专利名称：用奥利万星治疗细菌感染的方法
用奥利万星治疗细菌感染的方法
背景技术：
糖肽和脂糖肽抗生素是一类生物生产或半合成的抗微生物剂，其影响细菌细胞壁禾口 / 或膜完整性(Williams 等，Angewandte Chemie International Edition in English 38 :1172-1193(1999) ；Nicolaou 等，Angewandte Chemie International Edition in English 38:2097-2152(1999) ；Kahne 等，Chemical Reviews 105 :425-448(2005) ；Pace 等，Biochemical Pharmacology 71 ；968-980 (2006)) 已知最好的糖肽和脂糖肽抗生素包括万古霉素、替考拉宁、奥利万星(美国专利号5，840，684)、达贝万星(美国专利号 5，750，509)和替拉万星(美国专利号6，635，618)。前两种药物在临床和微生物学上都已证明具有抗革兰氏阳性有机体的有效活性，后三种药物处于临床测试中。奥利万星、达贝万星和替拉万星具备非常吸引人的药理学情况(profile)，具有抗革兰氏阳性有机体(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、中度和完全耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和链球菌)的有效活性。奥利万星是在临床上开发的抗严重革兰氏阳性感染的半合成脂糖肽。它发挥抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)的活性。它对指数样生长的金黄色葡萄球菌杀菌活性的迅速性(在15分钟至2小时内抗MSSA、MRSA和VRSA减少彡3-log)是它区别于原型糖肽万古霉素的一个特征(McKay等，Time-kill kinetics of oritavancin and comparator agents against Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium(奥利万星和对比剂抗金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的时间-杀灭动力学)· J Antimicrob Chemother. 2009年4月15日(印刷前电子出版(Epub))PubMed PMID :1936汜69)。目前工作证明奥利万星具有可促使指数样生长的金黄色葡萄球菌细胞死亡的多种作用机制，包括通过底物-依赖性和-非依赖性机制两者抑制细胞壁合成(Allen等， FEMS Microbiol Rev 26 :511-32(2003) ；Arhin φ, Newly defined in vitro quality control ranges for oritavancin broth microdilution testing and impact of variation in testing parameters (最新限定用于奥利万星肉汤微稀释法测试的体外质量控制范围和测试参数变化的影响).Diagn Microbiol Infect Dis. 2008年9月，62 (1) 92-5. ；Wang 等，Probing the mechanism of inhibition of bacterial peptidoglycan glycosyltransferases by glycopeptide analogs ( 探讨糖肽类似物抑制细菌肽聚糖糖基转移酶的机制) ,47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IU2007))，破坏膜电位和增加膜渗透性(McKay 等，Oritavancin Disrupts Transmembrane Potential and Membrane Integrity Concomitantly with Cell Killing in Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci (奥利万星在金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌中破坏跨膜电位和膜完整性同时杀灭细胞)，46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA(2006)),和抑制 RNA 合成(Arhin 等，Effect of Polysorbate-80 on Oritavancin Binding to Plastic Surfaces-Implications for SusceptibilityTesting(聚山梨醇酯-80对奥利万星粘合至塑料表面的效果-牵涉耐受性测试)，17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases， Munich， Germany (2007))。奥利万星而非万古霉素与细胞膜相互作用的能力，导致膜完整性丧失和跨膜电位崩溃，与奥利万星杀菌活性的迅速性相关(McKay等，Oritavancin Disrupts Transmembrane Potential and Membrane Integrity Concomitantly with Cel1 Killing in Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci (奥利万星在金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌中破坏跨膜电位和膜完整性同时杀灭细胞)， 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CAU006))。发明简述治疗本发明总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供约50% -约95%范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80% -约 90 %、约70 % -约90 %或约55 % -约65 %范围内分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。在同样优选的方面，可在完成糖肽抗生素给药后约3小时、约6小时、约 9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约M小时进行测定。本发明进一步总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约M小时提供约50% -约95%范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80% -约90%、约70% -约90%或约55% -约65%范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数可通过计算9次测量的平均值测定，第一次测量是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，第二至第七次测量分别在完成给药后约1. 5小时、约2. 5小时、约3. 5小时、 约4. 5小时、约5. 5小时和约6. 5小时测定，第八次测量在完成给药后约12小时测定，第九次测量在完成给药后约M小时测定。本发明另外总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成给药后至少约30分钟提供约50% -约95%范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80% -约90%、约70% -约90%或约 55%-约65%范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数还可在完成给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12或更多小时持续在提出的范围内。防止
本发明还总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量提供约50% -约 95%范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80 % -约90 %、约70 % -约90 %或约55 % -约65 %范围内分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。在同样优选的方面，可在完成糖肽抗生素给药后约3小时、约6小时、约 9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时进行测定。本发明进一步总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含将足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素给予有细菌感染危险的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约M小时提供约50% -约95%范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80%-约90%、约70%-约 90%或约55% -约65%范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数可通过计算9次测量的平均值测定，第一次测量是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，第二至第七次测量分别在完成给药后约1. 5小时、约2. 5小时、约3. 5小时、 约4. 5小时、约5. 5小时和约6. 5小时测定，第八次测量在完成给药后约12小时测定，第九次测量在完成给药后约M小时测定。本发明另外总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含将足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素给予面临细菌感染危险的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成给药后至少约30分钟提供约50% -约95%范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80% -约90%、约70% -约90%或约 55%-约65%范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数还可在完成给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12或更多小时持续在提出的范围内。预防本发明另外总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量提供约50% -约 95%范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80 % -约90 %、约70 % -约90 %或约55 % -约65 %范围内分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。在同样优选的方面，可在完成糖肽抗生素给药后约3小时、约6小时、约 9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时进行测定。本发明进一步总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约M小时提供约50 % -约95 %范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在另外的方面，糖肽抗生素的量提供约80%-约90%、约70%-约 90%或约55% -约65%范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数可通过计算9次测量的平均值测定，第一次测量是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，第二至第七次测量分别在完成给药后约1. 5小时、约2. 5小时、约3. 5小时、 约4. 5小时、约5. 5小时和约6. 5小时测定，第八次测量在完成给药后约12小时测定，第九次测量在完成给药后约M小时测定。本发明另外总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成给药后至少约30分钟提供约50% -约95%范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结
I=I O在另外的方面，有效量的糖肽抗生素提供约80% -约90%、约70% -约90%或约 55%-约65%范围内平均分数的糖肽抗生素与血清蛋白结合。在本实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数还可在完成给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12或更多小时持续在提出的范围内。本发明还总的涉及将糖肽抗生素给予受试者的方法，其包含将糖肽抗生素给予有需要的受试者以实现糖肽抗生素的药动学情况，其包含给药后糖肽抗生素至少约50%的平均稳态血清蛋白结合，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物。在特定方面，受试者具有细菌感染或受试者面临发生细菌感染的危险。糖肽抗生素的平均稳态血清蛋白结合还可以是至少约55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90% 或95 %。在本实施方案中，糖肽抗生素的平均稳态血清蛋白结合在完成给药后可持续至少约 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 或更多小时。在本发明各方面和实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数可用测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素量的任何适当方法测定。此类方法可包括，例如通过平衡透析、 超离心或超滤的直接测量，和通过体外测定药物最小抑制浓度(MIC)和杀菌曲线下面积 (AUC)的血清诱导改变的间接测量。在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素优选以包含糖肽抗生素和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物形式给药。如本文指示，在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物。在本发明各方面和实施方案中，细菌感染可以是复杂的皮肤和皮肤结构感染 (Complicated Skin and Skin Structure Infection) (cSSSI)，或者本文所述一种或多种具体细菌感染。在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素的给药可经过静脉内给药或口服给药，或者一种本文所述其它合适的给药方式。发明详述本发明总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供所选范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。本发明还总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量提供所选范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。本发明进一步总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量提供所选范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。在本发明这些方面的每一个中，与受试者血清蛋白结合的糖肽抗生素的所选范围可以例如根据受治疗感染的性质而变化，而且在不同方面中该范围可以是例如给予受试者的糖肽抗生素总量约50 % -约60 %、约55 % -约65 %、约60 % -约70 %、约65 % -约75 %、 约70 % -约80 %、约75 % -约85 %、约80 % -约90 %或约85 % -约95 %。还考虑更广的范围，包括约50% -约70%、约60% -约80%、约70% -约90%、约60% -约90%和约 50% -约95%的范围。在本发明这些方面的每一个中，测定为与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数将在不同患者之间变化，还将根据测定结合分数的时间点而变化。因此，除了在一个特定时间点测定受试者之外，可对特定受试者测定数值范围，本发明的方法可基于数值范围。测定与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的时间点不是特别关键。但是，进行测定的时间可能与对于特定糖肽抗生素已知的某些药动学时间点相关，比如血清峰浓度的时间。在本发明进行测定的合适时间点包括完成糖肽抗生素给药后约30分钟，以及其后以约 30分钟递增的各时间点，比如完成给药后约1小时、约1. 5小时、约2小时、约2. 5小时等， 至多约24小时。本发明进一步总的涉及治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物，或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在所选时间段提供所选范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。本发明还总的涉及防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量在所选时间段提供所选范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。本发明另外总的涉及提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量在所选时间段提供所选范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。如上文，在本发明这些方面的每一个中，与受试者血清蛋白结合的糖肽抗生素的所选范围可以例如根据受治疗感染的性质而变化，而且在不同方面中该范围可以是例如给予受试者的糖肽抗生素总量约50% -约60%、约55% -约65%、约60% -约70%、约 65% -约 75%、约 70% -约 80%、约 75% -约 85%、约 80% -约 90%或约 85% -约 95%。 还考虑更广的范围，包括约50 % -约70 %、约60 % -约80 %、约70 % -约90 %、约60 % -约 90%和约 50% -约 95%。在这些实施方案的每一个中，测定为与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数也将在不同患者之间变化，还将根据测定结合分数的时间点而变化。因此，除了在一个特定时间点测定受试者之外，可对特定受试者测定数值范围，本发明的方法可基于数值范围。作为监测与血清蛋白结合的糖肽抗生素分数的另外方式，可将结合分数测定为经过所选时间段的平均值。时间段不是关键，可以例如与对于特定糖肽抗生素已知的某些药动学时间段相关，比如在血清浓度峰之后的谷时间段。在本发明可进行测定的合适的所选时间段包括在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每小时测量2次并在完成给药后约M 小时结束。“每小时2次”应理解为在1小时内单独测量2次，间隔约30分钟。另外合适的所选时间段包括在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每小时测量并在完成给药后约M 小时结束，和在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每2小时测量并在完成给药后约M 小时结束。在一个特定方面，所选时间段是在完成糖肽抗生素给药后约30分钟开始每小时测量2次至完成给药后约6. 5小时，然后在完成给药后12和M小时测量。在每个所选时间段内，可计算测量的平均值。在本发明各方面和实施方案中，与血清蛋白结合的糖肽抗生素分数可用测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素分数的任何适当方法测定，包括例如平衡透析、超离心或超滤。另外测量血清结合的方式包括 用血清白蛋白柱在HPLC中测量停留时间和峰形状 用涂布葡聚糖的炭从白蛋白结合的抗生素分离 生物平衡透析，其分析游离分析物进入生物膜/细胞比如红细胞内的分离 表面等离子共振，测量分析物与固定的白蛋白或其变体结合后SPR的改变 核磁共振方法 基于生长的方法，比如存在与不存在血清或血清组分相比，测定抗指示菌种的最小抑制浓度(MIC)的位移 存在与不存在血清或血清组分相比，测量抗指示菌种的杀灭动力学(速率、抑制曲线下面积和固定时间的杀灭程度)。在平衡透析中，将两个隔室用透析膜分隔，两个隔室都充满溶液，一个为感兴趣的配体(如抗生素)，另一个为受体(白蛋白和/或其它感兴趣的蛋白或结合组分)。选择透析膜的截留分子量(MWCO)以便它让期望的配体自由通行和防止受体通行。当配体跨膜扩散时，其中一些将与受体结合，一些将保持游离在溶液中。受体与配体之间相互作用的亲和力越高，在任何时间将与受体结合的配体浓度越高。配体的跨膜扩散和配体的结合继续直至已达到平衡。在平衡时，两个室内在溶液中游离的配体浓度相同。但是，在受体室中，配体的整体(总)浓度更高，因为结合-配体组分。然后可用配体室中游离配体的浓度测定样品的结合特征。在使用Rapid Equilibrium Dialysis (快速平衡透析)装置(Thermo Scientific)的典型平衡透析测定中，将已知浓度(通常归类为生理学上有关的范围；如 0. 01-100 μ g/mL)和体积(100-500 μ L)的人血清中的抗生素放入透析装置的样品室内。在设备中透析膜的MWC0，8，000，排除白蛋白和大的血清蛋白。然后将已知体积(300-750yL) 缓冲液比如磷酸盐缓冲盐水放在缓冲液隔室中。将该单元用密封带覆盖，在37°C在定轨振荡器上以约IOOrpm或者在上下振荡器上以20rpm培养4小时以实现平衡。除去密封，从缓冲液和血浆室两者取出相等体积(如100 μ L，100 μ L)，转移至埃彭多夫(印pendorf)管，如下进行抗生素的液相色谱/质谱(LC/MS)分析将样品以13，000-15, 000 Xg离心10分钟， 将各50 μ L转移入单独的微量离心管内。将总计50 μ L血浆加入缓冲液样品内，将50 μ L PBS加入收集的血浆样品内。加入300 μ L沉淀缓冲液(比如冷的具有0. 甲酸的90/10 乙腈/水)使蛋白沉淀和释放化合物。将样品剧烈涡旋，在冰上培养30分钟。将上清液转移至瓶或板用于分析；加入适当的内标物，通过LC/MS将抗生素定量。或者，可干燥上清液， 在LC/MS之前使抗生素复原(reconstitute)。从峰面积相对于内标物计算测试化合物在缓冲液和血浆室中的浓度。为了计算测试化合物与血清蛋白结合的百分数，使用以下公式游离％=(缓冲液室浓度/血浆室浓度)X 100%和结合％= 100%-游离％。第二种测定血浆蛋白结合的方法是超滤。测定的原理是在离心(或施压)过程中，如果膜的MWCO已被选为居于分析物与白蛋白的分子量之间，在分析物加白蛋白的混合物(或血清中的分析物)中只有低分子量分析物可通过超滤膜。如在上文描述的平衡透析测定中，将已知浓度和体积的分析物加入已知体积的血清(或已知浓度和体积的纯化血清白蛋白)内，将样品转移入超滤装置。方便的测定平台是96孔Millipore MultiScreen Ultracel-PPB (血浆蛋白结合)板，具有10，000 MWCO的透析膜，和需要100-300 μ L范围的样品体积。在超滤后，如上通过LC/MS将超滤液中的分析物定量。在超离心测定中，将分析物加白蛋白的混合物(或血清中的分析物)进行超离心， 方式使得蛋白结合的分析物沉积并剩余游离分析物在溶液中。在离心步骤已完成后，将上清液小心地从超离心管取出，如上通过LC/MS将分析物定量。在本发明各方面和实施方案中，糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物，或其混合物。奥利万星(也称为Ν44-(4-氯苯基)苄基)Α82846Β和 LY333328)具有下式I
权利要求
1.一种治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物， 或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素提供约50%-约95%范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
2.一种防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量提供约50%-约95%范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
3.一种提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量提供约50% -约95%范围内分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约 55% -约 65%。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约 80% -约 90%。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约 70% -约 90%。
7.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数在完成糖肽抗生素给药后约30分钟测定。
8.权利要求1-3中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数在完成糖肽抗生素给药后约M小时测定。
9.一种治疗受试者细菌感染的方法，其包含将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物， 或其混合物，其中有效量的糖肽抗生素在完成糖肽抗生素给药后平均约30分钟-约M小时提供约50 % -约95 %范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
10.一种防止受试者细菌感染的方法，其包含给予面临细菌感染危险的受试者足以防止细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以防止细菌感染的量在完成糖肽抗生素给药后平均约 30分钟-约M小时提供约50% -约95%范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
11.一种提供预防受试者细菌感染的方法，其包含给予具有细菌感染的受试者足以实现预防细菌感染的量的糖肽抗生素，其中糖肽抗生素是奥利万星，或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物，或其混合物，其中足以实现预防的量在完成糖肽抗生素给药后平均约 30分钟-约M小时提供约50% -约95%范围内平均分数的糖肽抗生素与受试者血清蛋白结合。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约55% -约65%。
13.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约80% -约90%。
14.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数的范围是约70% -约90%。
15.权利要求9-11中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的平均分数通过计算9次测量的平均值测定，其包含(i)在完成糖肽抗生素给药后约30分钟第一次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，( )在完成糖肽抗生素给药后约1. 5小时第二次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，(iii)在完成糖肽抗生素给药后约2.5小时第三次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，(iv)在完成糖肽抗生素给药后约3.5小时第四次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，(ν)在完成糖肽抗生素给药后约4. 5小时第五次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，(vi)在完成糖肽抗生素给药后约5.5小时第六次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，(vii)在完成糖肽抗生素给药后约6.5小时第七次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，(viii)在完成糖肽抗生素给药后约12小时第八次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数，和(ix)在完成糖肽抗生素给药后约M小时第九次测量与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中与血清蛋白结合的糖肽抗生素的分数通过选自平衡透析、超离心和超滤的方式测定。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中细菌感染是复杂的皮肤和皮肤结构感染 (cSSSI)。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中糖肽抗生素采用包含糖肽抗生素和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物的形式。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述给药是经静脉内给药或口服给药。
全文摘要
本发明涉及通过将治疗有效量的糖肽抗生素给予具有细菌感染的受试者治疗受试者细菌感染的方法。给予受试者的有效量糖肽抗生素提供所选范围内分数的给予受试者的糖肽抗生素与受试者内的血清蛋白结合。
文档编号A61K31/35GK102573882SQ201080030302
公开日2012年7月11日 申请日期2010年4月26日 优先权日2009年4月28日
发明者D·勒霍瓦, G·梅克, G·麦凯, S·博利厄, T·小帕尔 申请人:塔尔甘塔治疗公司