用氢化钠(100mg,60%在油中，2.5mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.3mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:3)洗脱，得到750mg(85%)产物。C21H3〗N304S的MSms):422.24(MKT)'H-NMR(CDCl2-d)5:1.40(m,2H);1.45(s，9H);1.92(m,2H);2.22(m,2H);2.62(t，2H);2.88(m,2H);3.35(s,2H);3.49(m,lH);3.82(s,3H);4.08(t,2H);4.43(m,1H);6.61(dd,1H);6.86(d,1H);7.28(s,1H)。中间体52:6-曱氧基-2/f-l,4-苯并漆。秦-3(4/f)-酉同根据对制备中间体48所述的方法，由[(4-甲氧基-2-硝基苯基)硫基]乙酸乙基酯(中间体53,3g,llmmol)制备。硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3:2)洗脱，得到所需产物，2g(930/。)。C9H9N02S的MSfES):196.12(MH4)H-NMR(CDClrd)5:3.39(s,2H);3.78(s,3H);6.44(d,1H);6.59(dd,1H);7.20(d,1H);8.63(bs,1H)。中间体53:「(4-曱氣基-2-硝基苯基)硫基l乙酸乙基酯使巯基乙酸乙基酯(2.3mL，21.5mmol)溶于DMF(20mL)并冷却至0。C。加入氬化钠(lg,60%在油中，25.8mmo1)，将反应物搅拌1小时。然后于0°C加入1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(5g,21.5mmol)的DMF(20mL)溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用水(4次)和用盐水洗涤，然后经硫酸镁千燥。用己烷/乙酸乙酯(4:l)进行硅胶层析，得到产物，3g(52%)。CiiH^NOsS的MS0ES):272.14(MI"f)!H-NMR(CDClrd)5:1.24(t,3H);3.68(s,2H);3.86(s,3H);4.18(q,2H);7.15(dd，lH);7.47(d,1H);7.65(d，lH)。实施例244-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并2,3-cl吡啶-7-基曱基)jL^]哌啶-l-基)乙基)-6-甲氧基-2及-l，4-苯并噻嗪-3(4fi0-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-甲氧基-2//-1,4-苯并噻溱-3(4/7)-酮(中间体50)(0.9mmol)、2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004/058144)(180mg,1.1mmol)和氰基硼氪化钠(l10mg,1.76mmol)如实施例21中所述进行反应，得到55mg(13%)为干燥膜状物的产物。C24H30N4O4S的MS啦V471.26(MH")H-NMR(CDClr(T)5:1.47(m,2H);1.91(m,2H);2.15(m,2H);2.54(m,1H);2.60(t,J=6.4Hz,2H);2.94(m,2H);3.33(s,2H);3.47(s,2H);3.80(s，5H);4.08(t,2H);4.29(m,4H);6.58(dd，1H);6.80(s,1H);6.88(d,1H);7.23(d，1H);8.08(s，1H)。实施例256-[({1-[2-(6-氟-3-氧代-2，3-二氢-4^-1，4-苯并嗯嗪-4-基)乙基哌啶-4-基}氨基)曱基卜2好-吡啶并[3，2-6[1，4噁嗪-3(4//)-酮使4-[2_(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-氟-2//-1，4-苯并噁。秦-3(4//)-酮(中间体54),(0.7mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁溱-6-甲醛(WO2004/058144)(150mg,0.84mmol)和氰基硼氢化钠(90mg,1.4mmol)如实施例21中所述进行反应，得到51mg(16。/。)为固体的产物。C23H26FN504的MS(ES):456.24(MET)^-NMRrCDCh-d)S:1.52(m,2H);1.94(m,2H);2.15(m,2H);2.57(m,1H);2.59(t,J=7.1Hz,2H);2.97(m,2H);3.84(s,2H);4.01(t,J=7.1Hz,2H);4.54(s,2H);4.62(s,2H);6.68(m,1H);6.86(m,1H);6.89(m,1H);6.95(d,J=8.1Hz，1H);7.20(d,J=8.1Hz,1H)。中间体54:4-『2<4-氨基哌啶-1-基)乙基1-6-氟-2//-1,4-苯并噁嗪使{1-[2-(6-氟-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基)乙基]哌啶-4_基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体55)(640mg，l.56mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C^HnFN307的MS(ES):294(MH")中间体55:n-[2-(6-氟-3-氧代-2,3-二氢-4/7-l,4-苯并嚼。秦-4-基)乙基l哌啶-4-基!M甲酸炎-丁基酯如中间体2所述，将市售获得的6-氟-2i7-l,4-苯并噁嗪-3(4i7)-酮(350mg,2.1mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.3mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:l)，得到550mg(67。/。)产物。C20H28FN3O4的MS腳:394.26(MlT)^-NMR(CDClrd)5:1.39(m,2H);1.43(s,9H);1.92(m，2H);2.20(m,2H);2.58(t,2H);2.88(m,2H);3.45(m,1H);3.98(t,2H);4.41(m,1H);4.55(s,2H);6.68(m,1H);6.85(m,1H);6.91(m,1H)。实施例264-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-cj吡啶-7-基甲基)氨基j哌咬-l-基)乙基)-6-氟-2及-1，4-苯并嗯漆-3(4司-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-氟-2//-1，4-苯并嗯。秦-3(4//)-酮(中间体54)(0.7mmol)、2,3-二氢[l,4]二氣杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)(140mg,0.84mmol)和氰基硼氢化钠(90mg,1.4mmol)如实施例21中所述进行反应，得到100mg(32。/。)产物。C23H27FN404的MS(ESV.443.24(MH")化NMR(CDClrd)5:1.46(m，2H);1.90(m,2H);2.13(m，2H);2.53(m,1H);2.57(t,2H);2.93(m,2H);3.80(s,2H);3.99(t,2H);4.29(m,4H);4.54(s,2H);6.67(td，1H);6.81(s,1H);6.86(dd,1H);6.90(dd，1H);8.09(s，1H)。实施例276-[({1-[2-(6-氯-3-氧代-2，3-二氢-4及-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基哌啶-4-基}氨基)甲基-2H-吡啶并[3,2-6[1，4嗯嗪-3(4H)-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-氯-2//-1,4-苯并噁。秦-3(4//)-酉同(中间体56)(0.8讓ol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噁。秦-6-甲醛(WO2004/058144)(150mg,0.84mmol)和氰基硼氬化钠(90mg,1.4mmol)如实施例21中所述进行反应，得到78mg(21%)为固体的产物。C23H26C1N504的MS(ES、:472.24(MH4")H-NMR(CDClrd)S:1.50(m，2H);1.93(m，3H);2.15(m，2H);2.56(m,1H);2.59(t,2H);2.96(m,2H);3.82(s,2H);4.01(t,2H);4.56(s,2H);4.63(s,2H);6.92(m,3H);7.12(d,1H);7.20(d，lH)。中间体56:4-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-6-氯-2//丄4-苯并噁嗪同使{1-[2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗓-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体57)(640mg,1.56mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C15H20ClN3O2的MSiM):310(MH")中间体57:n-[2-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将市售获得的6-氯-2/M,4-苯并噁。秦-3(4Z/)-酉同(380mg,2.1mmol)用氢化钠去除质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.3mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙S臾乙酯(l:l),得到640mg(74。/。)产物。C20H28ClN3O4的MMES):410.22(MET)H-NMRrCDClyd)5:1.43(m,2H);1.43(s,9H);1.92(m,2H);2.21(m，2H);2.58(m,2H);2.88(m，2H);3.45(m,1H);3.99(m,2H);4.41(m,1H);4.56(s,2H);6.91(m,2H);7.13(s,1H)。实施例286-[((l-[2-(6-曱氧基-3-氧代-2，3-二氢-4H-l，4-苯并嗯嗪-4-基)乙基l哌啶-4-基)^J0甲基l-2jy-吡啶并3，2-6]l，4j噻嗪-3(4^)-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-曱氧基-2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4/^)-酮(中间体46)(0.2mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噻。秦-6-甲醛(\￥02004/058144)(42mg,0.22mmol)和氰基硼氬化钠(23mg，0.36mmol)如实施例21中所述进行反应，得到28mg(32%)产物，为干燥膜状物。C24H29N504S的MS腳:484.27(MPf)H-NMRrCDCl2-d)5:1.50(m，2H);1.92(m,2H);2.17(m,3H);2.55(m,1H);2.61(m,2H);2.98(m,2H);3.46(s,2H);3.78(s,3H);3.84(s,2H);4.04(m,2H);4.51(s,2H);6.50(dd,1H);6.67(d,1H);6.89(d,1H);6.98(d,1H);7.57(d，1H)。实施例293-氧代腳4-[2-(4-([(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-6]ll，41嗯嗪-6画基)甲基氨基}哌啶-1-基)乙基-3，4-二氢-2及-1,4-苯并螺嗪-6-曱腈使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-曱腈(中间体58)(0.8mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][l,4]噁。秦曙6-甲醛(WO2004/058144)(140mg,0.79mmol)和M硼氢化钠(83mg,1.32mmol)如实施例21中所述进行反应，得到60mg(19。/。)为固体的产物。C24H26N604的MSJM1:463.32(固+)H-NMR(CDClr(D5:1.49(m,2H);1.94(m,2H);2.14(m,2H);2.56(m,1H);2.59(t，J=6.7Hz,2H);2.94(m，2H);3.84(s,2H);4.03(t,2H);4.62(s,2H);4.67(s，2H);6.94(d,1H);7.03(d,1H);7.19(d,1H);7.30(dd，lH);7.46(d,1H)。中间体58:4-[2<4-氨基哌啶-1-基)乙基1-3-氧代-3，4-二氬-2//-1,4-苯并噁嗪-6-曱腈三氟乙酸酯使{1-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯口秦-4-基)乙基〗哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体59)(610mg,l.52mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量.得率)。C16H20N4O2的MS(TES):301(MET)中间体59:n-『2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基l哌啶-4-基l氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁溱-6-甲腈(中间体60)(350mg,2.0mmol)用氬化钠去除质子化，用甲磺酸2-{4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.2mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:3)，得到610mg(76。/o)产物。C21H28N404的MS腳:401.27(固+)H-NMR(TDClrd)5:1.41(m,2H);1.42(s,9H);1.93(m，2H);2.21(m,2H);2.58(m，2H);2.87(m,2H);3.45(m,1H);4.02(m,2H);4.43(m,1H);4.67(s，2H);7.03(d,1H);7.30(m,1H);7.47(s,1H)。中间体60:3-氣代-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噁嗪-6-曱腈以类合乂于文献的方法(Caliendo，G;et.al.;A/edC7^w.2002,辺,2663)制备标题化合物，但是用一步法制备。使市售获得的3-氨基-4-羟基千腈(2.5g,18.6mmol)溶于氯仿(300mL)和饱和碳酸氬钠(90mL)。使两相反应混合物冷却至0°C，滴加入溴代乙酰基溴(2.4mL,28mmo1)。于室温下将该反应物搅拌过夜。分离各层，过滤水层,得到所需产物，为褐色固体，2.3g(69%)。C9H6N202的MSPES):175.11(MH")H-NMR歸SO-4)5:4.70(s，2H);7.11(d,1H);7.19(d,1H);7.40(m,1H);10.98(bs,lH)。实施例306-{[(1-{2-[3-氧代-6-(三氟甲氧基)-2，3-二氢-4好-1，4-苯并噁嗪-4-基乙基)哌啶-4-基)絲甲基卜2及-吡啶并[3，2-W[l,4嗨溱-3(4^-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-(三氟曱氧基)-2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4/f)-酮(中间体61)(0.55mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][l,4]嗯。秦隱6-曱醛(WO2004/058144)(120mg,0.66mmol)和氰基硼氢化钠(69mg,1.1mmol)如实施例21中所述进4亍反应，得到44mg(15%)为固体的产物。C24H26F3N505的MS腳:522.25(MHOiH-NMR(CDClrcDS:1.53(m,2H);1.95(m,2H);2.14(m,2H);2.59(t，2H);2.59(m,1H);2.96(m,2H);3.85(s,2H);4.02(t,2H);4.59(s,2H);4.63(s,2H);6.85(d,1H);6.96(d，3H);6.97(d,1H);7.20(d,1H)。中间体61:4-f2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-(三氟曱氣基V2H-l,4-苯并噁嗪-3〖4/f)-酮使(1-{2-[3-氧代-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸农-丁基酉旨(中间体62)(790mg,1.72mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C16H20F3N3O3的MSJM1:360(]VfflO中间体62:(142-『3-氣代-6-(三氟曱氣基)-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁口秦_4-基1乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸^-丁基酯如中间体2所述，将6-(三氟曱氧基)-2//-1，4-苯并噁嗪-3(4/f)-酮(中间体63)(490mg,2.0mmol)用氢化钠去除质子化，用甲磺酸2-{4-[(^-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.2mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(2:3)洗脱，得到790mg(86。/。)产物。C21H28F3N305的MS腳:460.26(MH")^-NMR(CDClrd)5:1.38(m,2H);1.43(s，9H);1.92(m,2H);2.20(m,2H);2.57(m，2H);2.87(m，2H);3.45(m,1H);4.00(m,2H);4.41(m,1H);4.58(s,2H);6.85(m,1H);6.95(s，1H);6.99(m,1H)。中间体63:6-(三氟甲氧基)-2//丄4-苯并噁嗪-3(4//)-酮使[2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯氡基]乙酸乙基酯(中间体64)(1.14g,3.7mmol)和铁粉(510mg,9.2mmol)根据对中间体48的方法进行反应，但仅加热l小时。用己烷/乙酸乙酯(4:l)进行硅胶层析，得到产物，770mg(90%)。C9H6F3N03的MS腳:234.16(MH+)!H-NMR〖CDClrd)S:4.63(s,2H);6.73(m,1H);6.84(m,1H);6.97(m,1H);8.93(bs,1H)。中间体64:f2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯氧基l乙酸乙基酯根据用于中间体49的方法，由2-硝基-4-(三氟甲luJ0苯酚(2g，8.9mmol)制备。用己烷/乙酸乙酯(4:l)进行硅胶层析，得到产物，1.14g(41%)。CuHkjFsNOs的MS(ES、:310.12(MH")H國NMR(CDClyd)5:1.28(t,3H);4.26(q,2H);4.78(s,2H);7.03(d,1H);7.40(m,1H);7.78(d,1H)。实施例316-[({1-[2-(6-氟-3-氧代-2，3-二氢-4好-1，4-苯并嚼溱-4-基)乙基哌啶-4-基}#^)曱基]-2好-吡啶并[3,2-1，41噻嗪-3(4^>酮使4_[2-(4_氨基哌啶-1-基)乙基]-6-氟-Zf7-l,4-苯并噁嗪-;3(4i7)-酮(中间体54)(0.7謹ol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻。秦-6-甲醛(WO2004/058144)(160mg,0.82mmol)和氰基硼氩化钠(90mg，1.4mmol)如实施例21中所述进行反应，(但将反应混合物回流过夜，然后用氰基硼氢化钠于室温下还原2小时),—得到76mg(23%)产物。C23H26FN503S的MS腳:472.25(固+)H-NMR(CDC1二-(D5:1.48(m,2H);1.92(m，2H);2.15(m,2H);2.55(m,1H);2.59(t,2H);2.96(m，2H);3.46(s,2H);3.84(s,2H);4.00(t，2H);4.55(s,2H);6.68(td,1H);6.86(dd,1H);6.91(dd,1H);6.98(d,1H);7.57(d，1H)。实施例324-(2-(4-[(2，3-二氢l,4二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基哌啶-l-基)乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2仏l，4-苯并嗯嗪-6-甲腈使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2/7-1,4-苯并嗯嗪-6-甲腈(中间体58)(2.8mmol)、2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-曱醛(WO2004/058144)(550mg,3.36mmol)和氰基硼氢化钠(350mg,5.6mmol)如实施例21中所述进行反应，得到粗品游离碱。通过加入2MHC1的乙醚溶液，使产物从氯仿中结晶。过滤收集沉淀物，得到为二HC1盐的标题化合物，420mg.C24H27N504的MSPES):450.21(MH+)H-NMR(CDClrd)5:1.43(m,2H);1.89(m,2H);2.12(m,2H);2.48(bs，1H);2.53(m,1H);2.56(t,2H);2.90(m,2H);3.79(s,2H);4.02(t,2H);4.29(m,4H);4.66(s,2H);6.81(s,1H);7.02(d,1H);7.29(dd,1H);7.37(d,1H);4.66(s,1H)。实施例336-[({1-[2-(6-溴-3-氧代-2，3-二氢-4好-1，4-笨并嚼嗪-4-基)乙基j哌啶-4-基}氨基)甲基卜2仏吡啶并[3，2-州1，4噁嗪-3(4//)-酮使4-[2_(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-溴-2//-1，4-苯并嗯嗪-3(4巧-酮(中间体65)(0.57mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁。秦-6-甲醛(WO2004/058144)(120mg,0,67mmol)和氰基硼氢化钠(72mg,1.14mmol)如实施例21中所述进行反应，得到65mg(22%)为固体的产物。C23H26BrN504的MSQES、:516.22(MKT)H隱NMR(CDClrd)S:1,51(m,2H);1.93(m,2H);2.14(m,2H);2.57(m,1H);2.59(t,2H);2.96(m,2H);3.83(s,2H);4.00(t,2H);4.56(s，2H);4.63(s,2H);6.84(d,1H);6.95(d，1H);7.08(dd,1H);7.20(d,1H);7.27(d，1H)。中间体65:4-『2<4-氨基哌啶-1-基)乙基1-6-溴-2//-1,4-苯并噁嗪使{1-[2-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酉旨(中间体66)(261mg,0.57mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量.得率)。C15H20BrN3O2的MS腳:354(MH")中间体66:0-『2-(6-溴-3-氣代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-溴-2//-1,4-苯并噁溱-3(4//)-酮(中间体67)(200mg,0.87mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(0.96mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:3)洗脱，得到261mg(67。/。)产物。中间体67:6-溴-2/7-l,4-苯并噁嗪-3(4/f)-酉同根据用于中间体60的方法，使2-氨基-4-溴代苯酚(2.1g,11mmol)和溴代乙酰基溴(1.4mL,16.5mmol)反应，得到为固体的产物，2.1g(85%)。CsEUBrNO，的MS(ES):228(NffiT)':H-NMR(DMSO-d6)5:4.58(s,2H);6.90(d,1H);7,00(d,1H);7.06(dd,1H);10.9(bs,1H)。实施例346-[({1-[2-(6-羟基-3-氧代-2，3-二氢-4好-1，4-苯并嚼嚷-4-基)乙基哌啶-4-基)氨基)曱基-2F-吡啶并[3，2-司[l，4]噁嗪-3(4ff)-酮使6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并噁。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基)氨基)甲基]-2/f-吡啶并[3，2^][l,4]噁嗪-3(4H)-S同(实施例22)(100mg,0.21mmol)的二氯甲烷溶液冷却至-78。C,滴加入1M三溴化硼(0.63mL,0.63mmol)进行处理。反应混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物冷却至-78。C，加入额外1当量1M三溴化硼。于室温下，将该反应物搅拌4小时，然后用饱和碳酸氢钠猝灭。分离有机层，水相用二氯甲烷提取3次。合并的有机提取物经硫酸镁干燥并减压浓缩至干，得到粗产物，11mg(ll%),为固体。C23H27N505的MSPES):454.35(固"H匿NMR(T)MSO-d^5:1.47(m，2H);1.98(m,4H);2.94(m,3H);3.94(m,4H);4.49(s,2H);4.66(s,2H);6.38(dd,J=6.0,2.5Hz,1H);6.60(d,J=2.2Hz,1H);6.80(d,J=8.7Hz,1H);7.12(d,J=8.1Hz,1H);7.40(d，J=8.3Hz,1H);9.33(s,1H);11.29(s,lH)。实施例354-(2-[4-({[2-(2，5-二氟苯基)环丙基甲基)城)哝啶-l-基乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2及-l,4-苯并噁嗪-6-甲腈使4-[2_(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-曱腈(中间体58)(1mmol)、2-(2,5_二氟苯基)环丙烷甲醛(中间体68)(200mg,1.1mmol)和氰基硼氢化钠(125mg,2mmol)如实施例21中所述进行反应，得到196mg(42%)产物，为胶状物。C26H28F2N402的MSmS):506.35(MH")H-NMR(CDClrdU:0.94(m,2H);1.31(m,1H);1.41(m,2H);1.89(m,3H);2.13(m,2H);2.55(m,1H);2.57(t,2H);2.70(d,2H);2.92(m,2H);4.03(t,2H);4.67(s,2H);6.55(m,1H);6.77(m,1H);6.93(m,1H);7.03(d,1H);7.30(dd,1H);7.38(d，1H)。中间体68:2-(Z5-二氟苯基〗环丙烷曱醛于-78。C,向草酰氯(1.2mL,13.5mmol)的二氯曱烷溶液中滴加入二甲亚砜(1.9mL,27mmol)并于-78。C搅拌30分钟。滴加入[2-(2,5-二氟苯基)环丙基]曱醇(中间体69)(830mg，4.5mmol)的二氯甲烷溶液。将该反应混合物于-78。C搅拌30分钟。加入三乙胺(6.3mL,45mmol),将该反应混合物于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(9:l)洗脱，得到所需产物，546mg(66%)。C川H化O的GC/MS:182(M")^-NMR(CDCl^d)S:1.52(m,1H);1.73(m,1H);2.17(m,1H);2.73(m，lH);6.65(m,1H);6.87(m,1H);6,98(m,1H);9.36(d，1H)。中间体69:『2-〖2,5-二氟苯基)环丙基l甲醇用20分钟，向(25)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-l-醇(中间体70)(2.12g,12.5mmol)的二氯甲烷的-10。C溶液中滴加入二乙基锌(1M,75mL,75mmo1)。加入二碘代甲烷(6mL,75mmol),将该反应混合物于室温下搅拌过夜。小心地加入饱和氯化铵以猝灭反应。反应混合物用乙醚稀释，分离各层。有机相用10%盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并减压浓缩至干。用己烷/乙酸乙酯(4:l)进行硅胶层析，得到产物，940mg(41%)。C川HioF，O的GC/MS:184(1^)!H-NMR隨SO-(V)5:0.92(m,2H);1.36(m,1H);1.91(m,1H);3.43(m,2H);4.64(t,1H);6.82(m,1H);6.97(m,1H);7.15(m,1H)。中间体70:(7￡>3"2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇于室温下，将(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙烯酸(1g,5.43mmol)和7/，,二异丙基乙基胺(1.7mL,9.8mmol)在四氢呋喃(THF)中的混合物用氯代甲酸异丁基酯(1.4mL,10.8mmol)处理。将该反应混合物搅拌30分钟，然后过滤。使滤液冷却至0。C，滴加入2M硼氬化锂(4.1mL,8:2mmol)。将该反应混合物于0。C搅拌30分钟，然后于室温下搅拌30分钟。将冰和1N盐酸加入到反应混合物中，以将pH调节至7。水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取物经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3:2)洗脱，得到所需产物，750mg(82%)。C晶F，O的GC/MS:170(M")H-NMR(DMSO-4)5:4.15(t,2H);5.01(t,1H);6.61(m,2H);7.10(m,1H);7.23(m,1H);7.48(m,1H)。实施例366-[({1-2-(6,8-二氟-3-氧代-2，3-二氢-4及-1，4-苯并嚼溱-4-基)乙基哌啶-4-基}氨基)甲基1-2好-吡啶并[3,2-^[1，41噁嗪-3(4^)-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6,8-二氟-2//-1,4-苯并嗯。秦-3(4//>酮(中间体71)(1mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-甲醛(WO2004/058144)(220mg,1.24mmol)和氰基硼氢化钠(130mg,2.1mmol)如实施例21所述进行反应，得到41mg(8%)为干燥膜状物的产物。C23H25F2N504的MSPES):474,26(MH")H-NMR(DMSO-4)5:U9(m,2H);1.74(m,2H);1.96(m，3H);2.34(m,1H);2.42(m,2H);2.82(m,2H);3.65(s,2H);3.97(m,2H);4.59(s,2H);4.70(s,2H);7.00(d,1H);7.09(m,2H);7.28(d,1H);11.16(s，1H)。中间体71:4-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-6,8-二氟-2//-1,4-苯并噁使(l-[2-(6,8-二氟-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并嗨溱-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酉旨(中间体72)(423mg,1mmol)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C15H19F2N302的MS腳:312(MKT)中间体72:0-〖2-(6,8-二氟-3-氧代-2,3-二氬-4//-1,4-苯并噁溱-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6,8-二氟-2/f-l,4-苯并噁嗪-3(4/7)-酮(中间体73)(205mg,1.11mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-{4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(1.2mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:3)，得到423mg(92。/o)产物。C20H27F2N3O4的MS腳:412.36(MKT)中间体73:6,8-二氟-2//-1,4-苯并嗯口秦-3(4//>酮根据用于中间体60的方法，使市售获得的2-氨基-4，6-二氟苯酚(1g，6.9mmol)和溴代乙酖基溴(0.9mL,10.3mmol)反应，得到为固体的产物，208mg(16%)。CsH5F2N02的MSPES):184.34(M画H一)H誦NMR,S0画4)5:4.64(s,2H);6.55(m,1H);6.94(m,1H);10.99(bs，1H)。实施例374-[2-(4-{[(2￡)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基1>^}哌啶-1-基)乙基l-3-氧代-3，4-二氢-2及-l，4-苯并噁嗪-6-曱腈使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2/M，4-苯并噁溱-6-甲腈(中间体58)(1.5mmol)、(2五)-3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛(202mg,1.2mmol)(FR2872164)(200mg,1.1mmol)和氰基硼氬化钠如实施例21中所述进行反应.经使用二氯曱烷/甲醇的^圭胶层析，得到168mg(25%)产物C25H26N402的M^JM):453(MH")'H-NMIUCDC1二)5:1.43(q,2H);1.93(d,2H);2.15(t,2H);2.58(t，3H);2.93(d,2H);3.48(d,2H);4.03(t,2H);4.67(s,2H);6.35(dt,1H);6.65(d，lH);6.88(m,1H);6.96(m,1H);7.03(d,1H);7.12(m,1H);7.30(dd，1H);7.40(d，1H)。实施例386-((A^t'-4-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-4及-l，4-苯并嗨嗪-4-基)乙基环己基)M)甲基j-2H-吡啶并卩，:2-6[l，4I嚼溱-3(4fi)-酮使4-P-(及4'-4-氨基环己基)乙基]-6-甲氧基J/f-l,4-苯并噁溱-3(4/f)-酮(中间体74)(310mg,1.73mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,24][1,4]嘿溱-6-曱醛(WO2004/058144)(1.73mmol)和氰基硼氢化钠如实施例21中所述进行反应，得到110mg(24。/。)产物。C"EUN4Os的MS(ES):467(MH")!H-NMR〖CDC1^5:1.05(q,2H);1.19(d,2H);1.35(m,1H);1.53(q,2H);1.86(d,2H);2.00(d,2H);2.47(m,1H);3.77(s，3H);3.84-3.91(m,4H);4.50(s，2H);4.61(s,2H);6.47(m,2H);6.90(t,2H);7.18(d,2H)。中间体74:4-〖2-0^^-4-氨基环己基)乙基1-6-曱氣基-2//-1,4-苯并噁口秦画3(4/f)-酮使{^式-4-[2-(6-曱氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环己基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体75)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C17H24N203的MSJM1:305(ME0中间体75:{^式-4-[2-(6-曱氧基-3-氧代-2，3-二氢-4/M,4-苯并噁嗪-4-基)乙基l环己基i氨基甲酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-甲氧基-2//-1,4-苯并嗯。秦-3(4//)-酮(中间体48)(310mg,1.73mmol)用氢化钠去除质子化，用甲磺酸2-{^€式-4-[(炎丁氧基羰基)氨基]环己基}乙基酯(中间体76)(2mmol)进行烷基化。经使用二氯曱烷/甲醇(20:l)的硅胶层析，得到为固体的产物(58%)。C22H32N205的MSiES):405(MH")中间体76:曱磺酸2-0€式-4-『〖炎丁氧基羰基)氨基1环己基V乙基整使市售获得的[^式-4-(2-羟基乙基)环己基]氨基甲酸森-丁基酯(500mg,2.05mmol)根据对中间体6所述的方法反应，得到产物，为白色固体(产率92%)。'H-NMR(CDC1二)S:1.07(m,4H);1.42(m,9H);1.62(m,3H);1.79(m,3H);1.98(m,1H);2.99(s,3H);3.35(s,br,1H);4.24(t,2H);4.35(s,1H)。实施例393-氧代-4-2-(^式-4-((3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并3，2-W[l，4噁嗪-6-基)曱基j^J^环己基)乙基1-3，4-二氢-2好-1，4-苯并嗯嗪-6-曱腈使4-P-(及4;-4-^Ja不己基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2/^-1,4-苯并噁。秦-6-曱腈(中间体77)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-甲醛(WO2004/058144)(1.73mmol)和氰基硼氢化钠按照实施例21所述的方法反应，以7%产率得到产物，为灰白色固体。C25H27N504的MS腳:462(MH")H-NMR(CDC1^S:1.05(q,2H);1.45(m,5H);1.88(d，2H);2.07(d,2H);2.65(t,1H);3.90(m,2H);3.95(s,2H);4.61(s,2H);4.66(s,2H);6.97(d,1H);7.04(d,1H);7.17(d,1H);7.20(d，1H);7.31(dd,1H)。中间体77:4-『2-C^4'-4-氨基环己基)乙基l-3-氡代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈使(^4'-4-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]环己基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体78)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C17H21N302的MSJMi:300(MfflO中间体78:{^式-4-『2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基l环己基l氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗨溱-6-甲腈(中间体60)(350mg,2.0mmol)用氬化钠去除质子化，用曱磺酸2-{及4'-4-[(炎7"氧基羰基)氨基]环己基}乙基酯(中间体76)进行烷基化。经使用二氯甲烷/甲醇(20:l)的硅胶层析，得到为固体的产物(50%)。C22H29N304的MS(ES)400(Mlf)实施例406-溴-4-[2-(4-U(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-6[l，4嗯溱-6-基)曱基1#^}哌啶-1-基)乙基_2及-吡啶并[3,2-州1，4嗨嗪-3(4用-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-溴-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮(中间体79)、3-氧代-3,4-二氬-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯。秦-6-甲醛(WO2004/058144)和氰基硼氬化钠如实施例21中所述进行反应，以64%产率得到产物，为灰白色固体。C22H25BrN604的MS腳:517,519(MH")H-NMR(DMSO-d^)5:1.25(q,2H);1.81(d,5H);1.98(t,2H);2.6(s，2H);2.89(m,2H);3.15(s,1H);3.83(s,2H);4.05(t,2H);4.62(s,2H);4.76(s,2H);6.97(d,1H);7.04(d,1H);7.23(d,1H);7.34(dd,2H);11.23(s,br,1H)中间体79:4-「2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-溴-2H-吡啶并[3.2-^1,41噁嗪-3(4//)-酉同使{1-[2-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-4//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基西旨(中间体80)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C14Hi9BrN402的MS腳:355/357(MH+)中间体80:0-『2-(6-溴-3-氣代-2,3-二氬-4//-他咬并『3,2-61『1,41噁嗪-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-溴-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯。秦-3(4//>酮(\￥02004/058144)(935mg,4.08mmol)用氬化钠去除质子化，用甲石黄酸2-(4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(5.6mmol)进行烷基化，但是省略层析，以92%产率得到为固体的产物。C19H27BrN404的MS(ES):455,457(MH+)实施例416-[({1-[2-(6-硝基-3-氧代-2，3-二氢-4开-1，4-苯并噁嗪-4_基)乙基1哌吱-4-基)^J0甲基l-2及-吡啶并[3，2-W[l,4嚼嗪-3(4用-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-硝基-2//-1,4-苯并嗨。秦-3(4//)-酮(中间体81)、3-氧代-3,4-二氢-2/7-吡啶并[3,2-6][l，4]嗯嗪-6-曱醛(WO2004/058144)和氰基硼氬化钠如实施例21中所述进行反应，以7%产率得到产物，为灰白色固体。C23H26N606的483(MH")H-NMR(CDC1」5:1.55(q,2H);1.92(d,2H);2.15(t,2H);2.64(t,3H);2.95(d,2H);3.86(s,2H);4.08(t,2H);4.62(s,2H);4.71(s,2H);6.93(d,1H);7.03(d,1H);7.17(d,1H);7.90(dd，1H);8.13(d,1H)。中间体81:4-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-硝基-2/M，4-苯并噁。秦-3(4//)-§同使{1-[2-(6-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4^1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸*-丁基酯(中间体82)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步純化而用于下一步骤(定量得率)。C15H20N4O4的MSJM1:321(MW)中间体82:U-『2-(6-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4/7-l，4-苯并噁p秦-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-硝基-2//-1,4-苯并噁。秦-3(4//)-酮(中间体83)(776mg,4mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)M]哌啶-l-基)乙基酯(中间体6)(5.6mmol)。用水猝灭反应混合物后沉淀出产物，过滤分离，98%产率，黄色固体。C20H28N4O6的MS腳:421(MH").中间体83:6-硝基-2/f-l,4-苯并嗯。秦-3(4/f)-酮根据对中间体60所述的方法，制备标题化合物，28%产率，黄色固体。C8H6N204的MSil^):193(M-H-)!H-NMIUDMS0-d^5:4.80(s,2H);7.18(d,1H);7.75(s,1H);7.85(d,1H);11.10(s,lH)实施例423-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2孖-吡啶并[3,2-1，41噁嗪-6-基)曱基1氨基}哌咬-1-基)乙基卜3，4-二氢-2丑-吡啶并[3，2-61[1，41噁嗪画6國甲腈和实施例433-氧代-4-12-(4-{(3-氧代-3，4-二氢-2仏吡啶并[3,2-61[1，4嗯嗪-6-基)曱基1絲}哌啶-1-基)乙基1-3，4-二氢-2及-吡啶并[3，2-6[1，41嚼嗪-6國曱酰胺将6-溴-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)曱基]tt〉哌啶-l-基)乙基]-2/f-吡啶并[3,2-6][l，4]噁嗪-3(47/)-S同(实施例40)(200mg,0.387mmol)、氰化锌(135mg,U4mmol)和四(三苯膦)钇(O)(50mg,0.043mmol)在无水DMF中的混合物(3mL)在分子筛3A上涡流，然后在微波炉中于200。C加热1小时。反相层析，如实施例21所述生成游离碱，得到27mg(15%)实施例42和23mg(12%)实施例43，两者均为灰白色固体。实施例42:C"H^N704的MSPES):464(MH")JH画NMR(DMS0-d^)5:1.17(q,2H);1.77(d,2H);20.1(t,2H);2.86(d,2H);3.75(s,2H);4.09(t，2H);4.61(s,2H);4.88(s，2H);7.00(d,1H);7.30(d,1H);7.53(d,1H);7.69(d,1H);11.20(s,br,1H)。实施例43:C23H27N705的M2JM1:482(MKT)H-NMR(DMSO-cU5:1.09(q,2H);1.66(d,2H);1.91(t，2H);2.31(m,1H);2.43(m,2H);2.83(d,2H);3.04(s,2H);3.63(s,2H)4.28(t,2H);4.59(s,2H);4.80(s,2H);6.96(d,1H);7.26(d,1H);7.45(d,1H);7.57(s,1H);7.64(d,1H);7.90(s，1H);11.30(s,br，1H)。实施例443-氧代-4-2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2仏吡啶并[3，2-61[1，41嗨嗪-6-基)曱基1氨基}旅咬-1-基)乙基-3，4-二氢-2仏1，4-苯并嗨嗪-6-羧酸甲基酯使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1，4-苯并1^。秦-6-羧酸甲基酯(中间体84)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噁嗪-6-曱醛(WO2004/058144)和氰基硼氢化钠如实施例21中所述进行反应，得到产物，为灰白色固体，13%产率。C25H29N506的MSJIS):496(MHT)!H-NMR(CDC1^)S:1.53(m,3H);2.16(m，3H);2.49(m,2H);2.62(m，3H);3.00(d，2H);3.87(s,2H);3.90(s，3H);4.09(t,2H);4.62(s,2H);4.64(s,2H);6.95(d,1H);6.98(d,1H);7.19(d,1H);7.19(d，1H);7.69(d,1H);7.78(d,1H)。中间体84:4-『2<4-氨基哌啶-1-基)乙基卜3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸甲基酯使4-(2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁溱-6-羧酸甲基酯(中间体85)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C17H23N304的M^iES):334(MH")中间体85:4-(7-{4-『〖炎-丁氧基羰基〗氨基1哌啶-1-基}乙基V3-氣代-3,4-二氢-2H-M-苯并嗯嗪-6-羧酸甲基酯如中间体2所述，将3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁口桊-6-羧酸甲基酯(中间体86)(330mg,1.59mmol)用氬化钠去除质子化，用甲磺酸2_{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(5.6mmol)进行烷基化。经使用二氯甲烷/曱醇(20:l)的硅胶层析，以85%产率得到产物，为黄色固体。C22H31N306的M^IMS):434(MH")中间体86:3-氧代-3,4-二氢-2//-1，4-苯并嗯嗪-6-羧酸甲基酯才艮才居文献的方法(Fen-tairLuoetal.r"ra/ec/ra"1998，9455-9456页)，将3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯。秦-6-曱腈(中间体60)与氯代三甲基硅烷一起在甲醇中加热。除去挥发物后，产物经硅胶层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(l:20)洗脱，获得为灰白色的固体，40%产率。C10H9NO4的MSJM1:208(MKT)H-NMR(DMSO-⑥5:3.80(s,3H);4.67(s,2H);7.03(d,1H);7.50(d,1H);7.55(dd,1H);10.99(s,1H)。实施例456-[({1-[2-(6-乙酰基-3-氧代-2，3-二氢-4i7-l，4-苯并嚼嗪-4-基)乙基j哌啶-4-基)氨基)甲基卜2H-吡啶并3，2-6[l，41噁溱-3(4H)-酮使6-乙酰基-4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-2//國1,4-苯并嗯臻-3(4^隱酉同(中间体87)、3-氧代-3,4-二氢-2/Z-吡啶并[3,2-6][l,4]噁嗪-6-曱醛(WO2004/058144)和氰基硼氢化钠如实施例21中所述进行反应，得到产物，为灰白色固体，7%产率。C25H29N505的MSiES):480(MET)!H-NMR(CDC，1.49(m,2H);1.98(d，2H);2.13(t,2H);2.57(s,3H);2.60(m,3H);2.94(d,2H);3.82(s,2H);4.09(t,2H);4.60(s,2H);4.64(s,2H);6.90(d,1H);7.01(d，1H);7.16(d,1H);7.58(d,1H);7.740，1H)。中间体87:6-乙酰基-4-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-2//-1,4-苯并噁。秦-3(4/f)-酮使{1-[2-(6-乙酰基-3-氧代-2,3-二氢-4/7-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体88)如对中间体14所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为无色固体，无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C]7H23N303的MSJ1S):318(MDtf")中间体88:0-『2-(6-乙酰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基l哌啶-4-基l氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-乙酰基-2//-1，4-苯并嗯嗪-3(4//)-酮(中间体89)(382mg,2.0mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)M]哌啶-l-基)乙基酯(中间体6)(2.2mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:l)，以94。/。产率得到产物，为无色固体。C22H31N305的Mi!IS):418(MH")中间体89:6-乙酰基-2//-1，4-苯并噁嗪-3(4//)-酉同如中间体48所述，使(4-乙酰基-2-硝基苯氧基)乙酸乙基酉旨(中间体90)与铁在乙酸中反应。处理后获得为灰白色固体的粗产物。从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到产物，为无色固体，51%产率。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>中间体90:(4-乙酰基-2-硝基苯氧基)乙酸乙基酯如中间体49所述，使l-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酮与碳酸铯和2-溴代乙酸乙酯反应。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:l)洗脱，以69%产率得到产物，为粉红色固体C12H13N06的MSiMS):268(MH")!H-NMIUCDCl2)S:1.30(t,3H);2.60(s，3H);4.30(q,2H);4.86(s,2H);7.00(d,1H);8.20(d,1H);8.50(s,1H)。实施例466-乙酰基-4-(2-(4-(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)絲哌咬-1-基}乙基)-2及-l，4-苯并嗨嗪-3(4H)-酮使6-乙酰基-4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮(中间体87)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)和氛基硼氢化钠如实施例21所述反应。用HC1在二氧六环(2M,过量)中处理将其转化为游离碱，减压除去过量的HC1和二氧六环，得到产物的二盐酸盐，25mg(9。/。)产率，为灰白色固体。C23H27N705的M2i!S):467(MH")H-NMR麵SO-(U5:2.10(m,2H);2.32(d,1H);2.65(s,3H);3.07(m,2H);3.27(s,3H)3.57(s,1H);3.77(d,2H);4.19(s,2H);4.35(dd,4H);4.46(t,2H);4.81(s,2H);7.12(d,1H);7.24(s,1H);7.66(d,1H);7.76(s,1H);8.18(s,1H);9.73(brs，2H);11.06(brs,1H)。实施例474-(2-(4-[(2，3-二氢l，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲基-1/7-1，4-苯并噁嗪-3(4^>酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-甲基-2//-1,4-苯并嗯。秦-3(4//)-酉同(中间体91)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004/058144)和氰基硼氢化钠如实施例21所述反应，得到产物，为一种油，4.7mg(2%)。C24H30N4O4的MSJM):439(MH")^-NMIUCDC1^5:2.13(m,2H);2.25(s,2H);2.31(s,3H);2.61(s,2H);3.06(m,2H)3.33(m,1H);3.51(m，2H);4.14(s,2H);4.20-4.40(m,6H);4.53(s，2H);6.70-6.95(m,4H);8.09(s,1H)。中间体91:4-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-曱基-2/Z-M-苯并嚼唤使{1-[2-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体92)如对中间体14所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为无色固体，无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C16H23N302的MSiM):290(MPf)中间体92:n-『2-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢-4/M,4-苯并噁嗪-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将市售获得的6-甲基-2//-1,4-苯并噁。秦-3(4/^)-酮(326mg,2.0mmol)用氬化钠去除质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.2mmol)进行烷基化。经使用二氯曱烷的硅胶层析/甲醇(20:l),得到产物in66。/。产率，为无色固体。C21H31N304的MH1S):390(Mlf)实施例483-氧代-4-[2-(6-{(3-氧代-3,4-二氢-2及-吡啶并[3，2-6[1，4噁溱-6-基)甲基氨基}-3-氮杂双环[3.1.0己-3-基)乙基-3，4-二氢-2H-l，4-苯并螺溱-6-甲腈使4-[2-(6-氨基-3-氮杂双环[3丄0]己-3-基)乙基]-3_氧代-3,4-二氬-2//-1,4-苯并嗯,-6-曱腈(中间体93)、3-氧代-3，4-二氬-2//-吡啶并[3,24][1,4]嗯溱-6-甲醛(WO2004/058144)和氰基硼氢化钠如实施例21中所述进行反应，得到产物，为灰白色固体，6%产率。C24H24N604的M^IES):461(MPf)!H-NMR〖CDC1^5:2.46(m,4H);2.66(t，2H);3.01(d,2H);3.83(s,2H);3.98(m,3H)4.63(s,2H);4.64(s,2H);6.89(d,1H);7.02(d，1H);7.18(d,1H);7.31(m，2H)。中间体93:4-『2"6-氨基-3-氮杂双环f3丄01己-3-基)乙基l-3-氣代-3,4-二氢-2//-1.4-苯并噁嗪-6-甲腈使{3-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基}氨基甲酸炎-丁基酉旨(中间体94)如对中间体14所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为无色固体，无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C16H18N402的MSiES):299(MH")中间体94:{3-〖2-〖6-氰基-3-氣代-2、3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基l-3-氮杂双环「3丄01己-6-基l氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(中间体60)(231mg,1.5mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-{6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-3-氮杂双环[3丄0]己-3-基}乙基酯(中间体95)(1.55mmol)进行烷基化。经使用二氯甲烷/甲醇(20:l)的硅胶层析，得到442mg(94。/。)产物，为黄色胶状物。C21H26N404的MSilS):399(Mrf")中间体95:曱磺酸246-『f叔-丁氣基羰基)氨基l-3-氮杂双环『3丄01己-3-基}乙基酯于0。C,将[3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3丄0]己-6-基]氨基甲酸炎-丁基酯(中间体96)(376mg,1.55mmol)和三乙胺(0.2S3mL,3mmol)在无水氯仿(15mL)中的混合物通过注射器加入甲石黄酰氯(228mg,3mmol)中。用1小时使反应物温热至室温，如对中间体6所述进行后处理。粗品曱磺酸酯立即用于下一步骤。中间体96:f3"2-羟基乙基V3-氮杂双环『3丄01己-6-基l氨基甲酸炎-丁基酯将3-氮杂双环[3丄0]己-6-基氨基甲酸叔-丁基酯(T.F.Braishetal.5y"/e",1996，1100页和T.Norrisetal.丄C/zem.Soc./^A/"/,2000,1615-1622页)、2-溴代乙醇(669mg,3.36mmol)和N,N-乙基二异丙基胺(0.087mL)在乙腈(9mL)中的混合物在微波炉中于70°C加热30分钟。经硅胶层析，用氯仿/甲醇(20:l)洗脱，得到376mg(46。/。)产物。C12H22N203的MS(EI)242实施例494-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并l2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基I哌啶-1-基}乙基)-2iZ-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮使4-[2-(4-^哌啶-1-基)乙基]-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4/^-酉同(中间体97)、2,3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)和氰基硼氢化钠如实施例21所述进行反应，得到产物，为灰白色固体，81mg(16%)。C23H28N404.2HC1的MS(ES):425(MlT)H-NMR(DMSO-dfD5:2.2-3.8(m,14H);3.87(s,1H);4.42(m,4H);4.75(s,2H);7.11(m,3H);7.40-7.60(m,2H);8.29(s,1H);10.01(s,2H);10.01(s,2H);11.35(brs,1H)。中间体97:4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-2/M,4-苯并噁嗪-3(47/VM使{1-[2-(3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体98)如对中间体14所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为无色固体，无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C15H21N302的MS(ES):276(MH")中间体98:0-1"2-(3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嚼嗪-4-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将2//-1,4-苯并噁溱-3(4//)-酮(298mg,2.0mmol)用氢化钠去除质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.0mmol)进行烷基化。经使用二氯甲烷的硅胶层析/曱醇(20:l)，以63%产率得到产物，为黄色胶状物。C20H29N3O4的MMMS):376(MH")实施例506-{[(1-{2-[6-(1-羟基乙基)-3-氧代-2，3-二氢-4仏1，4-苯并噁嗪-4-基1乙基}哌啶-4-基)絲1曱基}-2好-吡啶并[3，2-61[1，4]嗯嗪-3(4>酮于0。C,将6-[({1-[2-(6-乙酰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮(实施例")(3(^mg，0.64Smmol)用硼氲化钠(4mg，2当量)在甲醇(12mL)中还原。用水猝灭反应后，减压浓缩反应混合物，用氯仿提取。氯仿层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至干，得到灰白色固体，202mg(95%)。C25H31N5〇5的MSJM):482(MF0H-NMR(CDC1二)5:1.47(d,3H);1.50(q,2H);1.89(d,2H);2.18(m,2H);2.62(m,1H)2.65(t,2H);3.00(d,2H);3.82(s,2H);4.09(t,2H);4.55(s,2H);4.61(s,2H);4.86(q,1H)6.91(m，3H);7.18(d,1H);7.26(s,1H)。实施例517\41-[2-(6-絲-3-氧代-2，3-二氢-4丑-1,4-苯并噁溱-4-基)乙基哌啶-4-基卜N-[(2^)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基甘氨酸乙基酯于室温下，向4-[2-(4-{[(2￡>3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-曱腈(实施例37)(120mg,0.265mmol)和偶氮乙酸乙酯(0.09mL)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入乙酸铑(H)(4mg，0.009mmol)。72小时后，浓缩产物，经制备型TLC纯化，得到6.7mg产物(5%)。C29H32N404的MSIES):539(MH")!H-NMR(CDCl2、5:1.22(t,3H);1.25(m,2H);1.62(m,4H);1.84(d,2H);2.16(bs,2H)2.60(m,2H);2.70(m,1H);3.03(m,2H);3.37(s,2H);3.45(d,2H);4.07(m,2H);4.11(q，2H);4.68(s,2H);6.32(dt,1H);6.67(d,1H);6.86(m,1H);6.97(dm,1H);7.02(d,1H);7.13(m,1H);7.30(dd,1H);7.45(s,1H)。实施例526-{[(1-{2-[6-(曱基磺酰基)-3-氧代-2，3-二氢-4及-1，4-苯并嗯嗪-4-基1乙基}哌吱-4-基)#^甲基}-2仏吡啶并[3，2-州1，4嗨嗪-3(4^>酮使4_[2_(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-(甲基磺酰基>2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4H)-酮(中间体99)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-曱醛(WO2004/058144)和氰基硼氢化钠如实施例21中所述进行反应，得到产物，为灰白色固体，8%产率。C24H29N506S的MS腳:516(MKT)H-NMR(CDC1二)5:1.53(m,2H);1.87(d,2H);2.13(t,4H);2.54(m,1H);2.60(t，2H)2.93(d,2H);3.05(s,3H);3.82(s,2H);4.08(t,2H);4.60(s，2H);4.66(s,2H);6.90(d，1H);7.10(d,1H);7.16(d,1H);7.56(d，1H);7.72(s,1H)。中间体99:4-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基1-6-(曱基磺酰基)-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//>§同使(1-{2-[6-(甲基磺酰基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嚼。秦-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸农-丁基酯(中间体IOO)如对中间体14所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为无色固体，无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C16H23N304S的MS(ES):353(MKT)中间体100:042-「6-(曱基磺酰基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并螺。秦_4-基1乙基}哌啶-4-基)氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-(曱基磺酰基)-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮(中间体101)(280mg,1.23mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-(4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(1.62mmol)进行烷基化。经使用二氯甲烷/曱醇(20:l)的硅胶层析，以66%产率得到产物，为黄色胶状物。C21H31N306S的MSPES):454(MH")中间体101:6-(曱基磺酰基)-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酉同使4-甲基磺酰基-2-氨基苯酚(中间体102)(690mg,3.68mmol)溶于氯仿(30mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)。使两相反应混合物冷却至0°C,滴加入溴代乙酰基溴(889mg,4.42mmol)。于室温下将该反应物搅拌过夜。分离各层，过滤水层，得到所需为固体的产物，280mg(33%)。C9H9N04S的MSPES):228(Mlf)H画NMR,S0-d。5:3.16(s,3H);4.73(s,2H);7.15(d,1H);7.41(s,1H);7.50(d，1H);11.05(s,1H)。中间体1024-曱基磺酰基-2-氨基苯酚于OC。，通过使2-甲氧基-5-曱基磺酰基苯胺(5.0g,24.8mmol)与三溴化硼(26mmol，26mL,1M在二氯曱烷这)在氯仿(30mL)中^^应，制备标题化合物。20分钟后，用碳酸氢钠猝灭反应，将水相的pH调节至pH7，用乙酸乙酯提取。减压浓缩，得到6卯mg产物，为橙色固体(15%)。C7H9N03S的MSPES):188(MH")实施例536-{[(1-{2-6-(乙基磺酰基)-3-氧代-2，3-二氢-4^-1，4-苯并碟溱-4-基乙基}哌啶-4-基)絲1甲基}-2好-吡啶并[3，2-州1，4]噁嗪-3(4/0-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-(甲基磺酰基)-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮(中间体103)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-司[1,4]噁嗪-6-曱醛(WO2004/058144)和氰基硼氢化钠如实施例21中所述进行反应，得到产物，为灰白色固体，19%产率。C25H31N506S的MS腳:530(MH")H-NMR(DMSO-d。5:1.11(t,3H);1.30(q,2H);1.74(d，2H);2.00(t，2H);2.40(m,3H)2.82(d,2H);3.32(m,4H);3.67(s,2H);4.05(t,2H);4.60(s,2H);4.78(s,2H);7.01(d,1H);7.28(d,1H);7.30(d，1H);7.50(d，1H);7.68(s,1H);11.18(brs，1H)。中间体103:4-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-6"曱基磺酰基)-2//丄4-苯并噁嗪-3(4//)-酉同使(1-{2-[6-(乙基磺酰基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基曱酸炎-丁基酯(中间体104)如对中间体14所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为无色固体，无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C17H25N304S的MS腳:368(MET)中间体104:(l"246-(乙基磺酰基V3-氣代-2.3-二氢-4/M,4-苯并噁。秦-4-基l乙基}哌啶-4-基)氨基曱酸农-丁基酯如中间体2所述，将6-(乙基磺酰基)-2/f-l，4-苯并噁嗪-3(4i^)-S同(中间体105)(482mg,2mmol)用氢化钠去除质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.2mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以81%产率得到产物，为黄色胶状物。C22H33N3〇6S的MS腳:468(MKT)中间体105:6-(乙基磺酰基)-2//-1,4-苯并嗯。秦-3(4//)-酮使市售获得的4-乙基磺酰基-2-氨基苯酚(4.02g,20mmol)溶于DMF(30mL)并与碳酸铯(6.5g,20mmol)混合。使反应混合物冷却至0°C。滴加入溴代乙酰基溴(4.0g,20mmol)的DMF(5mL)溶液。于室温下将该反应物搅拌过夜。经水处理后，产物经硅胶层析纯化，用曱醇/二氯甲烷洗脱，得到产物，为冲登色固体，1.7g(35%)。C10HNO4S的MSPES):242(MET)H-NMR(X)MSO画4、5:1.09(t,3H);3.24(q,2H);4.72(s,2H);7.16(d,1H);7.37(s，lH);7.41(d,1H);11.00(s,lH)。实施例546-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代-2仏3，1-苯并噁嗪-1(4用-基)乙基哌啶-4-基}氨基)甲基-2及-吡啶并[3，2-61，4嗨嗪-3(4)-酮采用AT,AT-二异丙基乙基胺，经30分钟将l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-曱氧基-1，4-二氢-2//-3,1-苯并噁嗪-2-酮三氟乙酸西旨(中间体106)(324mg,0.78mmol)转化为游离碱，并如实施例21所述与3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2^〗[1,4]噁。秦-6-甲醛(\￥02004/058144)(153mg,0.86mmol)和llJ^硼氢化钠(98mg,1.56mmol)反应。使反应混合物通过0.45pm膜过滤并减压浓缩至干。经使用二氯甲烷/甲醇(9:l)的硅胶层析，得到标题化合物的游离碱，为无色泡沫物。使该游离碱溶于1,4二氧六环(2mL)，随后加入4MHC1的1,4-二氧六环(0.30mL)溶液。过滤收集生成的沉淀物，得到75mg(48。/。)产物的二盐酸盐.C24H29N505的MS腳:468.17(固+)^NMR(DMSO-d^)52.09(m,2H);2.31-2.44(m,2H);3.00-3.15(m,2H);3.66-3.78(m,2H);3.82(s，3H);4.13-4.22(m,2H);4.22-4.35(m,2H);4.69(s,2H);5.25(s,2H);6.70(d,1H);6.85(s,1H);7.20(dd,2H);7.45(d,1H);9.56-9.71(m,2H);11.05-11.19(m,1H);11.37(s,1H)。中间体106:l-「2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7-曱氧基-l，4-二氢-2//-3,1-苯并噁溱-2-酮于室温、剧烈搅拌下，使{1-[2-(7-曱氧基-2-氧代-2//-3,1-苯并嗯嗪-1(4//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸农-丁基酯(中间体10"(319mg,0.78mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液与三氟乙酸(0.75mL,10mmol)反应。2小时后，减压浓缩反应混合物，得到324mg(定量)产物，为一种棕色油。C16H23N303的MSmS):302.24(MH+)中间体107:0-『2-(7-曱氧基-2-氧代-2//-3丄苯并噁嗪-1(4//>基)乙基l哌啶-4-基iM曱酸炎-丁基酯于0。C、搅拌下，将7-甲氧基喹啉-2(1//)-酮(中间体108,310mg,1.8mmol)在无水N,N-二曱基甲酰胺(5mL)中的溶液用二(三甲基曱硅烷基)氨化锂氨化锂(1M在四氢呋喃中，1.9mL,1.9mmol)处理。然后于室温下将该混合物搅拌30分钟，如中间体2所述，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6,2.03mmol)进行烷化剂。经使用二氯甲烷/甲醇(95:5)的硅胶层析，得到333mg(47。/。)产物，为无色固体。C21H31N305的MSiES):406(MlT)H-NMR(CDC1^5:1.34-1.46(m,llH);1.86(d,2H);2.12-2.25(m,2H);2.60-2.64(m,2H);2.60-2.64(m,2H);2.81-2.卯(m,2H);3.38-3.45(m，1H);3.76(s,3H);3.97-3.91(m,2H);4.32-4.42(m,1H);5.05(s，2H);6.49-6.56(m,2H);6.94(d,1H)。中间体108:7-曱氣基喹啉-2(1//)-酮将(2-氨基-4-甲氧基苯基)甲醇(中间体109,744mg,4.85mmol)的甲苯(25mL)溶液用三乙胺(L36mL,9.7mmol)和三光气(1.58g,5.34mL)处理。将该反应物于室温下搅拌1.5小时，然后加热至110。C另外2小时。使反应物冷却至室温，用水(25mL)稀释，过滤，用甲苯(3x30mL)和乙酸乙酯(2x20mL)提取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3:2)洗脱，得到314mg(36。/o)产物，为无色固体。H-NMRrDMSO-4)5:3.78(s，3H);5.26(s,2H);6.38(d,1H);6.59(d,1H);6.98(d,1H);8.36(brs,1H)。中间体109:(2-氨基-4-曱氧基苯基)曱醇于-15。C、氮气下，向市售获得的4-曱氧基-2-硝基苯甲酸(4.0g,20.66mmol)的四氢呋啮(20mL)溶液中加入N-甲基吗啉(2.2ml,20mmol)，随后分批加入氯代甲酸异丁基酯(2.6mL,20mmol)。5分钟后，过滤反应物，固体用四氢呋喃(20mL)漂洗。使滤液冷却至-15。C，将硼氩化钠的水溶液(3M,10mL)力。入滤液中。将该反应物搅拌5分钟。使反应混合物分配于水和二氯甲烷之间，水层用二氯甲烷提取(3x100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁千燥并减压浓缩。使残留物再溶于四氢呋喃(35mL),加入钯(10Q/。载于碳上，400mg)，于氢气下搅拌18小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3:2)洗脱，得到744mg(24。/。得率)为黄色固体的产物。'H-NMR(DMSO-dA53.63(s、3E0;4.30(s,2H);4.84-4.96(m,2H);6.08(dd,1H);6.20(d，1H);6.90(d,1H)。实施例557-甲氧基-3-甲基-1-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2仏吡啶并[3,2-6[1，4嗯嗪-6-基)甲基氨基}哌啶-1-基)乙基喹唑啉-2，4(1〃,3^-二酮用W，,二异丙基乙基胺，经30分钟将l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-曱氧基喹唑啉-2,4(lZ/,3/f)-二酮(中间体110，粗品，153mg,0.46mmol)转化为游离碱，并与3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-甲醛(WO2004/058144)(90mg,0.51mmol)如实施例21所述反应。使反应混合物冷却至0°C，加入三乙酰氧基氢硼化钠(194mg,0.92mmol)。将生成的反应混合物于室温下搅拌18小时，然后如实施例54所述进行后处理，得到产物的二盐酸盐，12.5mg(25%),为无色固体。C25H30N6O5的MiiSS):495(ME0HNMR(DMSO-D6、51.85-2.32(m,1H);3.68-3.88(m,3H);3.89-4.08(m,3H);4.10-4.43(m,5H);4.50-4.78(m,5H);6.91-7.44(m,5H);7.99(bs,1H);9.74(brs,2H);11.16-11.38(m,2H)。中间体110:l-「2-(4-氨基-2-氧代哌啶-l-基)乙基l-7-曱氣基-3-甲基查唑啉-2,4(17/,3/f)-二酮使{1-[2-(7-甲氧基-3-曱基-2,4-二氧代-3,4-二氪会唾啉-1(2/f)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酉旨(中间体111,350mg,0.83mmol)如中间体106所述反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为黑色油，395mg(定量)，无须进一步纯化而用于下一步骤。C17H24N403的MSiES):319(MH0中间体111:n-『2-(7-曱氧基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将7-曱氧基-3-甲基喹唑啉-2,4(1//，3//)-二酮(中间体112,523mg,2.5mmol)用二(三甲基曱硅烷基)氨化锂氨化锂(lM在四氢呋喃中，1.9mL,1.9mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6,3.4mmol)进行烷基化。经使用二氯甲烷/甲醇(95:5)的硅胶层析，得到200mg(18。/o)产物，为无色固体。C22H32N405的MSilS):433(Mlf)。HNMR(CDC1^51.16-1.28(m,1H);1,14-1.43(m，11H);1.89-2.04(m,3H);2.25-2.47(m,2H);2.80(d,3H);2.94-3.14(m，2H);3.77(s,3H);4.22-4.36(m,1H);4.40-4.56(m,1H);4.99-5.09(m,1H);7.02-7.03(m,1H);7.31-7.47(m,2H)。中间体112:7-曱氧基-3-曱基喹唑啉-2,4(1//、3//>二酮将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(中间体113,950mg,6.2mmol)和1,3-二甲基脲(5.4g,62mmol)于150。C加热16小时。使反应物冷却至100。C，用水稀释。使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，水相用乙酸乙酯提取(3x20mL)，然后用氯仿/2-丙醇(3:l，2x20mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗涤，得到350mg(27。/。)产物，为橙色油。C川H川N，Ch的MS(ES):205(MET)H-NMR,SO-d6)5:2.60(d,3H);3.68(s,3H);5.95(d,1H);6.45(dd,1H);6.86(dd,1H);8.47(s,1H)。中间体113:2-氨基-4-曱氧基苯曱酸于室温、正压下，将4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(3g,16.4mmol)在披钯碳(10%，300mg)上，在甲醇(80mL)中氢化18小时。过滤反应混合物，通过硅藻土并减压浓缩至千，得到2.50g(100。/。)产物，为无色固体。HNMR(TDMSO-cU53.70(s,3H);6.09(dd,1H);6.23(d,1H);7.59(d，1H)。实施例564-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4j二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基-2-氧代哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基-2好-l，4-苯并嗯嗪-3(4H)-酮如实施例55所述，用#,,二异丙基乙基胺将4-[2-(4-氨基-2-氧代哌啶-l-基)乙基]-6-曱氧基-2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4/^)-酮三氟乙酸盐(中间体114,粗品，390mg，0.83mmol)转化为游离碱，并与2,3-二氬[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004/058144)(150mg,0.91mmol)和三乙酰氧基硼氩化钠(360mg，1.7mmol)反应，得到产物的二盐酸盐，为无色固体，89mg(63%)。C24H2SN406的MS(ES):469.19(固+)1HNMRnDMSO-c%、51.84亂1H、;2.26(d,1H);2.37-2.46(m,1H);2.68-2.77(m,1H);3.29-3.49(m,5H);3.75(s,3H);4.32-4.42(m,4H);4.52(s，2H);6.56(dd,1H);6.91-6.98(m,2H);7.22(s,1H);8.23(s,1H);9.52(bs,2H)。中间体114:4-『2-(4-氨基-2-氧代哌啶-l-基)乙基l-6-曱氧基-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮使{1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基)乙基]-2-氧代哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酉旨(中间体II5,350mg,0.83mmol)如对中间体106所述反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为黑色油，395mg(定量)，无须进一步纯化而用于下一步骤。C16H21N304的MM1S):320(MET)。中间体115:U-『2"6-曱氣基-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基l-2-氣代哌啶-4-基l氨基曱酸炎-丁基酯于室温下，将{1-[2-(6-曱氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1，4-苯并嗯嗪-4-基)乙基〗哌啶-4-基}氨基甲酸农-丁基酯(中间体47,1.39g,3.4mmol)在水/乙酸乙酯(40mL,4:1)中的混合物用高碘酸钠(2.8g,21.4mmol)和氧化钌(IV)水合物(50mg，.34mmol)处理。在53小时后，用乙酸乙酯稀释反应物，水相用乙酸乙酯提取(6x25mL),使合并的有机层与.2-丙醇(20mL)混合并于室温下搅拌2小时。后通过硅藻土过滤反应混合物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经使用二氯甲烷/甲醇(95:5)的硅胶层析，得到350mg(25。/o)产物，为无色固体。C29H26N306的MSiM):415(MH")H画NMIUDMSO-d^5:1.37(s,9H);1.51-1.56(m,1H);1.81-1.94(m,1H);2.02-2.11(m,1H);2.33-2.41(dd,1H);3.06-3.12(m，1H);3.27-3.31(m,2H);3.40-3.45(m,2H);3.55-3.65(m,1H);3.75(s,3H);3.99(t,2H);4.52(s,2H);6.57(dd,1H);6.90-6.98(m,3H)。实施例576-({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-4好-1，4-苯并嚼嗪-4-基)乙基-2-氧代哌啶-4-基}氨基)曱基1-1^-吡啶并[3,2-61[1，41嗨嗪-3(4^>酮如实施例55所述，用W,W-二异丙基乙基胺将4-[2-(4-氨基-2-氧代哌啶-l-基)乙基]-6-甲氧基-2/f-l,4-苯并嗯,-3(4/f)-酮三氟乙酸盐(中间体114，粗品，335mg,1.05mmol)转化为游离碱，并与3-氧代-3,4-二氢画2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嘿。秦-6-曱醛(WO2004/058144)(205mg,1.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(132mg,2.10mmol)，得到产物的二盐酸盐，为无色固体，36mg(46%)。C24H27N506的MS,:482.15(固+)!HNMR(DMSO-d^S:1.75-1.95(m,1H);2.20-2.41(m,1H);2.74(dd,1H);3.76(s，3H);3.92-4.07(m,2H);4.12-4.23(m，1H);4.53-4.62(m,2H);4.69(s,2H);6.57(dd,2.26,1H);6.90-6.99(m,2H);7.20(d,1H);7.43(d,1H);9.39(bs,1H);11.35(s,lH)。实施例583-氧代-4-[2-(2-氧代-4-([(3-氧代-3，4-二氢-2F-吡啶并[3，2-6[1，4噁溱-6-基)曱基1絲}哌啶-1-基)乙基-3，4-二氢-2好-1，4-苯并嗯唤_6-甲腈如实施例55所述，用iV，,二异丙基乙基胺将4-[2-(4-氨基-2-氧代哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1，4-苯并嗯嗪-6-甲腈三氟乙酸盐(中间体116，粗品，232mg,0.54mmol)转化为游离碱，并与3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嗯溱-6-甲醛(WO2004/058144)(110mg，0.60mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(240mg,l.lOmmol),得到产物的二盐酸盐，为无色固体，65mg(49%)。C24H24N605的MSPES):477.35(MH+)NMR,SO-d^)51.79-1.84(m，1H);2.28-2.42(m,2H);2.70-2.77(m，1H);3.51-3.56(m,2H);4.08-4.16(m,4H);4.68(s,3H);4J3(s,3H);7.14-7.22(m,2H);7.43-7.52(m,2H);9.46(bs,1H);11.35(s,m)。中间体116:4-「2-(4-氨基-2-氧代哌啶-l-基)乙基l-3-氣代-3,4-二氢-2/7-1,4-苯并嗯嗪-6-甲腈使{1-[2-(6-氰基-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并噁溱-4-基)乙基]-2-氧代哌啶-4-基}氨基甲酸酯(中间体117,225mg,0.54mmol)如中间体106所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为红色油，232mg(定量)，无须进一步纯化而用于下一步骤。C17H18N402的MSil^):315(JvfflT)中间体117:〖1-「2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基1-2-氧代哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯使{1-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌咬_4-基}氨基甲酸森-丁基酯(中间体59,835mg,2.1mmol)与高碘酸钠(2.8g,13.1mmol)和氧化钌(IV)水合物(30mg，.21mmol)如对中间体115所述反应16小时，但用氯仿进行水性处理。获得产物，为无色固体，230mg(27%)。C21H26N405的MiilS):415(MH")!H-NMR(DMSO-d^)5:1.36(s,9H);1.42-1.57(m,2H);1.87(d:1H);2.00(dd,1H);2.32(dd,1H);3.38画3.48(m,2H);3,51-3.63(m:1H);4.07(t,2H);4.72(s,2H);6.94(d,1H);7.14(d,1H);7.48(dd,1H);7.84(d，1H)。实施例596-({4-3-(7-甲氧基-2-氧代-2及-3,1-苯并嚼嗪-1(4&)-基)丙基1哌溱-1-基}甲基)-2及-吡啶并3,2-61，4嗨嗪-3(4^0-酮如实施例55所述，用W-二异丙基乙基胺将7-甲氧基-l-(3-哌。秦-1-基丙基)-1,4-二氢-2//-3,1-苯并嗯口秦-2-酮三氟乙酸盐(中间体118，粗品，886mg，1.66mmol)转化为游离碱，并与3-氧代-3,4-二氢-2H-吡咬并[3,2-b][l,4]嗯。秦画6-曱醛(WO2004/058144)(220mg,1.23mmol)和三乙酰氧基硼氩化钠(521mg,2.46mmol)反应，经使用二氯甲烷/甲醇(93:7)的硅胶层析，得到产物的游离碱，为粉红色泡沫物，86mg(21%)。C24H29N505的MS(TES):468.19(固+)lHNMR麵SO-d^)S:1.60-1.75(m,2H);2.19-2.44(m,9H);3.37-3.43(m,2H);3.72(s,2H);3.83-3.96(m,2H);4.53(s,2H);4.60(s，2H);6.56(d，lH);6.78(d,1H);6.88誦7.02(m,2H);7.29(d,1H);11.22(s,1H)。中间体118:6-曱氣基-4-(3-哌嗪-l-基丙基V2/Z-l,4-苯并噁嗪使{1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹啉-1(2//)-基)丙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体119,500mg,1.23mmol)如对中间体106所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为黄色油，866mg(定量)，无须进一步纯化而用于下一步骤。C16H23N303的MSiES):306(Mlf)中间体119:442-(6-甲氣基-3-氣代-2,3-二氬-4//-1,4-苯并噁唤-4-基)丙基l哌嗪-l-羧酸炎-丁基酯如中间体2所述，6-甲氧基-2/^-l,4-苯并噁。秦-3(4/f)-酮(中间体48,440mg,2.5mmol)用氢化钠(125mg,60%在油中,3.2mmol)脱质子化，用4-{3_[(甲基磺酰基)氧基]丙基}哌嗪-1-羧酸农-丁基酯(中间体U0，2.5mmol)进行烷基化。经使用二氯曱烷/2-丙醇(95:5)的硅胶层析，得到1.25g(定量)产物，为黄色油。C20H29N3O5的Mi!ES):406(1VffiO!H-NMR(CDC1二、5:1.45(s，9H);1.78-1.90(m,2H)2.36-2.40(m,6H);3.43(m,4H);3.77(s,3H);3.95(t,2H);4.52(s,2H);6.49(dd,1H);6.67(d,1H);6.89(d,1H)。中间体120:4-{3-『(甲基磺酰基)氣基1丙基〗哌。秦-1-羧酸炎-丁基酯如对中间体6所述，使4-(3-羟基丙基)哌溱-l-羧酸炎-丁基酉旨(中间体121,2.38g,9.8mmol)与甲磺酰氯(0.91mL,11.7mmol)在三乙胺(1.9mL,13.7mmol)的存在下反应。粗产物无须进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(CDC1^S:1.44(s,9H);1.94-2.04(m，2H);2.43-2.51(m,6H);3.01(s，3H);3.50-3.40(m,4H);4.28-4.33(m,2H)。中间体121:4-〖3-羟基丙基V底溱-l-羧酸农-丁基酯将哌溱-1-羧酸农-丁基酯(2.75g,14.8mmol)、1-溴-3-丙醇(1.43mL,16.2mmol)和碳酸钾(2.25mL,27.5mmol)在乙腈(75mL)中的混合物于95。C加热4小时。减压除去溶剂，使残留物溶于二氯曱烷(300mL),用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。经硅胶层析，用曱醇的二氯甲烷(0-10%)溶液洗脱，得到褐色固体2.88g(80%得率)。C17Eb4N7Ch的MS(ES):245(MET).!H-NMR(CDC1^5:1.44(m，9H);1.70-1.82(m,2H);2.40-2.53(m,2H);2.62-2.65(m,2H);3.43-3.50(m，4H);2.77(m,2H);3.73-3.82(m,2H)。实施例604-(3-[4-(2，3-二氢[l，4二氧杂环己埽并[2,3-cl吡啶-7-基曱基)哌嗪-l-基l丙基}-6-甲氧基-2及-l,4-苯并螺溱-3(4H)-酮如实施例55所述，用W-二异丙基乙基胺将7-甲氧基-l-(3-哌口秦-1-基丙基)-1,4-二氢-2//-3,1-苯并嗯嗪-2-酮三氟乙酸盐(中间体118，粗品，963mg,1.81mmol)转化为游离碱，并与2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)(203mg,123mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(240mg，1.10mmol)反应，经使用二氯曱烷/曱醇(93:7)的硅胶层析后，得到产物的游离碱，为一种油，125mg(22%)。C24H30N4O5的MS腳:455.15(固+)力NMR(DMSO-D6)5:1.67(s,2H);2.26-2.41(m,8H);3.41(s,2H);3.72(s,3H);3.88(s,2H);4.29(d,4H);4.52(s,2H);6.56(d,1H);6.78(s,1H);6.83-6.99(m,3H);7.99(s,1H)。实施例614-[2-({1-[(2￡>3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基1哌啶-4-基}#^)乙基-6-甲氧基-2好-l,4-苯并嗯嗪-3(4H)-酮如实施例55所述，用W-二异丙基乙基胺将1-[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基]哌啶-4-胺三氟乙酸盐(中间体122,430mg,0.85mmol)转化为游离碱，并与(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙醛(中间体l25,197mg,0.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(132mg,2.10mmol)反应，经反相层析纯化，用20-75%乙腈/水(包含0.1。/。TFA)洗脱，得到产物的三氟乙酸盐，31mg。C25H29F2N303的MS腳:458.27(MH")1HNMR(DMS0-D6)5:1.85-1.72(m,1H);2.30-2.21(m,1H);3.24-2.8(m,2H);4.05-3.72(m,5H);4.13-4.40(m,2H);4.60(brs,2H);6.61-6.98(m,2H);7.21-7.41(m,2H);7.60(brs,1H);9.04(brs，1H)。中间体122:l-『(7F)-3-a5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基l哌啶-4-胺使{1-[(2^)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-4-基}氨基甲酸农-丁基酯(中间体123，299mg,0.85mmol)如对中间体106所述进行反应。获得标题化合物的粗品三氟乙酸盐，为一种油，430mg(定量)，其无须进一步纯化而用于下一步骤C14H18F2N2的MSiES}:253(Vffl0.中间体123:n-『qgV3-〖2,5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基l哌啶-4-基l氨基曱酸炎-丁基酯将哌啶-4-基氨基甲酸炎-丁基酯(248mg,1.2mmol)、碳酸钾(188mg,1.4mmol)和2-[(1￡)-3-氯代丙-1-烯-1-基]-1,4-二氟苯(中间体124,257mg,1.4mmol)在乙醇(7mL)中的混合物于80。C加热18小时。减压浓缩该混合物，使残留物溶于二氯甲烷(20mL)和水(20mL),水相用二氯甲烷回提(2x20mL),合并的有机相经硫酸钠干燥.经使用二氯曱烷/曱醇(95:5)的硅胶层析，得到300mg(69。/。)产物，为一种棕色泡沫物。C19H26F2N202的MS(ES):353(MH")HNMIUCDC1^)51.41-1.53(m,11H);1.96(d,2H);2.07-2.21(m,2H);2.92(d,2H);3.18(d,2H);3.48(d,1H);4.45(s,1H);6.27-6.39(m,1H);6.63(d,1H);6.85-7.01(m，2H);7.12(ddd,1H);7.24-7.28(m,1H)。中间体124:2-『(1￡)-3-氯代丙-1-烯-1-基1-1,4-二氟苯将(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇(中间体70,700mg,4.12mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和盐酸(12.1M,1mL)的混合物在微波炉中，于100。C加热3小时。将其减压浓缩至干，使残留物溶于乙酸乙酯(10mL)。用水(lxlOmL)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到688mg(89。/o得率)产物，为黄色油。!HNMR(X:DC1D54.24(dd,2H);6.38(dt，1H);6.75(d,1H);6.88-7.04(m,2H);7.13(ddd,1H)。中间体125:(6-曱氧基-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙墜向草酰氯(0.26mL,3.0mmol)的二氯甲烷(10mL)的-70。C溶液中加入二曱亚砜(DMSO,0.426mL,6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。30分钟后，滴加入4-(2-羟基乙基)-6-甲氧基-2//-l,4-苯并嚼溱-3(4//)-酮(中间体550mg,2.5mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液，将其搅拌90分钟。加入三乙胺(1.74ml,12.5mmol),于-70。C搅拌另外45分钟。用水猝灭反应，温热至0。C。将其用二氯甲烷稀释水相，用二氯甲烷(3x25mL)提取，合并的有机相用INHC1(2X25mL)、水(25mL)、1M碳酸钠溶液(2X25mL)、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。经使用二氯曱烷/曱醇(96:4)的硅胶层析，得到产物，为黄色油，292mg(53%)。CnH12N04的MS腳:221(Mlf)iHNMIUCDC1^)53.71-3.78(m,3H);4.63(s,2H);4.69(s,2H);6.22(d,1H);6.53(dd,1H);6.95(d,1H);9.67(s,1H)。中间体126:4-(~2-羟基乙基)-6-甲氧基-2//-1,4-苯并嚼口秦-3(4//)-酮向4-(2-{[炎-丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}乙基)-6-甲氧基-2//-1,4-苯并嗯。秦-3(47/)-S同(中间体127，1.38g,4.1mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M在四氢呋喃(THF)这，4.1mL,4.1mmol)。将该反应物于室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，使残留物溶于二氯曱烷。用水洗涤和经硫酸镁千燥.经硅胶层析，使用二氯曱烷/曱醇(95:5)洗脱，得到标题化合物，为黄色油(570mg,62%)。iHNMR(CDCl^)5ppm:3.77(s,3H);3.92(t,2H);4.08(t,2H);4.55(s，2H);6.52(dd,1H);6.68(d,1H);6.90(d，lH)。中间体127:4-04『炎-丁基(二甲基)曱硅烷基l氣基l乙基V6-曱氣基-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮向6-曱氧基-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮(中间体48)(800mg,4.5mmol)的DMF(16mL)溶液中加入氢化钠(60。/o在矿物油中，260mg,6.5mmol)。20分钟后，加入(2-溴代乙氧基)(炎-丁基)二曱基硅烷(1.46.5mmo1)，将其于70°C在微波炉中加热40分钟。使反应混合物分配于水(IOOmL)和乙酸乙酯(IOOmL)之间。水相用乙酸乙酯提取(4x50mL)。合并的有机相用水(6x250mL)洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到产物，为黄色油，其无须进一步纯化而使用(1.38g,91。/。)。HNMR〖CDC1二)5:-0.02(s,6H);0.83(s,9H);3.77(s,3H);3.84-3.91(m,2H);4.01(t,2H);4.52(s,2H);6.50(dd,1H);6.82(d,1H);6.87(d,1H)。实施例624-(3-{4-[(2^-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基1哌溱-1-基}丙基)-6誦甲氧基-2H-l，4-苯并嗯嗪-3(4H)-酮用N,N-二异丙基乙基胺处理30分钟，将6-曱氧基-4-(3-哌溱-1-基丙基)-2//-1,4-苯并嗨嗪-3(4//)-@同三氟乙酸盐(中间体ll8，mg,1.52mmol)在无水乙醇(l0mL)中的溶液转化为游离碱，然后加入2-[(l五)-4-氯代丙-l-烯-l-基]-l,4-二氟苯(中间体124,315mg,1.67mmol)和碳酸钾(230mg,1.67mmol)。将该混合物于80。C加热18小时，冷却至室温，然后减压浓缩至干。使残留物分配于水(50mL)和二氯曱烷(100mL)之间。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。经使用二氯曱烷/甲醇(95:5)的硅胶层析，得到标题化合物的游离碱，为黄色泡沫物。使该游离碱溶于二氯曱烷(14mL)，随后加入2MHC1的乙醚(0.41mL)溶液。过滤收集沉淀物，得到产物的二盐酸盐，为无色固体，171mg(79%)。C25H29F2N303的MS(ES):458.30(MET)iHNMR0DMSO-D6)51.90-2.04(bs,2H);3.15-3.30(m,6H);3.75(s,3H);3.95(m,3H);4.57(s,2H);6.45-6.54(m，1H);6.57-6.61(m,1H);6.81(d，1H);6.93(d,J=9Hz,1H);7.26-7.33(m,2H);7.56(m,1H)。实施例636-[({1-[2-(6-曱氧基-2-氧代-1,7_萘啶-1(2^-基)乙基1哌啶-4-基}氨基)甲基-2Jy-吡啶并[3，2-W[l，4嗨嗪-3(4fi)-酮将1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6_甲氧基-1,7-萘啶-2(1//)-酉同(中间体128,粗品，116mg,0.38mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2/Z-吡啶并[3,2-6][l,4]嗯。秦-6-甲醛[W02004/058144](82mg,0.46mmol)的氯仿/甲醇(6mL,10:1)溶液于3A分子筛上，于70。C加热18小时。使反应混合物冷却至0。C,加入三乙酰氧基氬硼化钠(180mg,0.84mmo1)。将生成的反应混合物温热至室温并搅拌18小时。反应物用二氯甲烷(50mL)和水(10mL)稀释。分离水相并蒸发，得到一固体。使该固体悬浮于甲醇中并过滤。使生成的固体溶于二氯甲烷:曱醇(l:l),用2NHC1的乙醚溶液处理，得到二盐酸盐。过滤收集无色的沉淀物，得到28mg(14%)产物的二盐酸盐。C24H28N604的MS(TES)+:465(固)+HNMR(DMSO-D^5卯m:2.04-2.19(m,2H);2.19-2.31(m,1H);2.32-2.45(m，3H);3.05-3.21(m,4H)3.69-3.84(m,2H);3.89(s,3H);4.05-4.20(m,2H);4.62-4.75(m,4H);6.83(d,1H);7.20(s，1H);7.30(d，1H);7.42(d,1H);7.92(d,1H);8.78(s,1H);9.94(s,1H);11.39(s,2H)。中间体128:l-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-曱氣基-U-萘啶-2(1//)-酮将{1-[2-(6-氯-2-氧代-1,7-萘啶-1(2/7)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体129,335mg，0.83mmol)的溶液用曱醇钠的甲醇(0.5M,4mL)溶液处理。将反应物密封于试管中并使用微波照射于150。C加热4小时。反应物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层。水相用乙酸乙酯提取两次。合并有机提取物，经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到116mg(64。/。)粗产物，为黄色油。C16H22N402的MSiES):303(MH")中间体129:U-『2-(7-甲氧基-2-氣代喹啉-K2/f)-基)乙基1哌啶-4-基l氨基甲酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-氯-l,7-萘啶-2(17/)-酮(J.Org.Chem.1990,55,4744-4750)(360mg,2.0mmol)用氩化钠(IOOmg,60%在油中，2.4mmol)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酉旨(中间体6)2.75mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用甲醇的二氯甲烷(0-10%)溶液洗脱，得到334mg(20。/。)产物，为无色固体。C20H27ClN4O3的MS腳:407(MET)H-NMR(DMS0-4)S:1.19-1.32(m,1H);1.36(s,9H);1.56-1.70(m,2H);2.01(s,2H);2.51-2.57(m,2H);2.67-2.75(m,1H);2.83-2.93(m,2H);3.10-3.25(m,2H);3.29-3.31(m,1H);4.30-4.40(m,2H);6.71-6.80(m,1H);6.91(d,1H);7.87(s,1H);7.91(d,1H);8.74(s,1H)。实施例641-(2￡>3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基-4-3-(6-#^-3画氧代-2，3-二氢-4好-l，4-笨并嚼溱-4-基)丙基l旅咬-3-羧酸甲基酯将4-[3-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1，4-苯并嗯嗪-4-基)丙基]哌啶-3-羧酸曱基酯三氟乙酸盐(中间体130，粗品，171,0.48mmol)、(2五)-3-(2,5-二氟苯基)丙烯醛[FR2872164](81mg,0.48mmol)和三乙胺(0.13mL.0.96mmol)的氯仿/甲醇(6mL,10:1)溶液于3A分子筛上，于70。C加热3小时。使反应混合物冷却至0°C，加入三乙酰氧基氢硼化钠(200mg,0.94mmol)。将生成的反应混合物温热至室温并搅拌18小时。反应物用乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)稀释。分离水相，用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。经硅胶层析，用乙醚洗脱，得到标题化合物，为一种灰白色泡沫物(79mg,32%)。C28H29F2N304的MS腳510(MH)+。HNMR(DMS0-4)S1.10-1.21(m，1H);1.23-1.34(m,1H);1.44-1.55(m,3H);1.67-1.79(m，2H);1.95-2.07(m,1H);2.18-2.29(m,1H);2.31-2.43(m,1H);2.64-2.70(m,1H);2.71-2.80(m,1H);2.82-2.89(m,1H);3.06-3.17(m,2H);3.57(d,3H);3.84-3.96(m,2H);44.77(s,2H);6.40-6.51(m，1H);6.56-6.63(m,1H);7.12(ddd,1H);7.17(d,2H);7.20-7.28(m,1H);7.47-7.56(m,2H);7.72(d，1H)。中间体130:4-『3-(6-M-3-氧代-2,3-二氢-4/M,4-苯并噁嗪-4-基)丙基l哌啶-3-羧酸曱基酯使4-[3-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4F-l,4-苯并噁溱-4-基)丙基]哌啶-1,3-二羧酸1-农-丁基酯3-曱基酯(中间体131,220mg,0.48mmol)溶液如对中间体106所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量)。中间体131:4-『3-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)丙基l哌啶-l,3-二羧酸1-炎-丁基酯3-曱基酯于0°C，将3-氧代-3,4-二氢-2&1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(中间体60)(265mg,1.53mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液用氢化钠(105mg,60%在油中，2.63mmol)处理，然后于室温下搅拌30分钟。然后加入4-{3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}哌啶-1,3-二羧酸1-炎-丁基酯3-曱基酯的DMF(中间体132,0.31mmo1/mL,5mL,1.53mmol)溶液，将生成的混合物于室温下搅拌96小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释。用1NHCl将水层调节至pH3。分离各层。水相用乙酸乙酯提取。合并的有机相用水洗涤4次，经硫酸镁千燥并减压蒸发。经硅胶层析，用(10-35%)丙酮的己烷溶液洗脱，得到445mg(64。/。)产物，为白色半固体(为非对映体的混合物)。C24H31N306的MiUS}:458(MH")HNMR(CDC1二)S:1.43和1.44(twos,9H);1.47-1.9(m,7H);2.56-2.83(m,2H);2.94-3.2(m,1H);3.65和3.70(twos,3H);3.76-3.99(m,2H);4.02-4.21(m,1H);4.67和4.70(twos,2H);7.04(m,1H);7.11和7.18(twobrs,1H);7.30(m,1H)。中间体132:443-IY曱基磺酰基)氧基l丙基l哌啶-U-二羧酸1-炎-丁基酯3-曱基酯于0°C,将4-(3-羟基丙基)哌啶-l，3-二羧酸1-炎-丁基酯3-甲基酯(中间体133,460mg，1.53mmol)在无水二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.3mL,2.14mmol)中的混合物用甲磺酰氯(0.14mL,1.83mmol)的二氯曱烷(5mL)溶液处理。2小时分钟后，经TLC监测反应完成(二氯甲烷甲醇10:1)。反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。有机层用0.1NHC1、水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁千燥。减压除去溶剂，粗制的曱磺酸酯立即用于下一步骤。中间体133:4-(3-羟基丙基V底啶-U-二羧酸1-炎-丁基酯3-曱基将4-烯丙基哌啶-l,3-二羧酸1-^-丁基酯3-甲基酯[WO2002/072572](715mg，2.53mmol)的四氬呋喃(5mL)溶液于0。C用9-BBN的四氳吹喃(0.5M,10.2mL，5.1mmol)溶液处理。1小时后，使反应混合物温热至室温3小时。使反应混合物冷却至0°C并用水(3mL)、NaOH(3N,6mL)和过氧化氢(30。/。溶液，6mL)处理。使反应物温热至室温并搅拌l小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层经硫酸镁千燥并减压浓缩。经硅胶层析，用甲醇的二氯甲烷(0-10%)溶液洗脱，得到无色油状产物，为非对映体的混合物(460mg,60%)。C15H27N05的MS(ES):302(MH")HNMR(CDC1二)5:1.28-1.39(m,1H);1.43和1.44(twos,9H);1.46-1.54(m,2H);1.56-1.67(m,3H);1.73-1.85(m,2H);2.58-2.63(m,1H);3.02-3.12(m,1H);3.27(dd,1H);3.60-3.64(m,2H);3.65和3.69(twos,3H);3.71-3.81(m,1H);3.87-3.98(m,1H)。实施例654-[3-(6-氰基-3-氧代-2，3-二氢-4H-l，4-苯并嗯溱-4-基)丙基-l-[(2E)-3-(2，5-二氟笨基)丙-2-烯-l-基j哌啶-3-羧酸将l-[(2E)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基]-4-[3-(6-氰基-3-氧代-2,3画二氪-4H-l,4-苯并嗯溱-4-基)丙基]哌啶-3-羧酸曱基酯(实施例64)(73mg,0.143mmol)的甲醇(12mL)和水(5mL)〗容液用氢氧化钠溶液(1N,1mL)处理。64小时后，用1NHCl将pH调节至6。混合物用乙酸乙酯提取(3x30mL)。合并的有机提取物经硫酸镁干燥并减压浓缩。经用甲醇的二氯甲烷(0-10%)的硅胶层析，用乙醚研磨，得到无色固体标题化合物，为非对映体的混合物，10mg(14%)。C27H27F2N304的MS腳496(固)+iHNMR〖CDC1^5:1.40-1.45(m，1H);1.47-1.52(m,1H);1.60-1.65(m,1H);1.65-1.77(m,3H);2.25-2.37(m,2H);2.70-2.77(m,1H);3.08-3.16(m,1H);3.23-3.30(m,1H);3.30-3.40(m,2H);3.64-3.72(m,1H);3.73-3.84(m,1H);3.86-3.95(m,1H);3.95-4.07(m,1H);4.60-4.71(m,3H);6.21-6.31(m,1H);6.67(d,1H);6.87-6.95(m,1H);6.96-7.01(m,1H);7.01-7.07(m，1H);7.09-7.15(m,1H);7.28-7.31(m，1H)。实施例667-氟-3-曱基-l-[2-(4-U(3-氧代-3，4-二氢-2及-吡啶并[3，2-W[l，41嗯嗪-6-基)曱基]M)哌咬-l-基)乙基喹唑啉-2，4(l仏3J^-二酮如实施例55所述，用W，A^二异丙基乙基胺(0.5mL,3.0mmol)将1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-7-氟-3-甲基喹唑啉-2,4(1//,3//)-二酮三氟乙酸盐(中间体134)(0.476mmol,380mg粗品)转化为游离碱，并与3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嗯溱-6-甲醛(WO2004/058144)(102mg,0.571mmol)和三乙酰氧基硼氩化钠(222mg,1.05mmol)反应。反应物用二氯曱烷和水稀释。分离各层。水层二氯曱烷提取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥并减压蒸发。经硅胶层析，使用含1%浓氢氧化铵的曱醇的二氯曱烷(0-9%)(水溶液)洗脱，得到产物，为一种蜡样物质。使该物质溶于二氯曱烷并用水充分洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，为无色固体(48mg,21。/。)。C24H27FN604的MS,:483(MH)+!HNMR(DMSO-D6)5:1.14-1.28(m,2H);1.71-1.82(m,2H);irMia/:/，uv，，，，/1/i/，tijv，03，nn/，H、.2，A22flfm1.7i-厶.uu、1i丄，丄丄丄乂，厶.jj一厶，"t寸、iu,厶丄i乂,厶.oj-厶.？丄、ui，znj，j.zo-j).ju、m，3H);3.65-3.72(m,2H);4.17(t,2H);4.60(s，2H);7.00(d，1H);7.13(td，1H);7.29(d，1H);7.36(dd,1H);8.09(dd，1H);11.18(s,1H)。中间体134:l-『2-〖4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7-氟-3-曱基奮唑啉-2,4(1//,3/^)-二酮使{1-[2-(7-氟-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2/^-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体135)(200mg，0.476mmol)如对中间体106所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量)。C16H21FN402的MS腳:321(MH)+中间体135:{1-「2-(7-氟-3-曱基-2,4-二氣代-3,4-二氢喹唑啉-1(7//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将7-氟-3-甲基喹唑啉-2,4(1//,3//)-二§同[中间体136](388mg,2.0mmol)用氢化钠(100mg,60%在油中，2.4mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)2.75mmol)进行烷基化。经硅胶层析，使用乙酸乙酯的己烷(10-30%)溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油(200mg,24%)。C21H29FN404的MS,:421(MH)十^NMR(CDC1^5:1.2-1.3(m,2H);1.43(s,9H);1.44-1.5(m,1H);1.9-2.0(m,2H);2.15-2.35(m,2H);2.65(m,2H);2.85-3.0(m,1H);3.45(s,3H);3.46-3.52(m,1H);4.15-4.25(m,2H);4.35-4.5(m,1H);6.8-6.9(m,1H);6.91-7.0(m,1H);8.2-8.26(m,1H)。中间体136:7-氟-3-曱基喹唑啉-2，4(1/13//)-二酮将氢化钠(60。/。在矿物油中，368mg，9.2mmol)在二曱基曱酰胺(12mL)中的悬浮液冷却至0。C，用2-氨基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺[中间体137](0.67g，4.0mmol)处理。用40分钟加入氯代曱酸苯基酯(0.6mL,0.73g,4.7mmol)。1小时后，加入另一份氯代曱酸苯基酯(0.6mL,0.73~/i"…ni、乂击e;&払-'旦jt4舒H，，1、tkfJ么c;4A么姿，卜甚"/rnx到200mL水中。过滤固体，用甲醇洗涤，得到产物(395mg,51%)。CQH7FN，Cb的MS〖ES):193(M-H)—HNMR0DMSO-d。5:3.23(s,3H);6.89(dd,1H);7.04(td，1H);7.98(dd,m);11.56(s,lH)。中间体137:2-氨基-4-氟-N-曱基苯曱酰胺将2-氨基4-氟代苯曱酸(2.5g,16.13mmol)和1,3二甲基脲(5.85g,66.5mmol)的混合物于150。C加热24小时。用水稀释反应物，过滤，用乙酸乙酯提取两次。有机提取物经硫酸镁干燥并减压浓缩。经硅胶层析，用乙酸乙酯的己烷(0-50%)溶液洗脱，得到标题化合物，为一种蜡样固体(670mg,25%)C8H9FN20的MS腳169(固)+HNMR,S0-D6)5:2.69(d,3H);6.29(td,1H);6.43(dd,1H);6.74(s,2H);7.49(dd,1H);8.08-8.22(m,1H)。实施例677-氯-l-(2-H-[(2，3-二氢[l，41二氧杂环己烯并[2,3-cl吡啶-7-基曱基)氨基1哌啶-1-基}乙基)-1，8-萘啶-2(1印-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基H-氯-l，S-萘啶-2(lH)-酮三氟乙酸盐(中间体138,粗品，405mg,0.76mmol)、二异丙基乙基胺(0.38mL,2.27mmol)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛[WO2004/058144](180mg,1.1mmol)和氰基硼氢化钠(100mg,1.56mmol)如实施例21所述进行反应。经硅胶层析，使用甲醇的二氯甲烷(0-20%，含1%氢氧化铵水溶液)洗脱，随后反相层析，用20-75%乙腈/水/10mMNH4OAc緩沖液)洗脱，得到标题化合物(39mg,11%)。C23H26C,3的MS(ES):456(固)+HNMR(CDC1^51.32-1.43(m,2H);1.87(d,2H);2.10-2.21(m,2H);2.51-2.61(m，1H);2.69(t,2H);3.08(d,2H);3.81(s,2H);4.21-4.32(m，4H);4.58(t,2H);6.68(d,1H);6.78(s,1H);7.11(d,1H);7.58(d,1H);7.75(d,1H);8.05(s,1H)。中间体138:l-「2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7-氯-l,8-萘啶-2(lH)-酮使(l-[2-(7-氯-2-氧代-l,8-萘啶-l(2H)-基)乙基]哌啶-4-基)氨基曱酸炎-丁基酯(中间体139,308mg,0.76mmol)如对中间体106所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量)。中间体139:{1-[2-(7-氯-2-氧代-1,8-萘啶-1(7印-基)乙基1哌啶-4-基l氨基曱酸焱-丁基酯于0oC，将7-氯-l，8-萘啶-2(lH)-酮口.Org.Chem.1990,H,4744-4750]在无水DMF(20mL)(540mg,3.0mmol)中的溶液用氬化钠(144mg,60%在矿物油中，3.6mmol)处理。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。用水浴冷却反应物。然后用1小时加入甲磺酸2-{4-[(^-丁氧基羰基)M]哌啶-lyl)乙基酯的DMF(中间体6)溶液、0.33mmol/mL,10mL,3.3mmo1)。使反应物温热至室温并搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取(3x50mL)。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(3xl0mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发.经硅胶层析，使用曱醇的二氯甲烷(0-15%)溶液洗脱，得到标题化合物，为一种棕色泡沫物(711mg,58%)。C20H27ClN4O3的MiiMl:407(MH)+THNMR〖CDC1二、51.42(s,11H);1.84-1.99(m,2H);2.12-2.22(m,1H);2.22誦2.37(m,2H);2.66-2.80(m,2H);3.03-3.19(m,1H);3.39-3.55(m,lH);4.34-4.48(m,1H);4.62(t,2H);6.72(d,1H);7.15(d,1H);7.61(d,1H);7.78(d,1H)。实施例68l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4二氧杂环己烯并2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基哌啶-l-基)乙基)-7-甲氧基-l，8-萘啶-2(lH)-酮将7-氯-1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-基甲基)絲]哌啶-1-基}乙基)-l,8-萘啶-2(lH)-酮(实施例67)(95mg，0.21mmol)的甲醇(5mL)溶液用甲醇钠(0.5M,1mL,0.5mmol)溶液处理。将反应混合物密封于试管中，并使用微波照射于150C加热1小时。减压浓缩反应混合物，使分配于乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯(3x10mL)和氯仿/甲醇(4:l)(3x15mL)提取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。经硅胶层析，使用甲醇的二氯甲烷(0-50%)溶液洗脱，得到产物，为无色固体(2911^,31%)C24H29N504的MSJM):452(MH)+!HNMR(CDC1^)51.39-1.54(m,2H);1.90(d,2H);2.13-2.28(m,2H);2.47-2.62(m，1H);2.64-2.76(m,2H);3.06(d,2H);3.80(s,2H);3.99(s,3H);4.26(dd,4H);4.55-4.68(m,2H);6.55(dd,2H);6.80(s,1H)7.53(d,1H);7.68(d,1H);8.06(s,1H)。实施例69l-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基哌咬-l-基)乙基)-7-氟代喹喔啉-2(1^-酮将l-P-(4-氨基哌啶-l-基)乙基H-氟代喹喔啉J(l/f)-酮(中间体140,85mg,0.29mmol)、2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004/058144)(49mg,0.29mmol)和分子筛3A在无水曱醇/氯仿(l:l,10mL)中的混合物加热至70。C3小时。使反应物冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氪化钠(190mg，0.88mmo1)。30分钟后，通过硅藻土过滤反应物，将滤液浓缩至干，使溶于15%曱醇/氯仿，用饱和碳酸氩钠洗涤溶液。水相用15%甲醇/氯仿洗涤两次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。经硅胶层析，用5%甲醇的二氯曱烷(含0.25。/。氢氧化铵)洗脱，得到70mg(54%)标题化合物，为灰白色固体。C"HwFNsCh的MS(ES):440(VfflT)力NMR(DMSO-D6)51.11-1.24(m,2H);1.73(d,2H);2.00(t,2H);2.18(s,1H);2.25-2.38(m,1H);2.51-2.56(m,2H);2.87(d,2H);3.64(s,2H);4.24-4.35(m,6H);6.92(s,1H);7.24(td,1H);7.52(dd,1H);7.87(dd，lH);7.99(s,1H);8.18(s,1H)。中间体140:1-「2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-7-氟代喹喔啉-2(1//)-酉同将{1-[2-(7_氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体141,240mg,0.62mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用三氟乙酸(15mL)处理。45分钟后，将反应物浓缩至干，使残留物溶于曱醇/氯仿(15:85,30mL)，用饱和碳酸氢钠洗涤溶液。水层用甲醇/氯仿(15:85,3x30mL)再提取。合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩至干，得到170mg(定量)为油状物的粗产物。C15H19FN40的MSPES):291(MH+)中间体141:0-〖2-(7-氟-2-氣代喹喔啉-1(7//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯和中间体142:n-『2"6-氟-2-氣代喹喔啉-K2/f)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基甲g吏炎-丁基酯于0°C,将7-氟代喹喔啉-2(l/7)-酮(中间体143)和6-氟代喹喔啉-2(1//)-酮(中间体144)的1:1混合物(共1.5g,9.1mmol)的悬浮液用氢化钠(60%在油中，0.44g，11.0mmol)处理。将该反应物于室温下搅拌2小时。使反应混合物冷却至0。C，加入溶于无水DMF(5mL)中的甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6,1.33mmol/mL,ll.Ommol)，于室温下搅拌过夜。反应混合物用水和乙醚(5x50mL)稀释。合并的有机相经^硫酸钠干燥并减压浓缩至干。用己烷/丙酮(5:1-3:1)层析。分离较高Rf的物质，为中间体141与O-烷基化异构体的混合物，其经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(l:3)洗脱，得到纯的中间体141，为无色固体，0.24g,14%。从第一个柱中分离较低的Rf物质，得到0.38g(21。/。)纯的中间体142，为无色固体。中间体141:C20H27FN4O3的MS腳:391(MKT)!HNMR(DMS0-D6)S1.25-1.38(m、11H);1.56-1.68(m,2H);2.01(t,2H);2.50-2.56(m,2H);2.82-2.93(m,2H);3.16(s,1H);4.27(t,2H);6.72(d,1H);7.23(t,1H);7.50(d,1H);7.83-7.91(m,1H);8.17(s,1H)。中间体142:C20H27FN4O3的MS腳:391(MKT)HNMR,SO-D6、S1.24-1.38(m,11HV'1.65(d，2H);2.03(t,2H);2.51-2.58(m,2H);2.88(d,2H);3.11-3.26(m,1H);4.31(t，2H);6.75(d，1H);7.57(td,1H);7.63-7.71(m,2H);8.29(s,1H)。中间体143:7-氟代p奎喔啉-2(17/V酉同和中间体144:6-氟代喹喔啉-2(1//>酮将4-氟代苯-1,2-二胺(5.0g,39.7mmol)和氧代乙酸乙酯(50wt%在甲苯中，17mL,79.4mmol)在乙醇(100mL)中的混合物搅拌2小时于室温下。过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤，经真空干燥，得到4.5g固体。^NMR显示为中间体143和144的1:1混合物。该混合物用于下一步骤。CsHsFN，O的MS(ES):165(MH")实施例706-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2司-基)乙基1哌啶-4-基}#^)曱基-2丑-吡啶并[3，2-办[l，4]嗯嗪-3(4J7)-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基H-氟代喹喔啉-2(17/)-酮(中间体140,85mg粗品，0.29mmo1)、3-氧代-3,4-二氢-2J7-吡啶并[3，2-6][l,4]噁漆隱6-曱醛(WO2004/058144)(52mg,0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(190mg,0.88mmol)根据实施例69所述进行反应，得到90mg(69%)产物的游离碱。C23H25FN603的MS腳:453(MET)iHNMR歸S0-D6)51.12-1.26(m,2H);1.69-1.81(m,2H);2.01(t,2H);2.27-2.42(m,1H);2.51-2.60(m,2H);2.88(d,2H);3.67(s,2H);4.28(t，2H);4.60(s,2H);7.00(d,1H);7.20-7.31(m，2H);7.52(dd,1H);7.88(dd,1H);8.19(s,1H);11.16(s,lH)。实施例71l-(2-(4-(2，3-二氢l,4二氧杂环己烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基哌啶-l-基)乙基)-6-氟代喹喔啉-2(1^>酮使l-p-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-氟代喹喔啉-2(l/f)-酮(中间体145,87mg,0.30mmol)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)(50mg,0.30mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(200mg,0.90mmol)如实施例69所述进行反应，得到标题化合物的游离碱，为一种油。使该游离碱溶于异丙醇(10mL),用2.0MHCl的乙醚(3eq)溶液处理。减压除去溶剂。生成的固体用二氯曱烷/己烷(2mL/10mL)研磨。过滤收集沉淀物，得到45mg(29。/。)产物的二盐酸盐。C23H26FN503的MSPES):440(MH")HNMR(D20)51.83-2.06(m,2H);2.42(d,2H);3.17(t,2H);3.48-3.68(m,3H);3.79-4.01(m,2H);4.30-4.41(m,4H);4.43-4.51(m,2H);4.65-4.70(m,2H);7.27-7.30(m,1H);7.44-7.55(m,2H);7.59(dd，1H);8.20-8,25(m,2H)。中间体145:l-["2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-氟代喹喔啉-2(!F)-酉同如中间体所述，使{1-[2-(6-氟-2_氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酉旨(中间体142,380mg,0.97mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到260mg(93。/。)为油状物的粗产物。dsEUFNX)的MS(ES):291(MH+)实施例72l-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-cj吡啶-7-基甲基)氨基I哌啶-1-基}乙基)-7-甲tt喹喔啉-2(L^0-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-7-甲氧基喹喔啉-2(1//)-酮(中间体146,60mg粗品，0.20mmol)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004/058144)(33mg,0.20mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(130mg,0.60mmol)如实施例69所述进行反应，得到标题化合物的游离碱，为一种油。使该游离碱溶于异丙醇，用4.0MHC1的二氧六环(3eq)溶液处理。减压除去溶剂，得到28mg(27。/。得率)产物的二盐酸盐。C24H29N504的MiiMl:452(MHT)HNMR(X)20)51.86-2.02(m,2H);2.36-2.49(m,2H);3.09-3.23(m,2H);3.52(t,2H);3.56-3.68(m,1H);3.82-3.95(m,5H);4.32-4.40(m,4H);4.43-4.50(m,2H);4.61(t,2H);6.82(d,1H);7.03(dd,1H);7.29(s，lH);7.71(d，1H);7.97(s,1H);8.22(s，lH)。中间体146:1國『2画(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-7隱甲氧基喹喔啉-2(1//)-M如中间体140所述，使(l-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-l(2H)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸酉旨(中间体147，190mg,0.47mmol)与三氟乙酸在二氯曱烷中反应，得到110mg为油状物的粗产物。C16H22N402的MSJM1:303(MH")中间体147:n-『2-(7-曱氣基-2-氣代喹喔啉-K2/JV基)乙基l哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯如中间体2所述，将7-曱氧基喹喔啉-2(li^-酮(中间体148,300mg:1.70mmol)用氢化钠(IOOmg,60%在油中，2.56mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(3.4用25%丙酮的己烷溶液处理，得到200mg(29。/。)产物，为无色固体。C21H30N4O4的MSJSS):403(MH")HNMR,S0-D6、S1.26-1.4011E0;1.57-1.72(m,2H);1.97-2.11(m,2H);2.51-2.61(m,2H);2.85-2.98(m,2H);3.19(s,1H);3.92(s，3H);4.32(t,2H);6.76(d,1H);6.95-7.04(m，2H);7.70-7.78(m,1H);8.040,1H)。中间体148:7-曱氧基喹喔啉-2〖1//)-酮将2-氯-7-甲氧基喹喔啉(中间体149，720mg,3.70mmol)在5MHC1(25mL)中的悬浮液于110。C加热1小时。将反应物冷却至室温并静置24小时。过滤收集生成的沉淀物。浓缩母液后收集第二份物质。合并两份收获，从甲醇中结晶，得到550mg(85o/。)产物，为灰白色固体。CqKUN，O,的MS(ES):177(MET)HNMR,S0画D6)53.83(s,3H);6.76(d,1H);6.91(dd,1H);7.69(d,1H);7.94-8.00(m,1H);12.32(s,1H)。中间体149:2-氯-7-曱氧基喹喔啉在水浴中冷却下，将4-甲氧基苯-1,2-二胺(16.8g,0.12mmol)的乙醇(250mL)溶液通过滴加入氧代乙酸乙酯(50wt%在曱苯中，50mL,0.23mmol)进行处理。使反应物温热至室温，2小时后过滤收集沉淀物，得到15g褐色固体，为6-甲氧基喹喔啉-2(1//)-酮对7-甲氧基喹喔啉-2(1//)-酮的2:1混合物。这些异构体未能经TLC分离。使该混合物悬浮于^舞酰氯(150mL)中并加热至回流1小时。使反应冷却至室温并在水上猝灭。用固体碳酸钠将混合物的pH调节至pH8,用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到10.4§2-氯-6-甲氧基喹喔啉和所需的2-氯-7-甲氧基喹喔啉的粗品混合物。经硅胶层析，用5%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到0.77g产物，为无色固体。CQH7C1N，0的MS(ES):195(MKT)'HNMIUCDC1丄)53.96(s,3H);7.29(d,1H);7.41(dd,1H);7.97(d,1H);8.63(s,1H)。实施例736-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-l(2^-基)乙基1哌啶-4-基}城)甲基j-2F-吡啶并[3，2-6[l,4]噁嗪-3(4fi)-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基H-甲氧基喹喔啉-2(l/7)-酮(中间体146,60mg粗品，0.20mmo1)、3-氧代-3,4-二氬-2//-吡咬并[3,2-6][l,4]噁口秦-6-甲醛(WO2004/058144)(36mg,0.20mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(130mg，0.60mmol)根据实施例69所述进行反应，得到产物的游离碱，将其从二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶，得到45mg(500/0)，为无色固体。C24H28N604的MSJM):465(MPf)}HNMR(DMSO-D6)51.06-1.39(m,2H);1.66-1.87(m,2H);2.04(t,2H);2.33-2.49(m,1H);2.56(t,2H);2.92(d,2H);3.70(s,2H);3.92(s,3H);4.32(t,2H);4.61(s,2H);6.86-7.09(m,3H);7.30(d,1H);7.75(d,1H);8.04(s,1H);11.18(s,lH)。实施例746-[({1-[2-(*7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-1(1^>基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基j-2及-吡啶并[3，2-W[l，4噻嗪-3(4H)-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-曱氧基喹喔啉-2(l/f)-S同(中间体146,250mg粗品，0.83mmol)、3-氧代-3,4-二氬-2/f-吡啶并[3,2-6][1,4]p塞口秦-6-甲醛(WO2004/058144)(160mg,0.83匪ol)、三乙酰氧基氪硼化钠(530mg，2.50mmol)根据实施例69所述进行反应。经^圭胶层析，用10%甲醇的二氯甲烷(包含0.25%氢氧化铵)溶液洗脱，得到产物的游离碱。将其用二氯曱烷研磨，过滤收集沉淀物，得到230mg(580/。)标题化合物，为无色固体。C24H28N603S的MS腳:481(MH")HNMR0DMSO-D6、51.27(s,2H、;1.69-1.90(m,2H);2.04(t,2H);2.39-2.48(m,1H);2.56(t,2H);2.93(d，2H);3.53(s，2H);3.75(s,2H);3.92(s，3H);4.33(t,2H);6.91-7.05(m,2H);7,10(d,1H);7.67-7.83(m,2H);8.04(s,1H);10.88(s,1H)。实施例75l-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)M哌啶-1-基}乙基)-6，7-二氟喹喔啉_2(1司-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6,7-二氟喹喔啉-2(liY)-S同(中间体150,190mg，0.62mmol)、2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(WO2004/058144)(100mg,0.62mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(390mg,1.90mmol)根据实施例69所述进行反应。经硅胶层析，用10%甲醇的二氯曱烷(包含0.25%氢氧化铵)溶液洗脱，得到产物的游离碱，为一种油。使该游离碱溶于二氯甲烷(2mL),用乙醚(10mL)稀释。加入HC1的乙醚(2M,2.2eq)溶液。过滤收集生成的沉淀物，得到180mg(55%)产物的二盐酸盐。C23H25F2N503的MS腳:458(MKT)HNMR0D2O)51.82-2.06(m,2H);2.40(d,2H);3.16(t,2H);3.48-3.68(m,3H);3.89(d,2H);4.27-4.38(m,4H);4.39-4.49(m,2H);4.63(t,2H);7.15-7.28(m,1H);7.44-7.61(m,1H);7.69-7.85(m，1H);8.10-8.28(m,2H)。中间体150:1-『2<4-氨基哌啶-1-基)乙基l-6,7-二氟喹喔啉-2(1//)-如中间体140所述，使{1-[2-(6,7-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体151,500mg,1.23mmol)与三氟乙酸在二氯曱烷中反应，得到380mg(定量)为油状物的粗产物。C15H18F2N40的MS腳:309(MH")中间体151:0-「2-(6,7-二氟-2-氧代喹喔啉-1(~2//)-基)乙基1哌啶-4-基)氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6,7-二氟喹喔啉-2(l/f)-酮(中间体152,1.0g,5.50mmol)用氬化钠(60。/。在油中，0.26g,6.60mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(6.6mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用5%甲苯/乙酸乙酯，得到500mg(23%)产物，为无色固体。C20H26F2N4O3的MS腳:409(MKT)iHNMR0DMSO-D6)51.10-1.45(m,11H);1.54-1.75(m,2H);1.90-2.13(m,2H);2.52-2.59(m,2H);2.86(d,2H);3.16(s,1H);4.28(t,2H);6.75(d,1H);7.81(dd,1H);7.96(dd,1H);8.25(s,1H)。中间体152:6,7-二氟喹喔啉-2〖1//)-酉同向4,5-二氟苯-1,2-二胺(4.7g,32.6mmol)的乙醇(75mL)的搅拌溶液中加入氧代乙酸乙酯(50wt。/o在甲苯中，13.3mL，65.3mmol)。将该反应物于室温下搅拌过夜。过滤收集生成的沉淀物，用乙醇洗涤，减压干燥，得到4.3g(73。/。)产物，为无色固体。C8H4F2N20的MSiES):183(MH")HNMR(DMSO-D6)57.23亂1H、;7.93(dd,1H);8.19(s,1H);12.54(s,1H)。实施例766-[({1-[2-(6，7-二氟-2-氧代喹喔啉-l(2^-基)乙基]哌啶-4-基}絲)曱基l-2K-吡啶并13，2-W[l，41嚼嗪-3(4iy)-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氟喹喔啉-2(1//)-酮(中间体150,190mg,0.62mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2/f-吡啶并[3,2-6][l,4]嚼口秦-6-甲醛(WO2004/058144)(110mg,0.62mmol)、三乙酰氧基氬硼化钠(390mg,1.90mmol)根据实施例69所述进行反应，得到180mg(62%)产物的游离碱，为无色固体。CU美ChMS(ESV471(MH")iHNMR(DMSO-D6)51.12-1.26(m,2H);1.69-1.83(m,2H);2.01(t,2H);2.42(s,1H);2.53(t,2H);2.88(d,2H);3.69(s,2H);4.29(t,2H);4.60(s,2H);7.01(d,1H);7.30(d,1H);7.82(dd，1H);7.97(dd,1H);8.25(s,1H);11.18(s,m)。实施例77l-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-cl吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7，8_二氟喹喔啉-2(1司-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-7,8_二氟喹喔啉-2(1//)-酮(中间体153,130mg，0.42mmol)、2,3-二氬[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-甲醛(WO2004/058144)(70mg,0.42mmol),三乙酰氧基氢硼化钠(270mg,1.30mmol)根据实施例71所述进行反应，得到35mg(16%)产物的二盐酸盐，为无色固体。C23H25F2N503的MSiES):458(MH")NMR0020)51.89-2.02〖m,2H、;2.43(d,2H);3.18(t,2H);3.52-3.64(m,3H);3,88(d,2H);4.29-4.34(m,4H);4.38-4.43(m，2H);4.71-4.77(m,2H);7.17(s,1H);7.27-7.38(m,1H);7.62-7.69(m,1H);8.15(s,2H)。中间体153:1-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-7,8-二氟喹喔啉-2(1//)-如中间体140所述，使{1-[2-(7,8-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2均-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体154,320mg,0.78mmol)与三氟乙酸在二氯曱烷中反应，得到240mg(定量)为油状物的粗产物。C15H18F2N40的MS腳:309(MET)中间体154:{1-『2-(7,8-二氟-2-氣代喹喔啉-1(2//)-基)乙基1哌啶-4-基l氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将7,8-二氟喹喔啉-2(1//)-酮(中间体155-包含30%5,6-二氟喹喔啉-2(1//)-酮的区域异构体的混合物，1.0g,5.50mmol)用氢化钠(60%在油中，0.26g,6.60mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(6.6mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用70-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到320mg产物，为无色固体。C20H26F2N4O3的MSi!S):409(NfflT)HNMR,S0-D6)51.30(d,2HV'1.37(s,9H);1,64(d,2H);2.07(t,2H);2.59(t,2H);2.81(d,2H);3.20(s,1H);4.36(t,2H);6.76(d，1H);7.48(td,1H);7.72(ddd，1H);8.23(s,1H)。中间体155:7,8-二氟喹喔啉-2a/f)-酉同使3,4-二氟苯-1,2-二胺(4.6g,31.6mmol)和氧代乙酸乙酯(50wt%在曱苯中，13.0mL,63.2mmol)如中间体152所述进行反应，得到3.7g产物，为灰白色固体，含有30%区域异构体5,6-二氟喹喔啉-2(1//)-酮的混合物。该混合物可用于下一步骤。CJL^N，0的MS(ES):183(Mlf)实施例786-[({1-[2-(7，8-二氟-2-氧代喹喔啉-l(2fl)-基)乙基l哌啶-4-基)M)甲基-2好-吡啶并[3，2-W[l，41嗨嗪-3(4^)-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7,8-二氟喹喔啉-2(l/f)-酮(中间体153,130mg,0.42mmol)、3-氧代-3,4-二氬-2/f-吡啶并[3,2-6][l,4]嗯口秦-6-曱醛(WO2004/058144)(70mg,0.42mmol)、三乙酰氧基氬硼化钠(270mg,1.30mmol)如实施例69所述进行反应，得到82mg(41%)产物的游离》威。C23H24F2N603的MS(ES):471(TvfflT)1HNMR0DMSO画D6)51.07-1.22〖m,2E0;1.69(d,2H);1.98(t,2H);2.35(s,1H);2.52(t,2H);2.76(d,2H);3.63(s,2H);4.30(t,2H);4.54(s,2H);6.95(d，1H);7.24(d,1H);7.35-7.47(m,1H);7.61-7.71(m,1H);8.17(s，lH);11.12(s,lH)。实施例796-[({1-[2-(6，7-二曱錄-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基)曱基-2及-吡啶并[3，2-6[l，41嗨嗪-3(4J7)-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6,7-di甲氧基喹喔啉-2(l/^)-酮(中间体156,75mg,0.23mmol)、3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁溱-6-甲醛(WO2004/058144)(40mg,0.23mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(150mg，0.69mmol)根据实施例69所述进行反应，得到78mg(68%)产物的游离碱，为无色固体。C25H30N6O5的MSilS):495(MET)iHNMR(DMSO-D6)51.06-1.38(m，2H);1.65-1.85(m，2H);1.95-2.13(m,2H);2.29-2.42(m,1H);2.51-2.64(m,2H);2.92(d,2H);3.67(s,2H);3.85(s,3H);3.88-4.04(m,3H);4.24-4.45(m,2H);4.52-4.66(m,2H);6.94-7.09(m,2H);7.21-7.37(m，2H);7.98-8.11(m,1H);11.06-11.23(m,1H)。中间体156:l-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6.7-二曱氣基喹喔啉-2(1//)-酮如中间体140所述，使{1-[2-(6,7-二甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基〉M曱酸炎-丁基酉旨(中间体l57，100mg,0.23mmol)与三氟乙酸在二氯曱烷中反应，得到75mg(定量)为油状物的粗产物。Ci7H^化Ch的MS(ES):333(MH")中间体157:U-r2-r6、7-二曱氣基-2-氣代喹喔啉-l(2f/V基)乙基l哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6,7-二甲氧基喹喔啉-2(1//)-酮(中间体158,540mg,2.60mmol)用氢化钠(60。/o在油中，2.90mmol)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(3.9mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用20-50%丙酮的己烷溶液洗脱，得到310mg(28。/。)产物，为灰白色固体。C"H"N4Os的MS(ES):433(MET)HNMR0DMSO陽D6)51.25-1.3911H);1.63(d,2H);1.98-2.12(m,2H);2.57(t,2H);2.92(d,2H);3.19(s,1H);3.84(s,3H);3.95(s,3H);4.35(t,2H);6.75(d,1H);7.04(s，1H);7.31(s，1H);8.05(s,1H)。中间体158:6,7-二甲氧基喹喔啉-2(lF)-酮将1,2-二甲氧基-4,5-二硝基苯(5.7g,25.0mmol)在乙醇/乙酸(140mL，1:1)中的混合物在披钇碳(10%,1g)上，在常压和室温氢化3小时，然后通过硅藻土垫过滤。用氧代乙酸乙酯(50wt%在曱苯中，10mL,50mmol)处理含粗品二胺的滤液，将该反应物于室温下搅拌过夜。过滤收集生成的沉淀物。使该物质悬浮于甲醇/二氯甲烷中，减压除去溶剂，以除去痕量乙酸，得到2.0g(38。/。)为固体的产物。C川EUN，Ch的MS(ES):207(MET)HNMR,SO-D6、53.81-3.83(m,3H);3.83-3.85(m,3H);6.78-6.81(m,1H);7.25-7.27(m,1H);7.97-8.01(m,1H);12.26-12.34(m,1H)。实施例806-[({1-[2-(7-甲氧基-3-曱基-2-氧代喹喔#-1(2司-基)乙基哌咬-4-基)J^)甲基l-2仏吡啶并3，2-W[l，4]噁嗪-3(4H)-酮使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]々-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(l/f)-酉同(中间体159,75mg,0.24mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][l,4]嗯溱陽6-甲醛(WO2004/058144)(42mg,0.24mmol)，三乙酰氧基氢硼化钠(150mg,0.72mmol)根据实施例69所述进行反应，得到80mg(73%得率)产物的游离碱。C25H30N6O4的MSJM):479(MI^)NMR0DMSO-D6)51.23(q.2H、;1.77(d，2H);2.04(t，2H);2.31-2.45(m,4H);2.51-2.61(m,2H);2.91(d,2H);3.68(s,2H);3.89(s,3H);4.31(t,2H);4.60(s,2H);6.85-7.10(m,3H);7.29(d,1H);7.59-7.73(m,1H);11.17(s,lH)。中间体159:l-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7-甲氣基-3-曱基喹喔啉-2<;1//)-酮使{1-[2-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2/7)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酉旨(中间体160，100mg,0.24mmol)与三氟乙酸在二氯甲烷中反应如中间体140所述，得到75mg(99%得率)为油状物的粗产物。C17H24N402的MSIES):317(MHT)中间体160:U-『2-〖7-曱氧基-3-曱基-2-氣代喹喔啉-l〖2iD-基)乙基l哌啶-4-基}氨基曱酸农-丁基酯如中间体2所述,将7-曱氧基-3-甲基喹喔啉-2(l/7)-S同(中间体161,500mg,2.60mmol)用氢化钠(60%在油中，2.90mmol)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(3.9mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用70。/。乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，随后经第二次硅胶层析，用20。/。丙酮的己烷溶液洗脱，得到110mg(10%)产物，为无色固体。C"HrN404的MSPES):417(MH")HNMR0DMSO-D6、51.21-1.46rm.11H、:1.65(d,2H);2.05(t,2H);2.38(s,3H);2.51-2.59(m,2H);2.92(d,2H);3.18(s,1H);3.90(s,3H);4.31(t,2H);6.77(d,1H);6.91-7.00(m,2H);7,58-7.73(m,1H)。中间体161:7-曱氧基-3-曱基喹喔啉-2(17/V酉同将3-氯-6-曱氧基-2-甲基喹喔啉(中间体162,1.5g，7.21mmol)在5MHCl(30mL)中的悬浮液于110°C加热1小时。反应混合物用々包和碳酸钠溶液中和，用水稀释，用乙酸乙酯提取(3次)。合并的有机相经硫酸镁千燥并减压浓缩至小体积。过滤收集沉淀物，得到1.0g(71%)产物，为灰白色固体。C10H10N2O2的MSi!S):191(MH")HNMR(DMS0-D6)52.34(s,3H);3.80(s，3H);6.73(d,1H);6.83-6.89(m,1H);7.59(d,1H);12.19(s,1H)。中间体162:3-氯-6-曱氣基-2-曱基喹喔啉将4-甲氧基苯-1,2-二胺(5.0g，36.2mmol)在水(100mL)中的悬浮液在超声下加热5分钟。加入2-氧代丙酸(2.5mL,36.2mmol),将其搅拌2小时。过滤收集沉淀物，真空干燥(五氧化磷)并加热，得到3.0g产物与6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1//>酮一起的混合物。将该混合物悬浮于石粦酰氯(30mL)中，加热至115。C30分钟。在冰上猝灭混合物，用固体碳酸钠中和。水性混合物用乙酸乙酯提取(4次)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至千。经硅胶层析，用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，分离较高移动的区域异构体，得到0.9g产物，为灰白色固体。C10H9ClN2O的MS腳:209(MH+)^NMR0DMSO-D6)S2.71(s,3H);3.93(s，3H);7.39(d,1H);7.49(dd,1H);7.95(d,1H)。实施例81l-(2-(4-(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并2，3-c吡啶-7-基甲基)^J^哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(l司-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]喹啉-2(l/^)-酮(中间体163,170mg粗品，0.63mmol)、2,3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡卩定-7-曱醛(WO2004/058144)(100mg,0.63mmol)、三乙酰氧基氬硼化钠(400mg,1.90mmol)根据实施例69所述进行反应，得到产物的游离碱，为一种油。使该游离碱溶于二氯甲烷(2mL)和乙醇(8mL),用4MHCl/二氧六环(2eq)溶液处理。过滤收集生成的沉淀物，得到188mg(60。/。)产物的二盐酸盐，为无色固体。C24H2SN403的MS腳:421(Mlf)!HNMR(D20)51.86-2.06(m,2H);2.36-2.54(m,2H);3.06-3.27(m,2H);3.46-3.70(m,3H);3.89(d,2H);4.29-4.42(m,4H);4.42-4.53(m,2H);4.65-4.70(m,2H);6.66(d，1H);7.29(s,1H);7.34(t,1H);7.47(d,1H);7.59-7,78(m,2H);7.95(d，1H);8.22(s,1H)。中间体163:l-r2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l喹啉-2(l/fV酮向{1-[2-(2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酉旨(中间体164，220mg,0.59mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入HC1的二氧六环(4M,9mL)溶液，随后加入水(lmL)，将其于室温下搅拌过夜。将另外5mLHCl/二氧六环加入该反应物中。l小时后，将反应物浓缩至干。使粗产物分配于10%曱醇/二氯甲烷(50mL)和1M氢氧化钠(50mL)之间。水相用10。/。甲醇/二氯甲烷(50mL)回提，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到170mg(定量)为油状物的粗产物。C16H21N30的MSil^):272(MKT)中间体164:n-『2-(7-氣代喹啉-K2/Z)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体141所述，将查啉-2(lH)-S同(250mg,1.7mmol)用氬化钠(60%在油中，70mg,1.7mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(1.7mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用0-5%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱，得到220mg(35。/。)产物，为无色固体。C21H29N303的MiiES}:372(MH")实施例82l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-cj吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)会啉-4(LH)-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]喹啉-4(1//>酮(中间体165,180mg粗品，0.66mmol)、2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(WO2004/058144)(110mg,0.66mmol)，三乙酰氧基氪硼化钠(420mg,2.0mmol)根据实施例81所述进行反应，得到二盐酸产物53mg(16%)，为无色固体。C24H28N403的MS卿:421(MH")HNMR(D20)51.90-2.132H);2.44(d,2H);3.22(t,2H);3.58-3.70(m,3H);3.77(d,2H);4.33-4.40(m,2H);4.42(s，2H);4.46-4.53(m,2H);4.75-4.86(m,2H);6.47(d,1H);7.36(s，1H);7.51(t,1H);7.68(d,1H);7.77-7.89(m,1H);8.11-8.21(m,2H);8.25(s,1H)。中间体165:l-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l喹啉-4(l/f)-酮如中间体163所述，使{1-[2-(4-氧代壹啉-1(4//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酉旨(中间体166,480mg粗品，1.29mmol)与4MHCl/二氧六环在二氧六环这反应，得到180mg(51。/o)为油状物的粗产物。C16H21N30的272(Mlf)中间体166:n-f2-r4-氧代喹啉-l(47/)-基)乙基l哌啶-4-基lM曱酸炎-丁基酯如中间体141所述，将会啉-4(17/)-S同(250mg，1.7mmol)用氬化钠(60%在油中，70mg,1.7mmol)脱质子化，用甲磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(1.7mmol)进行烷基化。过滤收集在反应混合物中形成的沉淀物，得到480mg(76。/。)产物，为无色固体。C21H29N303的MSJM1:372(MKT)实施例83顺式(±)6-[({1-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2司-基)乙基!-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基)甲基l-2H-吡啶并[3，2-6[1,4]嗨嗪-3(4fiO-酮使顺式(±)1-[2-(4-氨基-3-曱氧基哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹啉画2(17/)-S同(中间体167,140mg,0.42mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2//-吡咬并[3,2-Z)][l,4]噁口秦-6-甲醛(WO2004/058144)(75mg,0.42mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(250mg,1.20mmol)根据实施例69所述进行反应。经硅胶层析，用5%甲醇的二氯甲烷(包含0.50%氢氧化铵)洗脱，得到120mg(57%)产物的游离碱。C25H27F2N504的MS腳:500(MET)力NMR(CDC1^51.66-1.87(m,2H);2.22-2.44(m,2H);2.55-2.83(m,3H);2.93(d，1H);3.14(d,1H);3.34-3.45(m,3H);3.47-3.56(m,1H);3.80-3.86(m,2H);4.25-4.49(m,2H);4.63(s,2H);6.65(d,1H);6.67-6.77(m,1H);6.99(t,2H);7.21(d,1H);7.88(d,1H)。中间体167:顺式(±)1-[2乂4-氨基-3-曱氣基哌啶-1-基、乙基1-5,7-二氟喹啉-2(l/f)-酮将顺式(土)H:[4-(二苄基氨基)；甲氧基哌啶-l-基]乙基}-5,7-二氟p奎啉-2(l/f)-酮(中间体168,240mg,0.46mmol)在曱醇/乙腈(10mL,9:1)中经载于碳上的氢氧化钯(20%,120mg)于室温及常压下氢化4小时。通过硅藻土过滤反应混合物，减压下将滤液浓缩至干，得到140mg(90%)粗产物。其无须进一步纯化而使用。C]7H21F2N302的MSiES):338(MKT)中间体168:顺式出142-『4-(二苄基氨基V3-曱氧基哌啶-l-基l乙基V5,7-二氟喹啉-2(l/JVS同在用水浴冷却下，将5,7-二氟喹啉-2(1/^)-酮(中间体25,300mg，(10mL)溶液用氬化钠(60%在油中，80mg,2.00mmol)处理。将该反应物于室温下搅拌90分钟。将该反应物再次在水浴中冷却，用顺式(±)甲磺酸2-[4-(二千基氨基)-3-曱氧基哌啶-l-基]乙基酯的无水DMF(10mL)(中间体169,1.2eq,2.00mmol)溶液处理。将该反应物于室温下搅拌过夜。用少量水猝灭并浓缩至千。与甲苯共蒸发除去残留的DMF，使残留物分配于乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)之间。过滤两相混合物，分离各相，水相用乙酸乙酯回提两次(2x50mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。经硅胶层析，用10-20%丙酮在己烷中的梯度液洗脱，得到240mg(27。/o)产物，为无色固体。C31H33F2N302的MS腳:518(Mlf)HNMR(DMS0画D6、51.49-1.60(m,1H);1.70-1.84(m,1H);1.92-2.06(m,2H);2.37-2.47(m,2H);2.99-3.12(m,1H);3.16-3.22(m,1H);3.25(s,3H);3.30-3.40(m,1H);3.56(s,1H);3.59-3.86(m,4H);4.28(t,2H);6.62(d，1H);7.15-7.24(m,3H);7.24-7.41(m,9H);7.96(d，1H)。中间体169:顺式(D甲磺酸2-『4-〖二苄基氨基)-3-曱氧基哌啶-1-基l乙基酯如对中间体6所述，使顺式(±)2-[4-(二千基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基]乙醇(中间体170,740mg,2.1mmol)与甲磺酰氯(0.20mL,2.5mmol)在三乙胺(0.41mL，2.9mmol)存在下反应。推测粗产物是不稳定的，其无须进一步纯化而直接用于下一步骤。中间体170:顺式〖土)2-『4-(二苄基氨基V3-曱氧基哌啶-卜基l乙醇使顺式(土)A^A^-二千基-3-甲氧基哌啶-4-胺(1.7g,5.5mmol)(WO2005/068461)、溴代乙醇(0.5mL,7.1mmol)和#,7/-二异丙基乙基胺(1.4mL,8.3mmol)的混合物如中间体37所述进行反应，但在70。C加热1小时。经硅胶层析，用5%甲醇的二氯曱烷(包含0.25%氢氧化铵)溶液洗脱，得到1.3g(68。/。)产物，为无色固体。C22H30N2O2的MSiES):355(MfflT)!HNMR,S0画D6)51.44-1.58(m,1ED;1.64(d,1H);1.79-2.08(m,2H);2.32(t,2H);2.36-2.45(m,1H);2.88(d，1H);3.13(d,1H);3.30(s，3H);3.40-3.49(m,2H);3.56(s,1H);3.59-3.87(m,4H);4.34(s，lH);7.11-7.24(m,2H);7.24-7.40(m,8H)实施例847-氟-2-氧代-1-2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2好-吡啶并[3，2-61,4嚼嗪-6-基)曱基1絲}旅吱-1-基)乙基-1,2-二氢喹啉-5-甲腈和实施例855-氟-2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2仏吡啶并[3，2-6][1，4嚼嗪-6-基)曱基]}哌啶-1-基)乙基-1，2-二氢喹啉-7-曱腈使区域异构体l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-氟-2-氧代-l,2-二氢喹啉-5-甲腈(主要异构体)和l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-5-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈(次要异构体)(中间体171和172,120mg,0.38mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2/7-吡啶并[3,2-6][l,4]噁嗪-6-甲醛(WO2004/058144)(68mg,0.38mmol)和三乙酰氧基硼氬化钠(230mg,1.1mmol)的混合物根据实施例69所述进行反应。经硅胶层析，用10%曱醇的二氯甲烷(包含0.5。/。氬氧化铵)溶液洗脱，随后经50x250mmODSAQ柱反相HPLC，用15%乙腈的水(包含0.1%TFA)等度梯度液洗脱，得到实施例84(68mg)和实施例85(21mg)的二TFA盐，两者均为无色固体。实施例84:C25H25FN603的MS腳:477(MET)HNMR麵SO画D6)51.09-1.27(m,2H);1.67-1.83(m,2H);2.00(t，2H);2.31-2.44(m,1H);2.51-2.55(m,2H);2.87(d,2H);3.67(s,2H);4.33(t,2H);4.53-4.64(m,2H);6.81(d,1H);7.00(d,1H);7.28(d,1H);7.78-7.92(m,2H);7.98(d,1H);11.16(s,lH)。实施例85:C25H25FN603的MiiM):477(]VfflT)HNMRQDMS0-D6)S1.12-1.30fai,2H);1.69-1.83(m，2H);1.95-2.10(m,2H);2.33-2.46(m,1H);2.51-2.57(m,2H);2.89(d,2H);3.68(s,2H);4.31-4.43(m,2H);4.57■4.64(m,2H);6.84(d,1H);7.01(d,1H);7.29(d,1H);7.70(d,1H);7.99(s,1H);8.06(d,1H);11.17(s,1H)。中间体171:l-「2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-7-氟-2-氣代-U-二氢喹啉-5-甲腈(主要异构体)和中间体172:1-「2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-5-氟-2-氣代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈如中间体140所述，使{1-[2-(5-氰基-7-氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯和{1-[2-(7-氰基-5-氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体173和174,170mg,0.41mmol)的混合物与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到120mg(92%得率)区域异构体的混合物，为一种油。该混合物无须进一步纯化而用于下一步骤。C，7H1QFN40的MS(ES):315(固+)中间体173:U-『2-〖5-氰基-7-氟-2-氣代喹啉-K2/f)-基)乙基l哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯和中间体174:U42-(7-氰基-5-氟-2-氣代喹啉-l(7/f)-基)乙基l哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯使{1-[2-(5-渙-7-氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸农-丁基酯和{1-[2-(7-溴-5-氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体175和176,460mg,0.98mmol)的混合物与氰化钾(96mg,1.5mmol)、三丁基氯化锡(14^L/mL在庚烷中，0.90^L,0.003mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基卩占吨(XANTPHOS)(3.0mg,0.005mmol)和三(二亚千基丙酮)二钯(O)(5.0mg,0.005mmol)如中间体15所述反应。经硅胶层析，用丙酮/己烷(l:4)洗脱，得到170mg区域异构体的混合物。该混合物可直接进行下一步骤。.C22H27FN403的MS(ES):415(MKT)中间体175:n-『2-〖5-溴-7-氟-2-氣代喹啉-l〖2/JV基)乙基l哌啶-4-基l氨基甲酸炎-丁基酯和中间体176:{1-[2-(7-溴-5-氟-2-氣代喹啉-1〖2//)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯使5-溴-7-氟代喹啉-2(l/f)-酮和7-溴-5-氟代喹啉-2(1//)-酮(中间体177和178,3.0g,9.4mmol)的混合物与氢化钠(60%在油中，0.20g,5.0mmol)和曱磺酸2-W-[(农-丁tt羰基)氨基]哌啶-l-基)乙基酯(中间体6,9.4mmol)如中间体141所述反应。经珪胶层析，用50-75%乙酸乙酯在己烷中的梯度液洗脱，得到0.63g(33。/。)区域异构产物的混合物，其无须进一步纯化而用于下一步骤。C21H27BrFN303的MS腳:468,470(MH")中间体177:5-溴-7-氟代喹啉-2(l/f)-酮和中间体178:7-溴-5-氟代壹啉-2(1//)-酮如对中间体17所述，由(2五)-N-(3-溴-5-氟代苯基)-3-苯基丙烯酰胺(中间体179,3.0g,9.4mmol)和三氯化铝(6.2g,46.9mmol)制备该化合物，但将反应混合物于90。C加热30分钟，得到1.5g5-溴-7-氟代查啉-2(l/f)-酮和7-溴-5-氟代唾啉-2(li7)-酮的3:1混合物。该混合物无须进一步纯化而用于下一步骤。C9H5BrFNO的MS(ESV242,244(MH")中间体179:(2B-N-(3-溴-5-氟代苯基V3-苯基丙烯酰胺如对中间体18所述，由3-溴-5-氟代苯胺(中间体180,5.3g,27.9mmol)和肉桂酰氯(5.6g,33.5mmol)在2,6-二曱基吡咬(5.0mL,41.9mmol)的存在下制备所述化合物，得到产物，为无色固体，7.6g(85%得率)。CsHuBrFNO的MS股V320,322(MH+)HNMR(TDMSO-D6)56.77(U1H);7.18-7.30(m,1H);7.40-7.52(m,3H);7.55-7.70(m,4H);7.75(s,1H);10.56(s,1H)。中间体180:3-溴-5-氟代苯胺向AK3-溴-5-氟代苯基)乙酰胺(中间体181,8.7g,37.4mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入浓盐酸(80mL)。将该反应物于100。C加热1小时。使其冷却至室温，用5N氢氧化钠中和。粗产物用乙酸乙酯提取(2xl00mL)，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。经硅胶层析，用5-10%乙酸乙酯的己烷梯度液洗脱，得到5.3g(75%)产物，为黄色油。C6H5BrFN的MS卿:190,192(1Vttf")NMR(DMSO-D6、55.46-6.00(m,2H);6.24-6.37(m,1H);6.44-6.53(m,1H);6.54-6.61(m,1H)。中间体181:AM3-淡-5-氟代苯基)乙酰胺将乙酰胺(2.8g,47.2mmol)、乙酸钯(0.50g,0.80腿ol),XANTPHOS(0.68g,1.2mmol)和碳酸铯(18g,55.2mmol)脱气并用氮气吹洗两次。加入无水二氧六环(50mL)，随后加入1,3-二溴-5-氟代苯(10g,39.4mmol)。将该反应于105。C加热过夜，然后冷却至室温。加入二氯甲烷，将该混合物剧烈搅拌1小时。过滤该混合物。将滤液浓缩至干。经硅胶层析，用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脱，得到4.0g(44%)产物，为无色固体。CsH7BrFNO的MS232,234(MET)1HNMRODMSO-D6)52.01-2.13(m,3H);7.13-7.24(m,1H);7.42-7.54(m,1H);7.57-7.67(m,1H);10.22-10.35(m,1H)。实施例867-氟-1-[2-(4-{[(2-氧代-1,2-二氢查啉-3-基)曱基14哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2(l巧-酮在氮气氛下，将l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-氟代喹喔啉-2(l^)-酮(中间体140,130mg,0.448mmol)、2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲醛(65mg,0.448mmol)和3A分子筛(100mg)在甲醇(6.0mL)中的混合物回流下加热2.5小时。使其冷却至0。C，加入三乙酰氧基硼氢化钠(189.5mg，0.996mmol)，使该混合物温热至室温并搅拌过夜。过滤混合物，通过硅胶柱纯化(用15%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到标题化合物(71mg)。C25H26FN502的MS腳448.52(Mlf)iHNMR(DMSO-D6)SU3-1.32(m，2H);1.79(d,2H);2.02(t,2H);2.35-2.45(m,1H);2.52-2.59(m,2H);2.90(d,2H);3.61(s,2H);4.27(t,2H);7.15(t，1H);7.24-7.33(m，2H);7.43(t,1H);7.51(d，1H);7.63(d,1H);7.79-7.92(m,2H);8.17(s,1H)。实施例87-96按照实施例86所述方法合成以下化合物，但通过反相HPLC纯化所述化合物，用曱醇/水(包含O.P/。TFA)洗脱，得到终产物的TFA盐。<table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>!HNMR(DMSO-D6)51.62-1.83(m,3H);2.92-3.11(m,2H);3.16-3.28(m,3H);3.41-3.50(m,3H);3.59(d,2H);4.47-4.59(m，2H);7.05(d,1H);7.23■7.34(m,2H);7.78(dd,1H);7.83-7.96(m,2H);8.15-8.23(m,lH);10.61(s,1H)。实施例98AL(i-2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-l(2fl)-基)乙基l哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢-2及-1，4-苯并嗯噪-6-磺酰胺如实施例97所述，使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-7-氟代喹喔啉-2(1//)-酮(中间体140,130mg,0.448mmol)与3-氧代-3,4-二氬-2//-1,4画苯并噁嗪-6-磺酰氯(122mg,0.493mmol)反应，得到标题化合物的HC1盐(89mg)。C23H24FN505S的MS(ES):502(MET)]HNMR(DMSO-D6)51.55-1.93(m,3H);2.94-3.09(m,2H);3.17-3.30(m,2H);3.50(d,1H);3.61(d,2H);4.53(d，2H);4.69(s,2H);7.12(d,1H);7.28(t,1H);7.32-7.42(m,2H);7.73(d,1H);7.83-7.95(m,1H);8.02(d,1H);8.20(s,1H);10.14(s,1H);11.04(s，1H)。实施例995-氟-]\-{1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2巧-基)乙基1哌啶-4-基}-1仏丐l咮-2-甲酰胺于室温下，将i-[2-(4_#^哌啶-1-基)乙基H-氟代喹喔啉-2(1//)画酉同(中间体140,130mg,0.448mmol)、5-氟-1//-口引咮-2-羧酸(96.3mg,0.538mmol)、7V-(3-二甲基氨基丙基)-iV-乙基碳二亚胺(EDC)(124mg,0.645mmol)和l-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(87mg,0.645mmol)在二氯甲烷/DMF(4:l，10mL)中的混合物搅拌2.5小时。减压除去溶剂，使残留物悬浮于甲醇中，搅拌45分钟，然后过滤，得到标题化合物(161mg)。C24H23F2N502的MS腳452(MET)!HNMR(DMS0-D6)51.78-2.15(m，4H);3.10-3.29(m,2H);3.57(s,1H);3.75(d，2H);4.07(s,1H);4.61(s,2H);6.95-7.10(m,1H);7.19(s,1H);7.23-7.34(m,1H);7.39(d,2H);7.75-7.88(m,1H);7.88-7.98(m,1H);8.23(s，1H);8.67(d,1H);10.44(s，1H);11.74(s,lH)。实施例100A41-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2i^)-基)乙基j哌咬-4-基卜6-吗啉-4-基烟酰胺如实施例99所述，使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(l/f)-酮(中间体23,100mg,0.326醒ol)与6-吗啉-4-基烟酸(81mg,0.391mmol)、EDC(94mg,0.489mmol)和HOBT(66mg，0.489mmol)反应，得到标题化合物(43.6mg)。C26H29F2N503的MS,:498(MKT)]HNMR0DMSO-D6、S1.81-2.12(m,5H);3.09-3.24(m,2H);3.46-3.60(m，4H);3.62-3.78(m,6H);3.97-4.18(m,1H);4.63(s,2H);6.67(d,1H);6.85(d,1H);7.30(t,1H);7.74(d,1H);7.93-8.07(m,2H);8.37(d,1H);8.63(s,1H);10.66(s,1H)。实施例101Aqi-2-(5，7-二氟-2-氧代会啉-l(2^-基)乙基]哌咬-4-基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-曱酰胺如实施例99所述，使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(l/f)-酮(中间体23,100mg,0.326mmol)与2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-羧酸(71mg,0.391mmol)、EDC(94mg,0.489mmol)和HOBT(66mg,0.489mmol)反应，得到标题化合物(73.9mg)。C25H25F2N304的MSPES):470(MET)iHNMR,SO-D6、51.71-2.05(m,4H);3.06-3.21(m,2H);3.22-3.29(m,2H);3.67(s,1H);3.80-4.03(m，1H);4.17(dd,1H);4.31-4.45(m,1H);4.51-4.67(m,2H);4.70-4.79(m,1H);6.58-6.73(m,1H);6.85(d，2H);6.92-7.02(m,1H);7.30(t,1H);7.65(d，1H);8.03(d,1H);8.41(d,1H);10.19(s,1H)。实施例102A41-[2-(5，7-二氟-2-氧代会啉-l(2司-基)乙基l哌啶-4-基)-l-曱基-1仏1,2，3-苯并三唑-5-甲酰胺如实施例99所述，使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(中间体23,100mg,0.326mmol)与l-甲基-l/M,2,3-苯并三唑-5-羧酸(70mg,0.391mmol)、EDC(94mg,0.489mmol)和HOBT(66mg,0.489mol)反应，得到标题化合物(67.6mg)。C24H24F2N602的MS腳467(MH")iHNMR0DMSO-D6、51.86-2.03(m,2H);2.07(s,2H);3.12-3.25(m,2H);3.42-3.61(m,1H);3.73(d,2H);4.09(s,1H);4.33(s,3H);4.64(t,2H);6.68(d,1H);7.30(t,1H);7.73(d,1H);7.92(d,1H);8.05(t,2H);8.61(s,1H);8.76(d,1H);10.60(s,1H)。实施例1037V-(l-2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2司-基)乙基哌啶-4-基卜3-(2-甲基-l，3-噻唑-4-基)苯曱酰胺如实施例99所述，使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-5,7-二氟喹啉画2(l/f)-酮(中间体23,100mg,0.326mmol)与3-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)苯甲酸(86mg,0.391mmol)、EDC(94mg,0.489mmol)和HOBT(66mg:0.489mmol)反应。除去溶剂，将获得的固体在HCl/二氧六环(8.0mL,4M)中搅拌，然后过滤，得到标题化合物的HCl盐(39mg)。C27H26F2N402S的MS〔ES〗509(MKT)!HNMR0DMSO-D6)51.91-2.17(m,4H);2.73(s,3H);3.10-3.39(m,3H);3.50(s,1H);3.71(d，2H);4.64(s,2H);6.68(d,1H);7.30(t,1H);7.51(t,1H);7.72-7.89(m,2H);7.98-8.13(m,3H);8.42(s,1H);8.73(d,1H);10.85(s,m)。实施例104A41-[2-(5，7-二氟-2-氧代奮啉-l(2J7)-基)乙基1哌啶-4-基}-4-(5-甲基-l,2，4-嗯二唑-3-基)苯甲酰胺如实施例99所述，使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(中间体23,100mg,0.326mmol)与4-(5-曱基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯曱酸(80mg,0.391mmol)、EDC(94mg,0.489mmol)和HOBT(66mg,0.489mmol)反应。除去溶剂，使获得的固体悬浮于乙酸乙酯中，然后过滤，得到标题化合物(71.9mg)。C26H25F2N503的MSPES):494(MKT)HNMR(DMS0-D6)51.77-1.97(m,2H);1.98画2.15(m,2H);2.68(s,3H);3.103.27(m,2H);3.75(d,2H);4.05(s,1H);4.60(t,2H);6.69(d,1H);7.32(t,1H);7.46-7.68(m,1H);7.96-8.15(m,5H);8.72(d,1H);9.86(s，lH)。实施例1053-氧代-4-[2-((2/，55)-5-([(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并3,2-6[1,41噁溱-6-基)曱基]氨基}哌咬-2-基)乙基1-3，4-二氢-2好-1，4-苯并嗨溱-6-曱腈向(2凡55>2-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1，4-苯并嗯溱-4-基)乙基]-5-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-他啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-l-羧酸炎-丁基酯(中间体182,0.138g)的二氧六环(2mL)溶液中加入4MHCl/二氧六环(1mL)。于室温下1小时后，浓缩反应物并/人曱醇中蒸发两次。使该固体悬浮于甲醇中并过滤，得到73mg标题化合物，为其二HC1盐。C24H26N604的MS腳)463(MKT)HNMIUDMS0-D6)51.58-1.63(m,1H);1.65-1.74(m,1H);1.75-1.86(m，lH);1.92-2.03(m,1H);2.13-2.23(m,1H);2.29-2.38(m,1H);3.02-3.14(m,1H);3.14-3.24(m,3H);3.59醫3.70(m，1H);3.70-3.78(m,1H);4.01-4.13(m,2H);4.18-4.28(m,2H);4.70(s,2H);4.82(s,2H);7.19(d,1H);7.26(d，1H);7.46(d,1H);7.54(dd，1H);7.77(d,1H);9.51(s,1H);9.70(s,1H);9.82(s,1H);11.36(s,lH)。中间体182:0凡5^-2-[2<6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基1-54『(3-氣代-3,4-二氢-2//-吡啶并「3,2-緒1,41噁嗪-6-基)曱基1氨基1哌啶-1-羧酸农-丁基酯将(2i,55)-5-氨基-2-[2-(6-氰基-3-氧代-2，3-二氢-4/f-l,4-苯并嗯口秦-4-基)乙基]哌啶-1-羧酸炎-丁基酯(中间体183,0.14g)、3-氧代-3,4-二氬-2/7-吡啶并[3,2-6][l,4]嗯口秦-6-甲醛(WO2004/058144)(75mg)和3A分子筛粉(70mg)在甲醇(8mL)中的混合物于80。C加热1小时。使溶液冷却至0。C,加入NaCNBH3(33mg)。于室温下搅拌过夜后，过滤反应物并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用0-5%甲醇在二氯曱烷中的梯度液洗脱，得到0.14g。C29H34N606的MS腳、563(Mlf)&NMR(CDC1)51.37-1.43(m，1H);1.44-1.51(s,9H);1.70-1.81(m,2H);2.11(m,1H);2.89-3.00(m,1H);3.01-3.12(m,1H);3.94-4.05(m,lH);4.20-4.32(m,1H);4.33-4.44(m,1H);4.64(s,2H);4.67(s,2H);6.99(d,1H);7.04(d,1H);7.17-7.24(m,2H);7.32(dd，1H)。中间体183:(2&55)-5-氨基-2-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1，4-苯并噁。秦_4-基)乙基1哌啶-1-羧酸炎-丁基酯将(2&55)-5-叠氮基-2-[2-(6-氰基-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-l-羧酸炎-丁基酯(中间体l84,O.Mg)在曱醇(10mL)中，经10。/。Pd/C(90mg)在常压和室温下氢化过夜。将反应物脱气，过滤，经硅胶层析纯化，用0-10%曱醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到0.29g.C21H28N404的MSOESD401(MKT)中间体184:〖2凡5^-5-叠氮基-2-『2"6-氰基-3-氣代-2、3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基l哌啶-1-羧酸炎-丁基酯向(2&5巧-2-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁臻-4-基)乙基]-5-羟基哌啶-l-羧酸炎-丁基酯(中间体185，粗品，0.8g)在THF(20mL)中的溶液顺序加入三苯膦(1.30g)、偶氮二羧酸二异丙基酯(lmL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.90g)。4小时后，用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和碳酸氪钠溶液(NaHC03)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶层析，用0-5%曱醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到0.31g产物。C21H26N604的MSmSD427(MH4")中间体185:(7&5"-2-『2-(6-^^-3-氣代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并囉溱_4-基)乙基l-5-羟基哌啶-l-羧酸农-丁基酯向(2&5"-5-{[炎-丁基(二曱基)甲硅烷基]絲}-2-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4H-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-l-羧酸炎-丁基酯(中间体186,1.01g)的THF(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF)(4mL)。5小时后，将该反应物用乙酸乙酯稀释，用NaHC03和盐水洗涤，经爿琉酸钠干燥并浓缩。粗品反应混合物无须进一步纯化而用于下一步骤。C21H27N305的MSOESD402(MH")中间体186:(7^5^-5-{『炎-丁基(二甲基)曱硅烷基1氣基卜2-『2-(6-氰基-3-氧代-2.3-二氢-4H-l、4-苯并噁嗪-4-基)乙基l哌啶-l-羧酸农-丁基于0。C，向(2^5巧-5-{[农-丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-羟基乙基)哌啶-l-羧酸炎-丁基酉旨(中间体187,1.27g)的二氯曱烷(15mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.2mL)和甲磺酰氯(0.50mL)。同时在分开的烧瓶中，于0。C,向3-氧代-3,4-二氢-2/7-l,4-苯并噁嗪-6-甲腈(中间体60)(0.66g)的DMF(8mL)溶液中加入60%NaH(0.25g)的油中的悬浮液。30分钟后，将曱磺酸酯溶液用二氯曱烷稀释，用NaHC03和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。使该残留物溶于DMF(5mL)并加入到中间体60的钠盐中。将该反应物搅拌过周末，用乙酸乙酯稀释，用NaHC03和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到产物。C27H4N305Si的MS(ESI)516(MH")中间体187:〖2&5^)-54『农-丁基〖二曱基)曱硅烷基1氧基卜2-(2-羟基乙基)哌啶-l-羧酸炎-丁基酯向(M,5^)-5-{[炎-丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-乙烯基哌啶-1-羧酸农-丁基酉旨(中间体188,1.39g)的THF(20mL)的0。C溶液中加入9画BBN(0.5M,15mL)。45分钟后，用水(3mL)、3NNaOH(12mL)和30。/。H2O2(12mL)稀释反应物。15分钟后使反应物温热至室温。30分钟后，将该反应物用乙酸乙酯稀释，用1NHC1、NaHC03和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。经硅胶层析，用0-5%曱醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到1.27g产物。C18H37N04Si的MS(ESF)360(MET)中间体188:(7凡5iTh54『炎-丁基(二曱基)曱硅烷基l氣基卜2-乙烯基哌啶-l-羧酸炎-丁基酯于0。C，向锌粉(12.2g)在THF(200mL)和二碘代甲烷(5mL)中的悬浮液中加入三甲基铝(2M在己烷中，6mL)。加入后，将反应物小心温热至室温(放热反应!)。然后用冰浴冷却反应物，加入(2&5巧-5-{[炎-丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-2-甲酰基哌啶-1-羧酸炎-丁基酯(中间体189,6.84g)的THF(40mL)溶液。6小时后，将其温热至室温，该反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHC03水溶液緩慢猝灭。收集有机相，用NaHC03和盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。经硅胶层析，用0-100%二氯曱烷在二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到3.96g产物。C18H35N03Si的MS(ESI)341(MH")NMRrCDC10S0.06(s,6H);0.87(s,9H);1.42-1.44(m,1H);1.44(s,9H);1.63-1.81(m,2H);2.44-2.73(m,1H);3.43-3.63(m,1H);3.77-4.16(m,1H);4.50-4.92(m,1H);4.97-5.13(m,1H);5.13-5.26(m,1H);5.58-5.84(m,1H)。中间体189:〖2凡5iT)-54「炎-丁基r二甲基)曱硅烷基l氣基卜2-曱酰基哌啶-1-羧酸酯炎-丁基酯向草酰氯(2.4mL)的二氯曱烷(75mL)的-78。C溶液中緩慢加入二曱亚砜(3mL)的二氯曱烷(25mL)溶液。IO分钟后，加入(2W，5i)-5-([炎-丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}-2-(羟基曱基)哌啶-1-羧酸炎-丁基酯(中间体190,7.60g)的二氯曱烷(40mL)溶液。于-78°C30分钟后，加入二异丙基乙基胺(10mL),将该反应物温热至室温。反应物用乙酸乙酯稀释，用0.5MHC1、NaHC03和盐水溶液洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。经硅胶层析，用0-30%乙酸乙酯在己烷中的梯度液洗脱，得到6.84g产物。C17H33N04Si的MS(ESD344(MH")中间体190:〖2兄5iT)-5-(『炎-丁基r二曱基)曱硅烷基l氡基V2-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸农-丁基酯向(2凡5巧-5-{[炎-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1,2-二羧酸1-炎-丁基酯2-乙基酯(中间体191,9.99g)的THF(100mL)溶液中加入氢化锂铝(1M在THF中，30mL)。2小时后，用乙酸乙酯猝灭反应，用1NHC1、NaHC03和盐水溶液洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩，得到7.9g产物。C17H35N04Si的MS(ESD346(MH")中间体191:0&5尺V5-H炎-丁基(二曱基)甲硅烷基1氣基1哌啶-1,2-二羧酸1-炎-丁基酯2-乙基酯向(2巧-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸1-炎-丁基酯2-乙基酯(8.8g)(生物有机和医用化学信函(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)(2002)12(10),1387-1390)的甲醇(20QmL)的0。C溶液中加入硼氢化钠(1.80g)。2小时后，将反应物浓缩至干。使残留物溶于乙酸乙酯，用1NHC1、NaHC03和盐水溶液洗涤，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。使粗品醇溶于DMF(200mL)并用咪唑(7.5g)和t-BDMSCl(11.5g)处理。于室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应物，用1NHC1、NaHC03和盐水溶液洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。经硅胶层析，用0-25%乙酸乙酯在己烷中的梯度液洗脱，得到9.99g产物。C19H37N05Si的MS卿)388(MKT)lHNMIUCDCia5(旋转异构体)0.06(m,6H);0.86&0.87(s,9H);1.22-1.30(m,3H);1.42&1.46(s,9H);1.61-1.73(m,1H);1.77-1.91(m，1H);2.18-2.31(m,1H);2.58&2.69(dd，1H);3.42-3.62(m,1H);3.97&4.13(dd,1H);4.14-4.25(m,2H);4.60&4.81(d,1H)。实施例1063-氧代-4-[2-((2&5W)-5-([(3-氧代-3，4-二氢-2i7-吡啶并[3，2-W[l，41噁嗪-6-基)甲基l氨基)哌咬-2-基)乙基l-3，4-二氢-2好-l，4-苯并嗯溱-6-甲腈按照实施例105所述方法制备标题化合物，但用(25)-5-氧代哌啶-1,2-二羧酸1-农-丁基酯2-曱基酯作为起始原料(生物有机和医用化学信函(Biooganic&MedicinalChemistryLetters)(2002),12(10),1387-13卯).C24H26N604的MS腳、463(MH")!HNMR0DMSO-D6)51.58-1.63(m,1H);1.65-1.74(m,1H);1.75-1.86(m,lH);1.92-2.03(m,1H);2.13誦2.23(m,1H);2.29-2.38(m,1H);3.02-3.14(m,1H);3.14-3.24(m,3H);3.59-3.70(m,1H);3.70-3.78(m，1H);4.01-4.13(m，2H);4.18-4.28(m，2H);4.70(s,2H);4.82(s，2H);7.19(d,1H);7.26(d,1H);7.46(d,1H);7.54(dd,1H);7.77(d,1H);9.51(s,1H);9.70(s,1H);9.82(s,1H);11.36(s,lH)。实施例1076-[({1-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹喔啉-l(2i7)-基)乙基1哌咬-4-基}氨基)曱基-2^r-吡啶并[3，2-办][l，4嗯溱-3(4J7)-酮向1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹喔啉-2(1^)-酮(中间体192,0.158g)的曱醇(10mL)溶液中加入3A分子筛粉(0.15g)和3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][l,4]噁溱画6-甲醛(WO2004/058144)(92mg)。回流2小时后，将反应冷却至0。C,加入NaBH(OAc)3(0.19g)。使反应物温热至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，过滤，用饱和Na2C03溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶层析，用在二氯曱烷中的0-20%曱醇洗脱。收集包含产物的流分。浓缩，溶于最少量的CH2C12中，用乙醚沉淀并过滤，得到104mg产物。C23H24F2N603的MS(ESf)471(MH+)^NMR(CDCy51.15画1.35(m,2E0;1.73-1.88(m,2H);1.93-2.09(m,2H);2.51-2.58(m,2H);2.83-2.95(m,2H);3.16(d,1H);3.71-3.84(m,1H);4.21-4.34(m,2H);4.61(s,2H);7.02(d,1H);7.26-7.48(m,1H);8.19(s,1H)。中间体192:l-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基1-5,7-二氟喹喔啉-2(1//)-向{1-[2-(5,7-二氟-2_氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸农-丁基酉旨(中间体193,0.21g)在二氧六环(3mL)和水(lmL)中的溶液中加入4MHC1的二氧六环(lmL)溶液。30分钟后，加入另外的4MHCl/二氧六环(3mL)。1小时后，该反应物用氯仿稀释并倾入到饱和Na2C03溶液中。收集有^/L溶液，干燥(Na2S04),过滤并浓缩，得到0.158g4且品标题化合物。C15H18F2N40的MS腳、309(MH")中间体193:{1-「2-〖5,7-二氟-2-氣代喹喔啉-1(2//)-基)乙基1哌啶-4-基)氨基甲酸炎-丁基酯和中间体194:0-「2-(6,8-二氟-2-氣代喹喔啉-1匸2//)-基)乙基1哌啶-4-基!氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将5,7-二氟喹喔啉-2(1/7)-酮和6,8-二氟p奎喔啉-2(1/f)-酮(中间体195)(1.05g,5.77誰ol)的混合物用氢化钠(0.31g,60%在油中，7/75mmol)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(5.8mmol)进行烷基化。经水处理后获得残留物，将其在乙醚中研磨，过滤得到0.73g(l-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸农-丁基酯(中间体193)。浓縮滤液，残留物经硅胶层析纯化，用0-20%丙酮的二氯甲烷溶液洗脱，得到111mg{1-[2-(6,8-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸农-丁基酯(中间体l94).中间体193:C20H26F2N4O3的MS(ESD409(MH+)'HNMR(TDC1^51.33-1.42(m,2H);1.44(s,9H);1.89画1.97(m，2H);2.24(td,2H);2.65(t,2H);2.84-2.89(m，2H);3.41-3.52(m,1H);4.27(t,2H);4.41(s，1H);6.87(td，1H);6.93(dt,1H);8.23(s,1H)。中间体194:C20H26F2N4O3的MS(ESI、409(MH+)HNMR(CDC1^51.31-1.42(m,2H);1.44(s，9H);1.86-1.96(m,2H);2.23(td,2H);2.67(t,2H);2.84-2.91(m,2H);3.39-3.51(m,1H);4.34-4.45(m,1H);4.46-4.53(m,2H);7.13(ddd,1H);7.36-7,44(m,1H);8.30(s,1H)。中间体195:5，7-二氟喹喔啉-2(1//)-酮和6,8-二氟喹喔啉-2(1^-向1,2-二M-3,5-二氟苯(5.11g)的甲醇(100mL)溶液中加入乙醛酸乙酯(16mL)。于室温下6小时后，过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤，得到2.1g产物,5,7-二氟喹喔啉-2(l^)-酮和6,8-二氟喹喔啉-2(l/f)-酮的1:1混合物。C8H4F2N20的MS(ESf)182(MH")实施例1086-(卩-[2-(6，8-二氟-2-氧代喹喔啉-l(2fi)-基)乙基j哌咬-4-基)M)甲基1-2丑-吡啶并3，2-/>]1，41噁溱-3(45>酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6,8_二氟喹喔啉-2(1/7>酮(中间体196,52mg)与3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁。秦-6-甲醛(\￥02004/058144)和乙酰氧基硼氢化钠如实施例107所述进行反应，得到29mg标题化合物。C23H24F2N603的MS(ESI)471(MH+)HNMR(DMS0-D6)51.16-1.28(m,2H);1.71-1.82(m,2H);2.04(t，2H);2.35-2.47(m,2H);2.54-2.61(m,2H);2.81-2.90(m,2H);3.70(s,2H);4.32画4.42(m,2H);4.61(s,2H);7,02(d,1H);7.30(d,1H);7.61(d,1H);7.72(ddd,1H);8.33(s，1H);11.17(s，1H)。中间体196:142-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6,8-二氟喹喔啉-2nHV里如中间体192所述，将{1-[2-(6,8-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2用-基)乙基]哌啶—4-基)M曱酸炎-丁基酉旨(中间体194)用HC1在二氧六环中脱保护。C15H18F2N40的MS腳)309(MKT)实施例1092-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2好-吡啶并[3，2-6[1，4嗯溱-6画基)甲基1氨基}哌咬小基)乙基-1，2-二氢喹喔啉-6-甲腈使l-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-2-氧代-1,2_二氢喹喔啉-6-甲腈(中间体197,0.125g)与3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,24][1，4]噁溱-6-甲醛(WO2004/058144)(0.17g)和NaBH(OAc)3(0.27g)如实施例107所述进行反应。残留物经反相HPLC纯化，用乙腈的水溶液(包含0.1%TFA)洗脱。浓缩包含产物的部分，以除去乙腈，用Na2C03固体中和，用乙酸乙酯提取，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。使残留物悬浮于乙醚中并过滤，得到127mg无色固体。C24H25N703的MSmSD460(Mlf)HNMR0DMSO-D6、51.14-1.25(m,2H);1.70-1.80(m，2H);1.96-2.07(m,2H);2.33-2.43(m,1H);2.51-2.57(m,2H);2.87(d,2H);3.67(s,2H);4.33(t,2H);4.61(s,2H);7.01(d,1H);7.30(d,1H);7.79(d,1H);8.05(dd，lH);8.36(d，2H);11.16(s,lH)。中间体197:142<4-氨基哌啶-1-基)乙基1-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-6-甲腈于0°C,向{1-[2-(6-^-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氛基甲酸炎-丁基酯(中间体198,0.38g)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入TFA(2mL)。1小时后，用氯仿稀释反应物，用饱和忖32(303溶液洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩，得到0.25g粗产物。C16H19N50的MS腳)298QVfflO中间体198:n-『2-(6-氰基-2-氣代喹喔啉-K2HV基)乙基1哌啶-4-基l氨基曱酸农-丁基酯和中间体199:n-「2-(7-氰基-2-氧代喹喔啉-l〖2/7)-基)乙基1哌啶-4-基)氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将2-氧代-l,2-二氢喹喔啉-6-甲腈和3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈(中间体200,0.83g,4.8mmol)的混合物用氢化钠(0.30名,60%在油中)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(4.8mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用0-25%丙酮的二氯甲烷洗脱，得到38mg{1-[2-(7-氰基-2-氧代喹喔啉-1(2/7>基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酉旨(中间体199)和0.39g{1-[2-(6-氰基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸农-丁基酯(中间体198).C21H27N503的MS(ESD398(MH")中间体198:^NMR(CDC1^51.31-1.41(m,2H);1.44(s,9H);1.88-1.98(m,2H);2.19-2.29(m,2H);2.67(t,2H);2.83-2.93(m,2H);3.41-3.52(m,IH);4.35(t,2H);4.43(m,IH);7.48(d,IH);7.80(dd,IH);8.20(d,IH);8.35(s,IH)。中间体199:'HNMR(CDC1D51.32-1.42(m,2H);1.44(s,9H);1.89-1,97(m，2H);2.19-2.30(m,2H);2.68(t,2H);2.83-2.93(m,2H);3.42-3.53(m,IH);4.33(t,2H);4.42(s,IH);7.59(dd,IH);7.79(s，IH);7.97(d，IH);8.37(s,IH)。中间体200:2-氧代-l，2-二氪喹喔啉-6-甲腈和3-氧代-3,4-二氩会喔啉-6-甲腈向3,4-二氨基千腈(0.99g)的甲醇(20mL)溶液中加入乙醛酸乙酯(3.5mL)。于室温下搅拌过夜后，收集沉淀，用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到第二份产物，由两批得到0.83g2-氧代-l,2-二氢喹喔啉-6-甲腈和3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈的1:1混合物，为棕色固体。C9H5N30的MS(ESD172(MJf)实施例1103-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2丑-吡啶并[3，2-6[1，4噁嗪画6-基)甲基氨基}旅咬-1-基)乙基-3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈如实施例107所述，使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹喔啉-7-曱腈(中间体201，O.llg)与3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁口秦-6-甲醛(WO2004/058144)和乙酰氧基硼氬化钠反应，得到17mg无色固体。C24H25N703的MS(ESI)460(MKT)iHNMR(DMS0-D6)51.22-1.33(m,2H);1.80-1.91(m,2H);1.98-2.08(m，2H);2.55-2.67(m,3H);2.90-3.01(m,2H);3.79-3.90(m,1H);4.35(t,2H);4.64(s,2H);7.05(d,1H);7.34(d，1H);7.79(d,1H);7.99(d,1H);8.21(s,1H);8.38(s,1H);11.23(s,lH)。中间体201:l-f2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-2-氣代-l,2-二氢喹喔啉-7-曱腈如中间体197所述，用TFA使{1-[2-(7-氰基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲炎-丁基酸酯(中间体199)脱保护，得到粗品产物的游离石成。C16H19N50的MS(ESD298(MH")实施例1116-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代吡啶并[2，3-6吡嗪-4(3用-基)乙基j哌啶-4-基}氨基)曱基卜2好-吡啶并[3，2-6[1，4]嗯嗪-3(4/0-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-6-甲氧基吡啶并[2,3-6]吡。秦-3(4//)-酮(中间体202,0.125g)与3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-i)][l,4]噁。秦-6-曱醛(WO2004/058144)(50mg)和乙酰氧基硼氢化钠(110mg)如实施例107所述进行反应。经^f圭胶层析，用0-20%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱，从乙醚中研磨产物，得到37.6mg标题化合物，为乙酸盐。C23H27N704的MSOESr)466(Mlf)^NMR(DMSO-D6)51.18(q,2H);1.74(d,2H);2.03(t,2H);2.32-2.41(m，1H);2.61(t,2H);2.90(d，2H);3.66(s,2H);3,98(s,3H);4.41(t,2H);4.59(s,2H);6.83(d,1H);6.99(d，1H);7.27(d,1H);8.10(s,1H);8.12(d,1H);11.15(s,1H)。中间体202:4-f2-(4-氨基哌咬-l-基)乙基]-6-曱氧基吡啶并a3-W吡口秦-3(4//)-酮如中间体197所述，用TFA使《l-[2-(6-甲氧基-3-氧代吡啶并[2,3-6]吡溱-4(3//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体203,0.213g)脱保护，得到粗品产物的游离碱，0.15g.C15H21N502的MS(ESI)304(MH")中间体203:n-f2-(6-甲氧基-3-氣代吡啶并『2,3-W吡嗪-4(3Z/V基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-曱氧基吡啶并[2,3-6]吡溱-3(4//)-酮(中间体204,0.085g，0.48mmol)用氮化钠(0.030g，60%在油中，0.7.5mmol)脱质子化，用曱磺酸2-{4-[(炎-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(1.05mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用0-25%丙酮的二氯曱烷溶液洗脱，得到0.13g标题化合物。C20H29N5O4的MS腳)404(MH")HNMR(CDCW51.31-1.40(m,2H);1.40-1.46(m,9H);1.87-1.95(m,2H);2.15-2.27(m,2H);2.69-2.75(m,2H);2.93-3.02(m,2H);3.40-3.51(m,1H);4.02(s,3H);4.35-4.46(m,1H);4.51-4.60(m,2H);6.73(d,1H);8.02(d,1H);8.15(s,1H)。中间体204:6-甲織吡啶并『2,3-Zl吡唤-3(4/D-酮向3,4-二氨基-6-曱氧基吡啶(l.11g)的甲醇(20mL)溶液中加入乙醛酸乙酯(3.5mL)。于室温下搅拌过夜后，将其过滤，用甲醇洗涤(沉淀物包含不需要的区域异构体，6-甲氧基吡啶并[2,3-6]吡溱-2(1//)-酮)。浓缩滤液并悬浮于乙醚中，得到0.18g产物。C8H7N302的MS卿)178(MH")&NMR(X>MS0-D6)56.77(d,1H);8.01(s,1H);8.07(d,1H);12.83(s,1H)。实施例1124-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己蜂并[2，3-cl吡啶-7-基甲基)氨基l旅咬-1-基}乙基)-6-甲^基吡啶并[2，3-6吡溱-3(4f0-酮使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-甲氧基吡啶并[2,3-6]吡溱-3(4//)-酮(中间体202,75mg)与2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(W02004/058144)(48mg)和乙酰氧基硼氳化钠(O.ll)如实施例107所述进行反应。经硅胶层析，用0-2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到72mg产物。C23H28N604的MS腳)453QVfflT)HNMR0DMSO-D6、51.182E0;1.74(d,2H);2.02(t,2H);2.30-2.40(m，1H);2.60(t,2H);2.89(d，2H);3.65(s,2H);3.98(s,3H);4.26(dd，2H);4.29-4.34(m,2H);4.40(t,2H);6.83(d,1H);6.92(s,1H);7.98(s,1H);8.10(s,1H);8.12(d,1H)。实施例1136-({1-[2-(6-氯-1-氧化-3-氧代-1，2,4-苯并三嗪-4(3^>基)乙基1哌啶-4-基)氨基)甲基j-2及-吡啶并[3，2-6l，4I噁嗪-3(4H)-酮使4-[2-(4-絲哌啶-1-基)乙基]-6-氯-1,2,4-苯并三溱-3(4//)-酮1-氧化物(中间体205,0.517g)与3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2^][1，4]噁噪-6-甲醛(WO2004/058144)(117mg)和乙酰氧基硼氬化钠(340mg)如实施例107所述进行反应。经硅胶层析，用0-20%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱，得到60mg标题化合物，为乙酸盐。C22H24C1N704的MS(ESF)486(NfflT)力NMR(DMSO-D6)S1.13-1.24(m,2H);1.69-1.79(m,2H);2.02(t,2H);2.31-2.42(m,1H);2.57(t,2H);2.88(d，2H);3.27-3.39(m,2H);3.67(s,2H);4.26(t,2H);4.60(s,2H);7.00(d,1H);7.28(d,1H);7.43(dd,1H);7.91(d,1H);8.20(d,lH);11.15(s,lH)。中间体205:4-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-氯-l丄4-苯并三嗪-3(4/^)-酉同1-氧化物如中间体197所述，用TFA使(l-[2-(6-氯-l-氧化-3-氧代-l,2,4-苯并三嗪_4(3//)-基)乙基]哌啶-4-基〉M曱酸森丁基酯(中间体206,0.65g)脱保护，得到粗品产物的游离碱，0.517g。C14H18C1N502的MS卿)324(MlT)中间体206:n-f2-(6-氯-l-氣化-3-氣代-U,4-苯并三嗪-4f3/f)-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-氯-l,2,4-苯并三溱-3(4f/)-S同l-氧化物(FR2621583,1.50g)用氢化钠(0.42g,60%in油)脱质子化，用甲磺酸2_{4_[(炎—丁氧基羰基)氨基]哌啶小基}乙基酯(中间体6)(1当量)进行烷基化。经水处理后获得残留物，使悬浮于乙醚中并过滤，获得1.30g产物。C19H26C1N504的MS卿)424(MKT)!HNMR(CDClj)51.30-1.41(m,2H);1.44(s,9H);1.88-1.96(m,2H);2.21-2.30(m,2H);2.74(t,2H);2.83-2.92(m,2H);3.41-3.52(m,1H);4.27(t,2H);4.34-4.45(m,1H);7.30(dd,1H);7.53(d,1H);8.27(d,1H)。实施例1146-氯-4-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咬-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-1,2，4-苯并三溱-:3(4)-酮1-氧化物如实施例107所述，使4-[2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基]-6-氯-l,2,4匿苯并三嚷-3(4//)-酮l-氧化物(中间体205,(0.25g)与2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并p,^c]吡啶刁-甲醛(WO2004/058144)(0.14g)和乙酰lu4硼氢化钠(0.34g)反应。经硅胶层析，用0-20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到60mg标题化合物，为乙酸盐(0.37g).C22H25C,4的MS(ESI、473(MH")1HNMR0)MS0-D6、5U4-1.25(m,2H);1.68-1.78(m,2H);2.02(t,2H);2.31-2.42(m,1H);2.57(t,2H);2.88(d，2H);3.67(s,2H);4.22-4.30(m,4H);4.33(dd,2H);6.93(s,1H);7.44(dd,1H);7.91(d，1H);8.00(s,1H);8.21(d,IH)。实施例1156-[({1-[2-(6-氯-3-氧代-1，2，4-苯并三嗪-4(3用-基)乙基1哌啶-4-基}氨基)甲基-2J7-吡啶并[3，2-州l，4嚼嗪-3(4H)-酮使4_[2_(4_氨基哌啶_1_基)乙基]_6-氯-1,2,4-苯并三。秦-3(4//)-酮(中间体207,67mg)与3-氧代-3,4-二氢-2i7-吡啶并[3,2-6][l,4]嗨。秦-6-甲醛(WO2004/058144)(360mg)和乙酰氧基硼氬化钠(76mg)如实施例107所述进行反应。经硅胶层析，用0-20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，从乙醚中研磨，得到33mg标题化合物。C22H24C1N703的MS(ESI)470(MKT)^NMR(DMSO-D6)51.30-1.42(m,2H);1.88-1.97(m,2H);1.98-2.08(m,2H);2.58-2.67Cm,2H);2.90-3.02(m,2H);3.28-3.34(m，2H);3.95-4.07(m,2H);4.26(t,2H);4.66(s,2H);7.08(d,1H);7.39(d,1H);7.56(dd,1H);7.87(d,1H);8.43(d,1H);11.27(s,lH)。中间体207:4-『2-(4-氨基哌啶-l-基)乙基l-6-氯-l,2,4-苯并三。秦-3(4//)-酉同如中间体197所述，用TFA使{1-[2-(6-氯-3-氧代-1,2,4-苯并三溱-4(3^-基)乙基]哌啶-4-基}#^甲酸炎-丁基酯(中间体208,74mg)脱保护，得到粗品产物的游离石成，67mg。C14H18C1N50的MS腳)307(MKT)中间体208:n-『2-(6-氯-3-氣代-l丄4-苯并三嗪-4(3/f)-基)乙基l哌啶-4-基}氨基曱酸^-丁基酯向{1-[2-(6-氯-1-氧化-3-氧代-1,2,4-苯并三嗪-4(3/^-基)乙基]哌啶_4_基}氨基甲酸农-丁基酯(中间体206)(0.43g)在乙酸(8mL)和水(2mL)的溶液中加入锌粉(0.50g)。30分钟后，过滤溶液，浓缩滤液。然后用铁氰化钾(1.0g)在水(20mL)中处理残留物。2小时后，将反应物用乙酸乙酯稀释。收集水层，用固体Na2C03调节pH，用乙酸乙酯提取。干燥(Na2S04)合并的有机洗液，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用0-25%丙酮的二氯甲烷洗脱，得到66mg产物。C19H26C,3的MSmSF)407(MlT)HNMR(CDC1^51.32-1.40(m,2H);1.44(s,9H);1.91(d,2H);2.20-2.30(m，2H);2.75(t,2H);2.87(d,2H);3.40-3.52(m,1H);4.24(t,2H);4.40(s,1H);7.42(dd,1H);7.46(s,1H);8.38(d,1H)。实施例1164-(2-((2&5i)-5-[(2,3-二氢[l，4二氧杂环己烯并[2，3-cI吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-基}乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2及-l，4-苯并嚼嗪-6-曱腈按照实施例105所述方法获得产物，但用中间体183，(2&5i)-5-M-2-[2-(6-氰基-S-氧代A3-二氢-4H-l,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-1-羧酸炎-丁基西旨(如中间体183的同样路线制备，但用(2&55>5-{[农-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1,2-二羧酸1-炎-丁基酯2-乙基酯，中间体191的对映体作为起始原料)与2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛反应，得到标题化合物。C24H27N504的MS腳)449(MH")THNMR〖DMSO-D6)5ppm1.42-1.81(m,3H);1.85-2.03(m,1H);2.16(d,1H);2.28(d,1H);2.98-3.11(m,1H);3.38-3.58(m,1H);3.68(d,2H);4.28(s,2H);4.38(dd,4H);4.80(s,2H);7.1S(d,1H);7.31(s,1H);7.52(d,1H);7.75(s,1H);8.26(s，1H);9.46-9.79(m,2H);9.98(s,m)。6-[({1-[2-(7-溴-2-氧代-2，3-二氢-1及-吡啶并[2,3-司[1，41嚼溱-1-基)乙基1哌淀-4-基}氨基)甲基]-2^-吡啶并[3,2-6][1，41嗨溱-3(4^0-酮使l-P-(4-M哌啶-l-基)乙基]-7-溴-1//-吡啶并[2,3-列[1,4]嗯溱-2(3//)-酮(中间体209)(2.0mmol)、(3-氧代-3,4-二氪-2//-吡咬并[3,2-6〗[l,4]噁溱誦6-甲醛(WO2004/058144)(356mg,2.0mmol)和氰基硼氢化钠(496mg,4equiv)如实施例21中所述进行反应，得到产物，为灰白色固体420mg(41%得率)。C22H25BrN604的MS(ESP):517.52(MH+)H-NMR,S0-4)S:U3(t,2H);1.34(q,5H);1.85(d,2H);1.98(t,2H);2.45(m,2H);2.71(m,1H);2.91(d,2H);3.00(m,2H);3.89(m,2H);3.99(m,2H);4.63(s,2H);4.85(s，2H);7.05(d,1H);7.35(d,1H);7.94(dd,1H);11.25(bs,1H)。中间体209:1-『2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基1-7-溴-1//-吡啶并[2、3-/1[1,4]嗯嗪-2(3//)-酮使(l-[2-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-l/f-吡啶并[2,3-Z)][l,4]嗯。秦-l-基)乙基]哌啶—4-基}氨基甲酸炎-丁基酯(中间体210)(0.85g)如对中间体14所述进行反应。标题化合物的粗品三氟乙酸盐无须进一步纯化而用于下一步骤(定量得率)。C14H19BrN402的MS(ESP):355/357(MH")中间体210:n-『2-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-l/f-吡啶并『2,3-Wfl,41噁嗪-l-基)乙基1哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯如中间体2所述，将6-溴-2/^吡啶并[3,2-/)][1,4]噁臻-3(4^-酮(中间体211)(460mg,2.0mmol)用氢化钠去除质子化，用曱磺酸2-{4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}乙基酯(中间体6)(2.1mmol)进行烷基化。经硅胶层析，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物，为一种油(0.85g,93%得率)。C19H27BrN404的MSOESP):455,457(MH")中间体211:7-溴-1//-吡啶并『2,3^1『1,41噁。秦-2(3/^-酉同于0°C,使[(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸乙基酯(中间体212)(4.3g,14.1mmol)溶于无水THF(10mL),加入浓HC1(10mL)。分次少量加入氯化锡(5.0g,26.4mmol)。将该反应物搅拌1小时，于65。C加热过夜。减压浓缩反应混合物，用氯仿提取，经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶层析，用曱醇/氯仿，得到产物，为一种浅粉红色固体(1.2g,37%得率)。C7H5BrN202的MS(ESPV.229/231(MET)〗H-NMR0DMSO-d^)5:4.80(s,2H);7.32(s，1H);7.87(s,1H);10.94(bs,IH)。中间体212:『(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基1乙酸乙基酯将5-溴-2-氯代吡啶-3-醇(4.73g,19.9mmol)和乙醇酸乙酯(2.9g,27.8mmol)在无水二氧六环(20mL)中的混合物用分批加入的氢化钠(1.12g,60%在矿物油中，28mmol)进行处理(;改热反应!)。然后用水猝灭反应，用氯仿提取和经硫酸镁千燥。经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷,得到产物，为一种浅黄色固体(4.8g,79%得率)。C9H9BrN205的MS(ESPV-305,307(NfflT)!H-NMRODMSO-dJ5ppm:U7(t,3H);4.12(q,2H);5.10(s,2H);8.64(s,1H);8.76(s,1H)。实施例1182-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2/^吡啶并3，2-司1，41嗯溱-6-基)甲基1氨基}哌吱-1-基)乙基1-2，3-二氢-1丑-吡啶并[2，3-司[1，4噁嗪-7-甲腈和实施例1192-氧代-1-2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2」^-吡啶并[3，2-&1[1，4嗯嗪-6-基)曱基氨基}哌啶-1-基)乙基-2，3-二氢-1好-吡啶并[2，3-61[1，41嚼嗪-7-曱酖胺将6-[({1-[2-(7-溴-2-氧代-2,3画二氢-1//-吡啶并[2,3-6][1,4〗噁。秦-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,24][1,4]嗯嗪-3(4^)-酮(实施例117)(110mg，0.21mmol)、氰化锌(80mg，0.683mmol)和四(三苯膦)4巴(0)(25mg,0.0215mmol)在无水DMF(2.5mL)中的混合物在分子筛3A上涡流，然后在微波炉中，于200。C加热1小时。如实施例21所述进行反相层析，生成游离碱，得到20mg(20。/。)实施例118和20mg(20。/。)实施例119，两者均为灰白色固体。实施例118C23H25N704的MSmSP):464(MH+)^画NMR0DMSO-4)5:1.74(m,2H);2.18(m，2H);3.02(m,2H);3.80(m,2H);3.卯(m,2H);4.23(m,4H);4.70(s，2H);5.01(s,2H);7.11(d，1H);7.44(d,1H);8.08(s，1H);8.40(s，1H);9.28(s,1H);9.75(bs,1H);11.35(bs,m)。实施例119:C"H"N70s的MS(ESP):482(MH+)!H-NMR歸S0-4)5:1.74(m,2H);2.36(m,2H);3.10(m,2H);3.80(m，2H);4.23(m，2H);4.32(m,4H);4.56(s,2H);4.70(s,2H);4.94(s，4H);7.11(d,1H);7.44(d,1H);7.62(s,1H);7.91(s，1H);8.08(s,1H);8.38(s,1H);9.30(bs,2H);9.60(bs,1H);11.35(bs,1H)。实施例1201-(2-{4-(2，3-二氢1，4]二氧杂环己烯并2，3-cj吡啶-7-基甲基)氨基1-2-甲基哌咬-l-基)乙基)-5，7-二氟唾啉-2(li)-酮将l-[2-(4-氨基-2-甲基哌啶-l-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(l/f)-酮(中间体213，粗品，220mg,0.69mmol)和2,3-二氪[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]口比咬-7-甲醛(WO2004/058144)(114mg,0.69mmol)在无水二氯乙烷/甲醇(4mL,4:1)中的溶液在3A分子筛上，于80°C加热3小时。使反应混合物冷却至0°C,加入三乙酰氧基氢硼化钠(299mg,1.38mmol)。将生成的反应混合物于室温下搅拌16小时，然后通过0.45pm膜过滤并减压浓缩至干。使残留物溶于二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氬钠水溶液(5mL)中。用1M氢氧化钠水溶液将水相的pH调节至pH10。水相用二氯甲烷回提两次(4x20mL),合并的有机相经硫酸钠千燥并减压浓缩。经使用二氯甲烷/甲醇(17:3)的硅胶层析，得到195mg(69%)标题化合物，为白色泡沫物。C25H28F2即3的MS(ESP):471.22(MH+)HNMR師固z,DMSO-⑥S:0.82-0.91(m，4H);U6-1.26(m,1H);1.74-1.90(m,2H);2.16-2.25(m,2H);2.34-2.42(m,2H);2.85-2.95(m,1H);3.08(d，1H,J=11.5Hz);3.76(s,2H);4.27-4.34(m,6H);6.63(d,1H,J=9.8Hz);6.96(s,1H);7.18-7.32(m,2H);7.94(d,1H,J=9.8Hz);8.03(s,IH)。用于实施例120的中间体如下制备中间体213:l-f2-(4-氨基-2-曱基哌啶-l-基)乙基l-5,7-二氟喹啉将1-{2-[4-(二苄基氨基)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(中间体214358mg,0.71mmol)的甲醇(6mL)溶液用载于碳上的氢氧化钯(IOOmg)处理。将该反应物于室温、氢气下搅拌18小时，通过硅藻土过滤，用甲醇(IOOmL)洗涤并减压浓缩，得到225mg(96%)黄色油。CnH，，FrNhO的MS(ESPV.(MET)。!H-NMR〖DMSO-d。5:0.74-0.87(m,4H);1.04-1.17(dq,1H,J=12.1,11.9,3.7Hz);1.54-1.67(m,2H);2.16-2.26(m,2H);2.30-2.39(m,1H);2.84-2.95(m,1H);3.02-3.08(m,1H);4.26(t,2H,J=6.7Hz);6.63(d,1H,J=9.8Hz);7.17-7.31(m，2H);7.94(d,1H,J=9.8Hz)。中间体214:142-f"二苄基氨基V2-曱基哌啶-l-基l乙基一5、7-二氟喹啉-2a/zv酮在用冰浴冷却至0。C下，将5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮(40mg,1.9mmol)的无水二曱基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液用氬化钠(80mg,60%在油中，2.0mmol)处理。移去冷浴，于室温下搅拌该混合物30分钟。然后加入曱磺酸2-[4-(千基tt)-2-甲基哌啶-l-基]乙基酯的DMF(中间体215，0.58mmo1/mL,3.5mL,~2.03mmol)溶液，将生成的混合物于室温下搅拌过夜。减压除去DMF,使残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中。水相用乙酸乙酯(50mL)回提一次。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。经使用己烷/丙酮(2:l)的硅胶层析，得到365mg(39。/。得率)产物，为黄色固体。C3〗H33F2N30的MSIMSE):502(MH")^-NMR(DMSO-c%)S:0.89(d,3H，J=5.5Hz);1.10-1.23(m,1H);1.46-1.54(m,1H);1.70(t,2H,J=14.3Hz);2.10-2.16(m,2H);2.35-2.44(m,2H);2.82-2.89(m，1H);3.12(d,1H,J=10.4Hz);3.54(s,4H);4.21-4.26(m,2H);6.61(d,1H，9.8Hz);7.16-7.34(m,12H);7.95(d,1H)。中间体215:曱磺酸244-(二苄基MV2-甲基哌啶-l-基l乙基酯将2-[4-(二千基氨基)-2-曱基哌啶-l-基]乙醇(中间体216,660mg,1.9mmol)在无水二氯甲烷(6mL)和三乙胺(0.375mL,2.7mmol)中的混合物于0°C用甲磺酰氯(0.175mL,8.4mmol)处理。45分钟后，经TLC监测反应完成(氯仿/甲醇6:1,rf0.54)。加入磷酸钾緩冲液(pH7,1M,25mL),减压除去二氯甲烷，将其用冷却的乙酸乙酯(2xl00mL)提取，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，粗制的甲磺酸酯立即用于下一步骤。C23H32N203S的MS股P):417.18(丽+)。中间体216:2-『4-(二苄基氨基V2-甲基哌啶-l-基l乙醇向W，A^-二千基-2-曱基哌啶-4-胺(中间体217，880mg,3.0mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入三乙胺(0.85ml,6.0mmol)和2-溴代乙醇(0.32mL,4.5mmol)。将该反应物在300瓦微波炉中，于70°C搅拌20分钟。减压除去乙腈，使残留物溶于二氯甲烷(IOOmL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，将水相用二氯甲烷回提3次(3x70mL)。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩至干。残留物经硅胶层析，用二氯甲烷/曱醇(IO:I)洗脱，得到660mg(65。/。得率)产物，为橙色固体。C22H30N2O的MS股P):339.22(MJf)。iH-NMR(DMSO-d^)5:1.01(d，3H,J=5.8Hz)，1.22-1.34(m,1H);1.48-1.56(m,1H);1.69(d，2H,J=11.1Hz);1.95-2.11(m,2H);2.14-2.30(m,1H);2.38-2.43(m，1H);2.64-2.80(m,1H);2.84-3.00(m,1H);3.37-3.41(m,1H);3.55(s,4H);4.24-4.35(m，1H);7.15-7.22(m,2H);7.24-7.34(m,8H)。中间体217:W-二千基-2-甲基哌啶-4-胺向4-(二千基氨基)-2-甲基哌啶-l-羧酸乙基酯(中间体218,1.28g,3.78mmol)在无水异丙醇(30mL)中的混合物加入氢氧化钾(0.65mL,8.4mmo1)。将该反应物于105。C搅拌6小时。减压除去2-丙醇，使残留物溶于二氯甲烷(100mL),通过0.5pm膜过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(85:15:0.1)洗脱，得到882mg(79。/。得率)产物，为红色油。C7。HwN7的MS(ESP):295.18(MH")。!H-NMR(DMSO-d^)S:0.98(d,3H,J=5.8Hz);1.07-U4(m,1H);1.37(dq,1H,J=12.0,4.2Hz);1.68(t,2H,J:13Hz);2.26-2.36(m,2H);2.40-2.46(m,1H);2.91-2.97(m,1H);3.56(s,4H);7.16-7.20(m,2H);7.25-7.34(m,8H)。中间体218:4-(二苄基氨基V2-曱基哌啶-l-羧酸乙基酯将4-(千基氨基)-2-甲基哌啶-l-羧酸乙基酯(中间体219,1.57g,5.7mmol)、碳酸铯(3.72g,11.4mmol)和千基溴(1.36mL,11.4mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物于80。C加热16小时。减压除去DMF，使残留物溶于乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)中，水相用乙S臾乙酯回才是1次(3xl50mL)。合并的有机相用盐水洗涤(100mL)，经硫酸钠干燥。经硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3:2)洗脱，得到1.43g(68。/。得率)产物，为黄色油。C23H30N2O2的MSQESP):367(MH")。〗H-NMR(X)MSO-(%)5:1.07-1.16(m,6H);1.47-1.61(m,2H);1.72-1.93(m,2H);2.56-2.70(m,1H);3.11-3.19(m,1H);3.48-3.63(m,6H);3.89-4.00(m,2H);7.17-7.21(m,2H);7.29-7.38(m,8H)。中间体219:4-(苄基氨基V2-曱基哌啶-l-羧酸乙基酯将2-曱基-4-氧代哌啶-1-羧酸乙基酯(2.20grams,11.9mmol)和千基苄基胺在二氯乙烷/曱醇(4:1,50mL)中的溶液在3A分子筛上，于90。C加热16小时。使反应混合物冷却至0°C,加入三乙酰氧基氬硼化钠(5.03g,23.8mmol)。将生成的反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后过滤通过0.45)am膜并减压浓缩至干。使残留物溶于水性lNHCl:容液，用乙醚(2x50mL)洗涤。用1M^友酸氢钠水;容液将水相的pH调节至pH约7。水相用乙醚回提两次(4x50mL),合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩。经使用二氯甲烷/曱醇(94:6)的硅胶层析，得到1.57g(47。/。得率)黄色油。C16H24N202的M§_(E§B:277(Mlf)。TH-NMRODMSO-d^§:1.15(t,3H,J=7.1Hz);1.30(d,3H,J=6.8Hz);1.52-1.59(m,3H);1.61-1.71(m，1H);2.80-2.82(m,1H);3.22-3.27(m，1H);3.57-3.73(m,3H);3.95-4.06(m,3H);7.18-7.34(m,5H)。实施例121l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，41二氧杂环己烯并2，3-cl吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲腈将7-氯-l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1/^-@同(2.11g，粗品，3.47mmol)和氰化锌(244mg,2.1mmol)在无水DMF(8mL)中的混合物脱气并用氮气吹洗3次。加入锌(174mg，0.059mmol,51.6mM的庚烷溶液)，随后加入4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基沾吨(63mg,0.11mmol)和三(二亚千基丙酮)二钯(O)(100mg,0.11mmol),使其脱气并如上用氮气吹洗。于室温下将该混合物搅拌30分钟，然后脱气并再次用氮气吹洗。将其于120。C加热3小时。减压除去溶剂，使残留物溶于氯仿/异丙醇(3:l,50mL)并过滤通过硅藻土并减压浓缩。经反相层析(柱AtlantisHilic;梯度90%ACE/0.1%TFA;5。/。水/0.1。/。TFA;和5%异丙醇/0.1。/。TFA;流速1mL/min.),得到418mg(20%)棕色油，为TFA盐。C24H26N603的MS(ESP):447.14(MH")!HNMR(300MHz、DMSO-⑥S:1.75-1.87(m,2H);2.29-2.38(d,2H,J42.6Hz);3.00-3.20(m,2H);3.37-3.49(m,2H);3.90(d,2H,J=12.6Hz);4.24(brs，2H);4.35(d,2H，J=4.6Hz);4.39(d,2H,J=4.6Hz);4.62-4.72(m,2H);6.95(d,1H，J=9.6);7.12(s，lH);8.02(d,1H,J=7.7Hz);8.11(d，1H,J=9.6Hz);8.21(s，1H);8.47(d,1H,J=7.7);9.18-9.45(m,2H)。实施例122顺式±1-[(2￡>3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基-4-3-(6-甲氧基-3画氧代-2，3-二氢-4^-1，4-笨并嗨嗪-4_基)丙基]哌咬-3-羧酸将顺式(±)-1-[(2￡>3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-[3-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁溱-4-基)丙基]哌啶-3-羧酸甲基酉旨(实施例123)(105mg,0.204mmol)的曱醇(lmL)溶液用氢氧化钠(1N,1mL)溶液处理，将该反应物温热至30。C18小时。使该温度升温至60。C6小时。蒸发溶剂，反应物用乙酸乙酯稀释和水。用1NHC1将pH调节至7。分离各层。水相用乙酸乙酯提取(2X20mL)。合并有机层，经硫酸镁干燥并减压浓缩。使残留物溶于二氯曱烷，在干水/丙酮浴中用乙醚沉淀。倾析溶剂。高真空下干燥固体，得到21mg(20。/。)灰白色固体。C27H30F2N2O5的MS(ESP):501(MH")H-NMR(400MHz,DMSO-dg)51.14-1.26(m,1H)1.41-1.53(m,1H)1.57画1.68(m,2H)1.74-1.84(m，1H)1.98-2.10(m,1H)2.89-2.97(m,]H)2.98-3.04(m,1H)3.04-3.12(m,1H)3.12-3.20(m,1H)3.22-3.34(m,1H)3.34-3.45(m,2H)3.71(s,3H)3.81-3.86(m,1H)3.88-3.96(m,3H)4.46(s,2H)6.47-6.58(m，2H)6.63(s,1H)6.85(d，2H)7.06-7.18(m,2H)7.39-7.48(m,1H)8.11(s,1H)实施例123顺式(士)l-[(2J)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-3-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-4F-l，4-苯并嗯溱-4-基)丙基哌啶-3-羧酸曱基酯将4-[3-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基)丙基]哌咬-3-羧酸甲基酉旨(中间体220)(150mg，0.414mmol)的乙醇(2mL)溶液用K2C03(63mg,0.455mmol)处理，随后用2-[(1￡)-3-氯代丙-1-烯-卜基]-l,4-二氟苯(中间体124)(86mg，0.455mmol)的乙醇(lmL)溶液处理。将该反应物温热至40。C18小时。使反应物分配于乙酸乙酯和水之间。水层用二氯甲烷(2X20mL)提取。合并有机提取物，经MgS04干燥并减压浓缩，得到黄色油。经硅胶层析，用(0-2.5%)甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油(120mg,56%)。C28H32F2N205的MS〖ESP):515(MlT)]H-NMR,Mz,DMSO-d^)51.19-1.30(m,2E01.39-1.49(m,2H)1.49-1.61(m,2H)1.66-1.78(m,2H)2.16-2.28(m,1H)2.36(s,1H)2.64-2.75(m,1H)3.03-3.15(m,2H)3.54(s,3H)3.73(s,3H)3.81-3.92(m,2H)4.52(s,2H)6.39-6.51(m,1H)6.56(dd,J=8.6,2Hz,2H)6.71(d,J=2Hz,1H)6.92(d,J=8.6Hz,1H)7.07-7.18(m,1H)7.18-7.30(m，1H)7.46-7.57(m,IH)。用于实施僻2的中间体如下制备中间体220:4-[3<6-曱氧基-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并噁。秦-4-基)丙基l哌啶-3-羧酸曱基酯向6-曱氧基-2/7-l,4-苯并噁。秦-3(4/f)-酮(中间体48)(407mg,2.29mmol)的DMF的冰冷却溶液中加入氬化钠(IIOmg,2.75mmol)。搅拌2小时，加入4-{3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}哌啶-1,3-二羧酸1-炎-丁基酯3-曱基酯(868mg,~2.29mmol)(中间体132)的DMF(5mL)溶液。于室温下搅拌该反应物5天。用乙酸乙酯和水稀释反应物。用1NHC1将pH调节至约3。分离各层。水层用乙酸乙酯提取(3X30mL)。合并的有机层用水(4X50mL)洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到半-固体。经硅胶层析，用(0-2.5%)曱醇的二氯曱烷溶液洗脱，得到产物，为非对映体的混合物。反相分离，用乙腈在水(含0.1%三氟乙酸)中的50-60%梯度液洗脱，得到为更快洗脱峰的顺式非对映体。蒸发有机成分，用20%甲醇的二氯甲烷溶液提取水层，获得150mg顺式非对映体。HNMR〖CDC1二)51.19-1.30〖m,1H);1.32-1.40(m,2H);1.64-1.75(m,2H);1.77-1.89(m,2H);1.94-2.04(m,1H);2.93-3.01(m,1H);3.06-3.11(m,1H);3.13-3.20(m,1H);3.47-3.53(m,1H);3.54隱3.60(m,1H);3.74(s,3H);3.79(s,3H);3.82-3.90(m,1H);3.90-4.00(m,1H);4.49-4.57(m,2H);6.49國6.56(m,2H);6.89-6.97(m,1H)。通过用^f友酸氢钠中和水层，然后用20%甲醇的二氯曱烷溶液提取，获得为胺和Boc保护的物质的混合物(138mg)的反式化合物。使该混合物溶于乙醇(3mL)，在微波炉中，于150°C加热4小时.C19H26N205的MSmSP、363(MH+)实施例124l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4j二氧杂环己烯并2，3-cj吡啶-7-基甲基)M]哌啶-l-基)乙基)-7-曱絲-3，4-二氢喹喔啉-2(lfl)-酮向l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(l/^)-酮(实施例72,0.125g)的乙醇(4mL)溶液中加入硼氢化钠(40mg)。于室温下3小时后，加入硼氢化钠(47mg)。30分钟后，将该反应物用丙酮猝灭并浓缩。经硅胶层析，用二氯甲烷-20%甲醇的二氯甲烷的梯度液洗脱，得到108mg产物，为无色固体。CmHU，Ns04的MSCESD454(MH")'H隱NMR麵SO-d^Sp3pm、:1.36(m，2H);1.78-1.88(m,2H);1.98(t,2H);2.41(t,2H);2.52-2.60(m,1H);2.89(d,2H);3.63(d,2H);3.67(s,3H);3.77-3.87(m,2H);3.88-3.95(m，2H);4.25-4.30(m,2H);4.31-4.36(m，2H);5.65(s,1H);6.46(dd，1H);6.62(d，1H);6.66(d，1H);6.95-7.01(m,1H);8.05(s,1H)。实施例1255,7-二氟-1-[2-(4-{[(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基#^}旅咬-l-基)乙基j喹啉-2(lfi)-酮按照如对实施例87-96所述方法制备该化合物。C"HwN3Ch的MSPES):454(MKT)!H-NMR,SO-d^)S(ppmV1.83(s,2H);2.32(s,2H);3.07(s,1H);3.31(s，2H),3.45(s,2H);3.80(s,2H);4.39(s,2H);4.53(s,2H);5.45(s,2H);6.66(d,1H);7.29(t,1H);7.42(d,1H);7.73(d,1H);7.80(s，1H;7.94(d,1H);8.01(d,1H);9.49(s,1H)。实施例1266-({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2^)-基)丙基哌啶-4-基}絲)曱基l-2/f-吡啶并[3，2-W[1,4噁嗪-3(4H)-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-曱基乙基]-7-甲氧基喹喔啉-2(1^)-酮(中间体221)(160mg粗品，0.51mmol)、3-氧代-3,4-二氢-2/f-吡啶并[3,2-Z][l，4]嗯。秦-6-甲醛(WO2004/058144)(91mg,0.51mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(320mg,1.5mmol)根据实施例69所述进行反应。经硅胶层析，用5%甲醇/二氯曱烷(包含0.25%氬氧化铵)洗脱，得到105mg(63°/(0标题化合物，为灰白色固体。C25H30N6O4的M2iESE):479(MKT)&NMR0DMSO-D6、S(ppm):0.96(d,3H);0.99-U4(m,2H);1.71(t，2H);1.95(s,IH);2.10(t，lH);2.22-2.41(m，2H);2.89-3.01(m,1H);3.03-3.14(m,1H);3.64(s,2H);3.90(s,3H);4.11(q,1H);4.27-4.40(m,1H);4.55-4.66(m,2H);6.93-7.04(m,3H);7.23-7,33(m,1H);7.69-7.80(m,1H);8.04(s,1H);11.16(s,lH)。中间体221:l-f2"4-氨基哌啶-l-基Vl-甲基乙基卜7-甲氣基喹喔啉将{1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-l(2i7)-基)丙基]哌啶-4-基}氨基曱酸炎-丁基酯(中间体222，200mg,0.48mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用三氟乙酸(3mL)处理。2小时后，将反应物浓缩至千。使残留物分配于15%甲醇/氯仿之间。水相用15%甲醇/氯仿提取3次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至千，得到160mg(100。/。)为油状物的^L产物。C17H24N402的MSiMB:317(MH")中间体222:0-『2-(7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-l(2HV基)丙基l哌啶-4-基}氨基曱酸森-丁基酯在氮气下，将7-曱氧基喹喔啉-2(1//)-酮(中间体148，590mg，3.35mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在冰浴中冷却，用氢化钠(60%,160mg,4.02mmol)处理。将该反应物于室温下搅拌90分钟。将该反应物在水浴中再次冷却，用甲磺酸2-{4-[(农-丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-甲基乙基酯在无水DMF(中间体223,~0.43mmol/ml，4.3mmol)中的溶液处理。将该反应物于室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩至千。残留的DMF与曱苯共蒸发1次。使生成的残留物分配于乙酸乙酯和水之间。水相用乙酸乙酯再提取3次。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。经硅胶层析，用25%丙酮/己烷洗脱，得到410mg(29%)产物，其包含~10%起始原料(7-甲氧基奮喔啉-2(1//)-酮)。该物质可直接用于下一步骤。C"EbN404WMS〖ESP):417(MH")HNMR(DMSO-D6)S(ppm):0.96(d,3H);1.10-1.26(m,2H);1.31-1.42(m,9H);1.53-1.72(m,2H);2.14(t,1H);2.37(t,1H);2.94(d，lH);3.04-3.15(m,2H);3.87-3.96(m,3H);4.06-4.20(m,2H);4.32(dd,1H);6.71(d,1H);6.95-7.05(m,2H);7.71-7.78(m,1H);8.04(s,1H)。中间体223:曱磺酸244-『(M丁氧基羰基)氨基l哌啶-l-基H-曱基乙基酯使[l-(2-羟基丙基)哌啶-4-基]氨基甲酸炎-丁基酉旨(中间体224,1,1g,4.3mmol)、三乙胺(0.90mL,6.5讓ol)和甲磺酰氯(0.37mL,4.7mmol)。如对中间体6所述进行反应。粗品甲^^黄酸酯可直4^用于下一步骤。中间体224:[l-(2-羟基丙基)哌啶-4-基l氨基甲酸炎-丁基酯将哌啶-4-基M甲酸炎-丁基酯(2.0g,10.0mmol)、1-溴代丙-2-醇(2.8g,20.0mmol,市售产品，其还包含30%的2-溴代丙-l-醇的区域异构体)、三乙胺(4.2mL,30.0mmol)和乙腈(15mL)在微波小瓶中合并，加热至70。C4小时。将该反应混合物浓缩至干。使粗产物分配于乙酸乙酯/水之间。水相用乙酸乙酯再提取2次。合并的有机相经辟u酸镁干燥，过滤并浓缩至干。产物经快速硅胶层析纯化，用20-30%甲醇在二氯曱烷中的梯度液洗脱，得到1.7g所需产物，为一种油。力NMR(DMSO-D6)Sppm1.01(d,3H);1.26-1.48(m,11H);1.64(d,2H);1.85-2.04(m,2H);2.03-2.27(m,2H);2.78(d,2H);3.09-3.29(m,1H);3.62-3.81(m,1H);4.23(d,1H);6.75(d,1H)。实施例1275，7-二氟-1-(2-{4-[(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基曱基)絲哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(l巧-酮使1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(1/7)-酮(中间体23)(126mg,0.410mmol)、5,6,7,8-四氢-l,8-萘啶-2-甲醛(JOC2004，眠1959-1966)(66mg,0.410mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(52mg，0.82mmol)如实施例6所述反应，得到84.82mg—乙酸盐产物，为淡黄色泡沫物。C25H29F2N50的MS(ES):454.54(MET)HNMR(DMSO-D6)S〖ppm):1.12-1.27(m,2H);1.67-1.79(m，4H);2.01(t,2H);2.29-2.42(m,1H);2.60(t,2H);2.88(d,2H);3.22(t,2H);3.51(s,2H);4.29(t,2H);6.28(s,1H);6.40(d,1H);6.61(d,1H);7.05(d,1H);7.16-7.26(m,1H);7.31(d,1H);7.96(d，1H)。所有引用的出版物、专利和专利文件通过应用结合到本文中，如同每一篇文献通过引用结合到本文中一样。本发明用各种具体的和优选的实施方案和技术加以描述。然而，应该理解，在保持在本发明的精神和范围内的同时可进行更多的变化和修饰。权利要求1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，或其N-氧化物，其中L为式L1-L15的基团其中表示连接点；Z3、Z6和Z7为C或N，前提是当Z3、Z6或Z7为N时，则R2a、R2c或R2d不存在；和R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立为H、卤代、氰基、羧基、硝基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、NHCO-(C1-C6)烷基、SO2(C1-C6)烷基、SO2NH(C1-C6)烷基或SO2N((C1-C6)烷基)2；R2g、R2g′和R2g″各自独立为H、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；U1为CRaRb-CRcRd或CRaRb-CRcRd-CReRf，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立为氢或(C1-C6)烷基；M为式M1-M5的基团其中R2为H或羧基，且其中表示连接点；Ry和Ry′各自独立为H、卤代、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CO2R″，其中R″为H、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基，或Ry和Ry′与它们连接的碳一起形成C＝O；或Ry和Ry′一起形成桥接；X和Y各自独立为CH2、O或NR′；“----”为键或者为不存在；n为1或2或3；当M为式M1或M4的基团时，U2为NR′-W，其中W为CH2、CO、SO2，CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2C≡C，其中每个氢可以被卤代或(C1-C6)烷基任选替换；当M为式M2、M3或M5的基团时，U2为W，其中W如上文所定义；R′在每次出现时独立为H、(C1-C6)烷基、-CO-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基羧基、-CO2(C1-C6)烷基、-CO-NH(C1-C6)烷基、-CO-N((C1-C6)烷基)2或SO2(C1-C6)烷基，其中的任何基团可以在碳上被卤代、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、SO2(C1-C6)烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基或N((C1-C6)烷基)2任选取代；当W为CH2、CO或SO2时，R为芳基、杂芳基、杂环基或邻位-稠合的二环杂芳基，或当W为CH2CH2、CH2CH＝CH或CH2C≡C时，R为芳基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基；其中任何R可在碳上被任选取代；和其中R中的任何环氮可被(C1-C6)烷基任选取代；和L、U1、M、U2或R中的任何一个可在碳上被选自以下的一、二或三个取代基任选取代卤代、硝基、氰基、羟基、氧代、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、杂芳基、杂环基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基或乙酰基氨基；前提是当L为式L8或L15的基团时，W不是CO。2.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>3.依据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为R2d,其中","表示连接点；和当"-…"为键时，Z为CH或N,或者当"-…"不存在时，Z为O或亂4.依据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中U!—M—112为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中","表示连接点；Ry为H、F、羟基、(C广Q0烷基、(Q-C6)烷氧基或羧基；和r'为h、(d-C6)烷基、-(c广Q)烷基羧基、七0-((:1-(:6)烷基、-(302(<:1-00烷基、-。0-丽(<^-0:6)烷基、-0)-:^(((31-00烷基)2或s02(C-C6)烷基。5.依据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ry为N、羟基，氟代或甲氧基。6.依据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为2,1,3-苯并噻二唑-5-基；3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噻嗪-6-基；2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基；1,2,3-苯并噻二唑-5-基；3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-基；7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-基；2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]噻嗪-7-基；2,3-二氢-[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基；3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噁嗪-6-基；[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基；3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基；7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基；7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基；2-遙吩基硫基；或2,5-二氟苯基。7.依据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，示连4妄点。8.依据权利要求1-3中任一項的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、(d-C6)烷基、卣代(C广C6)烷基、面代(d-C6)烷氧基、(Q-QO烷氧基；当"——"为4定时，Z为CH或N,或当"-…"不存在时，Z为O或NH;M为式Mla或M2-M5的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在涉及"*，，的反式构型中；Ry和Ry'各自独立为H、羟基、氟代、氯代、曱氧基、羧基、C02(d-C6)烷基或(d-C6)烷基，或者与它们连接的碳一起形成C=0;或Ry和Ry'—起形成桥接；X为CH2、NH、N(C广C6)烷基、N[CO-(C-C6)烷基]、N[S02(C-C6)烷基]或0;Y为CH2、NH、N(Q-C6)烷基、N[CO-(C广C6)烷基]、N[S02(C广C6)烷基]或O;当M为式Mla或M4的基团时，U2为NR'-W，其中R'为H、(C广C6)烷基、-((^-(^)烷基羧基、-00-((^-(^6)烷基、-(302((31-0:6)烷基、-CO-NH(C1-C6)烷基、-(:0-^[(((31-0))烷基)2,这些基团中的任何一个可在碳上被被卣代、羟基、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、so2(c，-c6)烷基、NH2、NH(C广C6)烷基或N((C广Q)烷基)2任选取代；和W为CH2、CO、S02、CH2CH2、CH2CEHCH或CH2OC,其中每个氢可以被卣代或(d-C6)烷基任选替换；当M为式M2、M3或M5的基团时，U2为W，其中W如上文所定义；和当W为CH2、CO或S02时，R为芳基、杂芳基、杂环基或邻位-稠合的二环杂芳基，或者当W为CH2CH2、CH2CH=CH或CH2OC时，R为芳基、杂芳基、杂芳基(CrC6)烷基氡基、杂芳基(C,-C6)烷硫基、杂芳基((VC6)烷基亚磺酰基、杂芳基(d-QO烷基磺酰基、杂芳基(CrQ0烷基氨基；其中任何R可在碳上被任选取代；和其中R中的任何环氮可被(CrC6)烷基任选取代。9.依据权利要求1-3或5-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为式III化合物R2a、R2b、R2c和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、(C-C6)烷基、卣代(C广C6)烷基、卣代(C广C6)烷氧基、(C广C6)烷氧基；当"-…，，为键时，Z为CH或N，或者当"-…"不存在时，Z为O或NH;Y'为N或CR2，其中112为N、羟基或羧基；仏为NR'-W，其中W为CH2、CO、S02、CH2CH2、CH2CH=CH或CH20C，其中每个氢可以被卣代或(C-C6)烷基任选替换；和或u,其中"4"表示连接点。10.依据权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、硝基、(C-C6)烷酰基、(C广C6)烷氧基羰基、(C广QO烷基、卤代(C广C6)烷基、卤代(d-Q;)烷氧基、(C广QO烷氧基、NHCO-(C广C6)烷基、S02(C广C6)烷基、SO2NH(C,-Q0烷基或S02N((C广C6)烷基)2;当"-…"为键时，Z为CH或N，或者当"…-"不存在时，Z为O或丽；R'为H或(d-Cs)烷基；W为CO、S02或CH2，其中每个氢可以被卣代或(C广C6)烷基任选替换；和R为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>,其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>表示连接点。11.依据权利要求1-7或9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中R2a、R2b、R2C和R2d各自独立为H、氟代、氯代、氰基、硝基、(d-Q)烷酰基、(C广Q)烷氧基羰基、(d-Q)烷基、卣代(C广Q)烷基、卣代(d-C6)烷氧基、(C-C6)烷氧基、NHCO-(d-C6)烷基、S02(C广Q)烷基、S02NH(d-C6)烷基或S02N((C广C6)烷基)2;当"-…"为键时，Z为CH或N，或者当"-O或NH;和H，不存在时，Z为1)2)R为N」、"或12.—种化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹啉-2(l/7)-酮；l-(2-(4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-曱氧基喹啉-4(l/f)-酮；3)l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗哌啶-1-基}乙基)-6-甲氡基-1H-口引哚-2-羧酸甲基酯；4)6-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-/)][1,4]噁嗪-3(4/^)-酮；5)l-(2-(4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1,2_二氲喹啉-7-甲腈；6)2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2^-吡啶并[3,2-6][1，4]嗯。秦-6-基)甲基]M)哌啶小基)乙基]-l,2-二氢喹啉-7-甲腈；7)6-[({1-[2-(7,8-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]^嗪-3(4//)-酮；8)6-[({]-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-3(4/7)-酮；9)6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基〗-2/^比啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；10)1-(2-{4-[(2,3_二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2比啶-7-基曱基)氨基]哌啶-l-基)乙基)-7-氟代喹啉-2(1//)-酮；11)6-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-l(2/f)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-司[1，4]嗯嗪-3(4//)-酮；12)(3&4X)-l-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2/f)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸；13)(3&4尺)-1-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-{[(25)-3-(2>二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸；14)(3&4巧-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2/^)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸甲基酯；15)(3&47)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-4-{[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸甲基酯；16)(3A,4W)-H2-(5,7-二氟-2-氡代喹啉-l(2/f)-基)乙基]-4-[(2，3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸；17)(3凡4R)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2//>基)乙基]-4-{[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸；18)(3凡4/)-l-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-l(2/y)-基)乙基]-4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-3-羧酸甲基酯；19)(3/，4^)-1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2/7)-基)乙基]-4-{[(2￡)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-3-羧酸甲基酯；20)顺式(±)6-[({1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-3-羟基哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,24][1,4]嚼嗪-3(4//)-酮；21)4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4/^)-酮；22)6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗨嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；23)6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噻嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]嚼嗪-3(4//)-酮；24)4-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2，3《]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基-2/f-l，4-苯并噻嗪-3(4/f)-酮；25)6-[({1-[2-(6-氟-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；26)4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-氟-2//-1,4-苯并嗯嗪-3(4//)-酮；27)6-[({1-[2-(6-氯-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,24][1,4]嗨嗪-3(4//)-§同；28)6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-他啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-3(4//)-酮；29)3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-甲腈；6-{[(1-{2-[3-氧代-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-4//-1,4-苯并噁嗪-4-基〗乙基}哌啶-4-基)氨基]曱基}-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；6-[({1-[2-(6-氟-3-氧代-2,3-二氢-4/7-1,4-苯并嗯。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-3(4//>酮；4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯嗪-6-甲腈；6-[({]-[2-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯。秦-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2/^吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；6-[({1-[2-(6-羟基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1，4-苯并嗯嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基)氨基)曱基]-2/f-吡啶并[3,2-6][l,4]噁嗪-3(4/f)-酮；4-{2-[4-({[2-(2,5-二氟苯基)环丙基]甲基}氨基)哌啶-1-基]乙基}-3-氧代-3,4-二氢-2/7-l,4-苯并嗯*-6-甲腈；6-[({1-[2-(6,8-二氟-3-氧代-2,3-二氢-4//-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-司[1,4]噁嗪-3(4//)-酮；4-[2-(4-{[(2五)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}哌啶-1-基)乙基]_3-氧代-3,4-二氪-2//-1,4-苯并噁嗪-6-曱腈；6-[({^^-4-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗨嗪-4-基)乙基]环己基}氨基)甲基]-2//-败啶并[3,2-司[1,4]噁嗪-3(4//)-酮；3_氧代_4-[2-(《式-4-{[(3-氣代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-基)曱基]氨基}环己基)乙基]-3，4-二氢_2//-1,4-苯并嗨嗪-6-甲腈；6-溴-4-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噁嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2//-吡啶并[3,24][1,4]嗯嗪-3(4^)-酮；6-[({1-[2-(6-硝基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯溱-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-司[1，4]噁嗪-3(4//>酮；3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯溱-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氢-2/^吡啶并[3，2-6][1,4]嚼溱-6-曱腈；43)3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗨溱-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氪-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]嗯"秦-6-甲酰胺；44)3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-/>][1,4]1^嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氩-2//-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸甲基酯；45)6-[({1-[2-(6-乙酰基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗨嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4/^-酮；46)6-乙酰基-4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-2//-1,4-苯并噁嗪-3(4//)-酮；—47)4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗哌啶-1-基}乙基)-6-甲基-2//-1，4-苯并嗯嗪_3(4//)-酮；48)3-氧代-4-[2-(6-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环[3丄0]己-3-基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯溱-6-甲腈；49)4-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-2//-1，4-苯并嗯嗪-3(4/f)-酮；50)6-{[(1-{2-[6-(1-羟基乙基)-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗨嗪-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基]甲基}-2//-吡啶并[3，24][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；51)1-[2-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4/f-l,4-苯并嗯嗪-4-基)乙基]哌啶-4-基}-:^-[(2五)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]甘氨酸乙基酯；52)6-{[(1-{2-[6-(甲基磺酰基)-3-氧代-2,3-二氢-4/7-1,4-苯并噁嗪-4-基]'乙基)哌啶-4-基)氨基]曱基〉-2/f-吡啶并[3,2-Z)][l,4]嗯嗪-3(4H)-酮；53)6-{[(1-{2-[6-(乙基磺酰基)-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并螺溱-4-基]乙基}哌啶-4-基)氨基]甲基}-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4/7)-酮；54)6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代-2//-3,1-苯并嚼。秦-1(4//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基〗-2//-吡啶并[3，2-6〗[1,4〗嗨嗪-3(4//)-酮；7-曱氧基-3-甲基-1-[2-(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹唑啉-2,4(1//，3//)-二酮；4-(2-H-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-2-氧代哌啶-1-基}乙基)-6-曱氧基-2//-1，4-苯并嗯溱-3(4/f)-酮；6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗯嗪-4-基)乙基]-2-氧代哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯,-3(4外酮；3-氧代-4-[2-(2-氧代-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2_6][1,4]嗨嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶小基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-曱腈；6-({4-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2//-3,1-苯并嗯嗪-1(4//)-基)丙基]哌嗪-1-基}甲基)-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；4-(3-[4-(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)哌嗪-l-基]丙基卜6-甲氧基-2//-1，4-苯并嗨嗪-3(4/f)-酉同；4-[2-({1-[(2￡>3-(2,5-二氟笨基)丙-2-烯-1-基]哌啶-4-基}氨基)乙基]-6-甲氧基-2/M,4-苯并嗯嗪-3(4//)-酉同；4-(3-{4-[(2￡>3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]哌嗪-1-基}丙基)-6-曱氧基-2/7-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；6-[({1-[2-(6-甲氧基-2-氧代-1,7-萘啶-1(2//)-基)乙基]哌啶-4_基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3，2-/>][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；1-[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-[3-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氬-4//-1,4-苯并嚼。秦-4-基)丙基]哌。定-3-羧酸甲基酯；4-[3-(6-氰基-3-氧代-2,3-二氢-4H-l，4-苯并嗨嗪-4-基)丙基]-l-[(2E)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-l-基]哌啶-3-羧酸；7-氟-3-曱基-l-[2-(4-U(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-6][l,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹唑啉-2,4(1//,3/^-二酮；7-氯-l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-l-基)乙基)-l，8-萘啶-2(lH)-酮；68)l-(2-H-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基-1，8-萘啶-2(lH)-酮；69)l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)M]哌啶-1-基}乙基)_7-氟代喹喔啉-2(1//)-酮；70)6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//』比啶并[3,2-6][1,4]嚼。秦-3(4//)-酮；71)l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-氟代喹喔啉-2(li7)-酮；72)l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-曱氧基喹喔啉-2(l/f)-酮；6-[({]-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3，2-/>][1,4]嗯溱-3(4//)-酮；74)6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]噻嗪-3(4//)-酮；75)1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3<]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6J-二氟喹喔啉-2(l用-酮；76)6-[({1-[2-(6,7-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//』比啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-3(4//)-酮；77)1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3<]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7,8-二氟喹喔啉-2(l/f)-酉同；78)6-[({1-[2-(7，8-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2/f)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；79)6-[({1-[2-(6,7-二曱氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；80)6-[({1-[2-(7-甲氧基-3-甲基-2-氧代喹喔啉-1(2^>基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2^-他啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//>酮；81)l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1//)-酮；l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)奮啉-4(1//)-酮；顺式(±)6-[({1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4/^)-酮；7-氟-2-氧代-l-[2-(4-([(3-氧代-3,4-二氩-2/f-吡啶并[3,2-6][l，4]嗯嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-l,2-二氢喹啉-5-曱腈；5-氟-2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-l，2-二氢喹啉-7-甲腈；7_氟_1_[2-(4-{[(2-氧代-1,2_二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹喔啉-2(1//)-酮；1-[2-(4-{[(2,2-二甲基-3,4-二氢-2//-苯并吡喃-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-5,7-二氟喹啉-2(1//)-酮；1-[2-(4-{[(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1//-苯并咪唑-5-基)甲基]氨基}哌啶-卜基)乙基]-57-二氟喹啉-2(1^)-酮；5,7-二氟-1-(2-{4-[(5，6，7,8-四氢萘-2_基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(l/f)-酮；5,7-二氟-1-[2-(4-{[(6-氟-4//-1,3-苯并二氧杂环己烯-8-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；5,7-二氟-1-(2-{4-[(1//-吲哚-6-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1外酮；1-(2-{4-[(2，3-二氢-1//-茚-5_基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-5,7-二氟喹啉-2(l/f)-酮；5,7-二氟-1-[2-(4-{[(1-曱基-1//-1,2,3-苯并三唑-5-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；5,7-二氟-1-(2-{4-[(1//-吲哚-5-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(1//)-酮；5,7-二氟-1-[2-(4-{[(4-甲基-3,4-二氢-2//-1，4-苯并嗯嗪-7-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹啉-2(1用-酮；96)1-(2-{4-[(2，1，3-苯并嗯二唑-5-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)冬氟代查喔啉-2(1//)-酮；97)^-{1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2^)-基)乙基]哌啶-4-基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰胺；98)W-{1-[2_(7-氟_2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗨口秦-6-磺酰胺；99)5-氟-^{1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-1//-吲哚-2-甲酰胺；100)^-{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2^)-基)乙基]哌啶-4-基}-6-吗啉-4-基烟酰胺；101)A41-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹啉-l(2/f)-基)乙基]哌啶-4-基卜2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-甲酰胺；102)W-{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2/^)-基)乙基]哌啶-4-基}-1-甲基,2,3-苯并三唑-5-曱酰胺；103)1{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲酰胺；104)#-{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代喹啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}-4-(5-甲基-1,2,4-嗯二唑-3-基)苯甲酰胺；105)3-氧代-4-[2-((2^5Q-5-([(3-氧代-3,4-二氢-2/Z-吡啶并[3，2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-3,4-二氢1,4-苯并噁。秦-6-曱腈；106)3-氧代-4-[2-((2&5巧-5-{[(3-氧代-3,4-二氬-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-2-基)乙基]-3,4-二氢-2//-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈；107)6-[({1-[2-(5，7-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-司[1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；108)6-[({-[2-(6,8-二氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2/f-吡啶并[3,2-6][1，4]噁。秦-3(4//)-酮；109)2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-l,2-二氬喹喔啉-6-甲腈；110)3-氧代-4-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]嗯。秦-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基卜3,4-二氢喹喔啉-6-甲腈；111)6-[({1-[2-(6-甲氧基-3-氧代吡啶并[2,3-6]吡嗪-4(3/7)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,24][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；112)4-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-6-甲氧基吡啶并[2,3-6]吡嗪-3(4//)-酮；113)6-[({1-[2-(6-氯-1-氧化-3-氧代-1,2,4-苯并三嗪-4(3//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噁嗪-3(4//)-酮；114)6-氯-4-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-l,2,4-苯并三嗪-3(4/7)-酮l-氧化物；115)6-[({1-[2-(6-氯-3-氧代-1,2，4-苯并三嗪-4(3//)-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；116)4-(2-((2&5巧-5-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-2-基}乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嚼嗪-6-甲腈；117)6-[({1-[2-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1//-吡啶并[2,3-/)][1,4]噁嗪-1-基)乙基]哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；118)2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2/^吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2,3-二氢-1/^吡啶并[2,3-/>][1，4]噁。秦-7-甲腈；119)2-氧代-1-[2-(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2,3-二氢-1//-吡啶并[2,3-6][1,4]噁。秦_7-甲酰胺；120)l-(2-(4-[(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-2_甲基哌啶-1-基}乙基)_5，7-二氟奮啉-2(1//)-酮；121)l-(2-H-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-l,2-二氢喹啉-7-甲腈；122)顺式±4(1-[(2￡)-3-(2,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-[3-(6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢-4//-1,4-苯并嗨嗪-4-基)丙基]哌啶-3-羧酸；123)甲基(顺式±4)-1-[(2￡)-3-(2，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-基]-4-[3-(6-曱氧基-3-氧代-2，3-二氢-4//-1,4-苯并嗨嗪-4-基)丙基]哌啶-3-羧酸酯；124)顺式±1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-7-甲腈；125)顺式±1-[2-(3國羟基-4画{[(3-氧代-3,4-二氪-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲腈；126)5,7-二氟-1-(2-{4-[(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(l/f)-酮；127)顺式±1-(2-{4-[(2,3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基.甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-l,2-二氢喹啉-7-甲腈；128)顺式±1-[2-(3-曱氧基-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噁溱-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲腈；129)顺式士l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟代哌啶-1-基}乙基)-2-氧代-l,2-二氢喹啉-7-甲腈；130)顺式±1-[2-(3氟代-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗨溱-6-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉_7_甲腈；131)顺式±l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-7-氟代喹喔啉-2(1//)-酮；132)顺式±6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]-3-羟基哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,24][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；133)顺式士l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗-3-曱氧基哌啶-1-基}乙基)_7-氟代喹喔啉-2(1//)-酮；134)顺式±6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]-3-曱氧基哌啶-4-基}氨基)甲基]-2/7-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；135)顺式士l-(2-(4-[(2,3-二氲[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-氟代哌啶-1-基}乙基)_7-氟代喹喔啉-2(1//)-酮；136)顺式±6_[({1-[2_(7-氟_2_氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基H-氟代哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-。比啶并[3，24][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；137)顺式±l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(l/f)-酮；138)顺式士6-[({1-[2-(7_曱氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]-3-羟基哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3>6][1,4]噁嗪-3(4//)-酮；139)顺式±1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3<]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮；140)顺式士6-[({1-[2-(7-甲氧基-2-氧代喹喔啉-l(2/f)-基)乙基]-3-甲氧基哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-3(4//)-酮；141)顺式士1-(2-{4-[(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-氟代哌啶-1-基}乙基)-7-曱氧基喹喔啉-2(1//)-酮；142)顺式±6-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)乙基]-3-氟代哌啶-4-基}氨基)甲基]-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]嗯嗪-3(4^)-酮；143)顺式±4-[2-(3-羟基隱4匿{[(3-氧代-3,4画二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噁嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并'瞎溱-6-甲腈；144)顺式±4-[2-(3-曱氧基-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-州1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯,-6-曱腈；145)顺式±4-[2-(3-氟-4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗯嗪-6-基)甲基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3-氧代-3,4-二氢-2//-1,4-苯并嗯溱-6-甲腈；146)l-(2-(4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-7-曱氧基-3,4-二氢喹喔啉-2(1//)-酮；147)5,7-二氟-1-[2-(4-{[(1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)曱基]氨基}哌啶-1-基)乙基]喹啉-2(1//)-酮；148)6-[({1-[2-(7-曱氧基-2-氧代喹喔啉-1(2//)-基)丙基]哌啶-4-基}氨基)曱基]-2//-他啶并[3,2-6][1,4]嗨嗪-3(4//)-酮；或149)5,7-二氟-1-(2-{4-[(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基曱基)氨基]哌啶-1-基}乙基)喹啉-2(l/f)-酮。13.—种药用组合物，其舍有与药学上可接受的辅助剂、载体或赋形剂混合的依据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。14.一种治疗细菌感染的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的依据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。15.—种治疗需要此种治疗的温血动物如人的细菌感染的方法，该方法包括给予所述动物有效量的依据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。16.—种在需要此种治疗的温血动物如人中抑制细菌DNA促旋酶的方法，该方法包括给予所迷动物依据权利要求1-12中任一项的有效量的化合物，或其药学上可"f妄受的盐。17.依据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可4妾受的盐用作药物。18.依据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗细菌作用的药物中的用途。19.依据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中治疗细菌感染的药物中的用途。20.—种制备依据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤之一(a)在碱的存在下，用X-U!M使L进行N-烷基化，其中X为离去基团，形成LU,M,其中U)为CH2CH2，随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接l)2和R;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(b)在Mitsunobu条件下，用HO-U!M使L进行N-烷基化，形成Ll^M，随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(c)用溴-或氯乙酸或其衍生物使L进行N-烷基化，形成-(3H2e02H，随后1)活化L《H^^H中的酸部^ii)酰胺偶合形成L仏M，其中U!为CH2CO，iii)随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;和iv)任选在U的羰基部分还原，形成其中为CH2CH2的化合物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(d)用X-(CH2)nCH-CH2使L进行N-烷基化，其中X为离去基团和n为l或2，形成L-(CH2)nCHHCH2，随后i)使用氧化剂如臭氧或高碘酸钠(用还原剂后处理)氧化裂解，形成L-(CH2)nCEbOH;ii)将L-(CH2)nCH20H的醇部分转化为离去基团；iii)使L-(CH2)nCH2-Y与M在碱的存在下反应，形成LUM;和iv)通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;X-(CH2)n-CH=CH2L—(入)n[。]^L—(、)n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>X,Y-离去基团门=1或2(e)用X-(CH2)nCH-CH2使L进行N-烷基化，其中X为离去基团和n为l或2，形成L-(CH2)nCEHCH2，随后i)硼氢化，随后经氧化后处理，形成L-CH2CH20H;ii)将L-CH2CH20H中的醇部分转化为离去基团；iii)使L-CH2CH2-"LG"与M在碱的存在下反应，形成LU!M;和iv)随后通过官能团处理、烷基化或还原性胺化连接U2和R;或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>全文摘要本发明涉及显示抗菌剂活性的化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性成分的药用组合物，涉及它们作为药物的用途和它们在制备用于在温血动物如人中治疗细菌感染的药物中的用途。特别是本发明涉及用于在温血动物如人中治疗细菌感染的化合物，更特别涉及这些化合物在制备用于在温血动物如人中治疗细菌感染的药物中的用途。文档编号C07D413/06GK101243068SQ200680029394公开日2008年8月13日申请日期2006年6月16日优先权日2005年6月16日发明者B·耿,C·J·埃耶曼,F·雷克,G·布劳尔特,M·莫林斯塔尔申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司