一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物 颗粒剂。
【背景技术】
[0002] 盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为 有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属（粪链球菌除外）、肺炎 球菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病奈瑟菌有很强的抗菌活 性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗 菌活性明显。对细菌产生的内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣 原体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。
[0003] 然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的内酰胺内抗生素一样，盐酸 头孢他美酯也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害 极大。现有技术大多从提尚含量、降低杂质等方面来提尚其稳定性。
[0004] 研究证明，引发0 _内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高 分子聚合物含量有关。降低盐酸头孢他美酯原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定 性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克 反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的盐酸头 孢他美酯化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的在于提供一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗 粒剂。
[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂，所述的组合物颗 粒剂由盐酸头孢他美酯、枸橼酸钠、枸橼酸、蔗糖、交联聚维酮、无水乙醇、十二烷基硫酸钠、 香草香精制成；所述的盐酸头孢他美酯为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍 射图如图1所示。
[0007] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物颗粒剂由1-1. 5重量份 的盐酸头孢他美酯、4. 30-4. 36重量份的枸橼酸钠、2. 3-2. 7重量份的枸橼酸、8-12重量份 的蔗糖、1. 5-2. 5重量份的交联聚维酮、6-10重量份的无水乙醇、0. 15-0. 25重量份的十二 烷基硫酸钠、0. 15-0. 25重量份的香草香精制成。
[0008] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述组合物颗粒剂由1. 25重量份的 盐酸头孢他美酯、4. 33重量份的枸橼酸钠、2. 5重量份的枸橼酸、10重量份的蔗糖、2重量份 的交联聚维酮、8重量份的无水乙醇、0. 2重量份的十二烷基硫酸钠、0. 2重量份的香草香精 制成。
[0009] 本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用振动分筛机将蔗糖过60目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛； 2) 称量：根据处方量进行称量； 3) 制粒：将处方量的盐酸头孢他美酯、枸橼酸钠、枸橼酸、蔗糖、交联聚维酮加入到湿法 制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混切割160-180秒制软材， 16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 4) 干燥过筛：设置沸腾干燥机进风温度为55°C，干燥至水分< 2. 5%，将干燥后颗粒置 于振动分筛机过筛，筛取16-30目之间颗粒； 5) 混合：将过筛后的干颗粒和处方量的十二万基硫酸钠、香草香精加入到三维运动混 合机中，主机频率50Hz,混合30分钟； 6) 包装：将混合后的颗粒加入到颗粒包装机中，控制装量差异在合格范围内。
[0010] 本发明的第四优选技术方案为：所述的盐酸头孢他美酯的晶体的制备方法包括以 下步骤： (1) 将盐酸头孢他美酯晶体溶解于甲醇和异丙醚的混合溶剂中，每克盐酸头孢他美酯 的需要溶剂用量为90ml，甲醇和异丙醚的体积比为5:1 ; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸 头孢他美酯晶体。
[0011] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0012] 由于盐酸头孢他美酯的基本结构同已上市的许多半合成的内酰胺内抗生素 一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研究证明，引发内酰 胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技 术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提 出任何改进。
[0013] 本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的盐酸头孢他美酯新晶型 结构，并通过试验，表明该新晶型结构不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时 间的延长其高分子聚合物含量增加很少。
[0014] 同时，本发明人通过体外抗菌试验，惊喜地发现，本发明所提供的盐酸头孢他美酯 化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他 美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
[0015] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： (1)本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术 报道的盐酸头孢他美酯化合物，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物较现有技术 的盐酸头孢他美酯化合物相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的 延长其高分子聚合物含量增加很少，制得的颗粒剂具有稳定性好，杂质含量低等优点； (2)本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗 菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强 的抗菌活性。
【附图说明】
[0016]图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Ka射线测量得到的 X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0017] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0018] 实施例1:盐酸头孢他美酯晶体的制备 (1) 将盐酸头孢他美酯晶体溶解于甲醇和异丙醚的混合溶剂中，每克盐酸头孢他美酯 的需要溶剂用量为90ml，甲醇和异丙醚的体积比为5:1; (2) 加热到35°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸 头孢他美酯晶体。
[0019]制备得到的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图 如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99. 8%。
[0020] 实施例2:盐酸头孢他美酯颗粒剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸头孢他美酯1. 25份，枸橼酸钠4. 30份，枸橼 酸2. 3份，蔗糖8份，交联聚维酮1. 5份，无水乙醇6份，十二烷基硫酸钠0. 15份，香草香精 0? 15 份。
[0021] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动分筛机将蔗糖过60目筛，盐酸头孢他美酯过80目筛； 2) 称量：根据处方量进行称量； 3) 制粒：将处方量的盐酸头孢他美酯、枸橼酸钠、枸橼酸、蔗糖、交联聚维酮加入到湿法 制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入处方量的无水乙醇，湿混切割160-180秒制软材， 16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 4) 干燥过筛：设置沸腾干燥机进风温度为55°C，干燥至水分< 2. 5%，将干燥后颗粒置 于振动分筛机过筛，筛取16-30目之间颗粒； 5) 混合：将过筛后的干颗粒和处方量的十二万基硫酸钠、香草香精加入到三维运动混 合机中，主机频率50Hz,混合30分钟； 6) 包装：将混合后的颗粒加入到颗粒包装机中，控制装量差异在合格范围内。
[0022] 实施例3:盐酸头孢他美酯颗粒剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的盐酸头孢他美酯1. 25份，枸橼酸钠4. 33份，枸橼酸 2. 5份，蔗糖10份，交联聚维酮2份，无水乙醇8份，十二烷基硫酸钠0. 2份，香草香精0. 2 份。