抗菌哌啶衍生物的制作方法

专利名称：抗菌哌啶衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及显示抗菌活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备用于在温血动物例如人中治疗细菌感染的药物中的用途。具体地说，本发明涉及用于在温血动物例如人中治疗细菌感染的化合物，更具体地说涉及这些化合物在制备用于在温血动物例如人中治疗细菌感染的药物中的用途。
国际微生物界一直以来对抗生素耐药性的发展表示密切关注，耐药性的产生导致目前有效的抗菌剂对其无效的菌株。一般说来，细菌性病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体都具有有效活性的抗生素化合物具有广谱活性。本发明化合物被认为能有效抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。
革兰氏阳性病原体例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌(Streptococci)和分枝杆菌尤其重要，因为它们的耐药性菌株一旦形成，就很难治疗并且很难从医院环境根除。这种菌株的实例为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多药耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
用于治疗这种耐药性革兰氏阳性病原体的优选临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，伴有多种毒性包括肾毒性。此外，最重要的是对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性也正在出现。这种耐药性正以稳定的速率增加，使得这些药物治疗革兰氏阳性病原体的疗效越来越低。如今，用于治疗上呼吸道感染的药物(例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯)的耐药性也在增加，上呼吸道感染也由某些革兰氏阴性菌株引起，包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。
因此，为了克服流传广泛的多重耐药生物的威胁，持续需要开发新的抗生素，尤其是具有新的作用机制和/或包含新药效基团的抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶为II型拓扑异构酶家族的成员，该酶家族控制细胞中DNA的拓扑状态(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70369-413)。II型拓扑异构酶使用来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引入短暂的双链中断、催化链通过中断和再封闭DNA来改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶在细菌中为必需和保守的酶，在拓扑异构酶中其独特性在于其引入负超螺旋到DNA中的能力。该酶由gyrA和gyrB编码的两个亚基组成，形成A2B2四聚复合体。促旋酶(GyrA)A亚基涉及DNA断裂和再封闭，包含保守的酪氨酸残基，该残基在链通过时形成到DNA的瞬时共价连接。B亚基(GyrB)催化ATP水解并与A亚基相互作用以将水解释放的自由能转化为酶的构象变化，这使得允许链通过和DNA再封闭。
细菌中另一种保守和必需的II型拓扑异构酶称为拓扑异构酶IV，主要负责分离复制中产生的连接的闭合环状细菌染色体。该酶与DNA促旋酶密切相关，具有由GyrA和GyrB同源亚基形成的类似四聚结构。不同细菌物种中促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列一致性很高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物有潜力抑制细胞中的两种靶，DNA促旋酶和拓扑异构酶IV；如同现有喹诺酮抗菌剂(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5102-109)。
DNA促旋酶为包括喹诺酮和香豆素的抗菌剂的明确靶。喹诺酮(例如环丙沙星)为广谱抗菌剂，其抑制酶的DNA断裂和再连接活性，共价俘获与DNA复合的GyrA亚基(Drlica，K.，and X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61377-392)。这类抗菌剂的成员也抑制拓扑异构酶IV，结果这些化合物的主要靶在各物种之间变化。虽然喹诺酮为成功的抗菌剂，某些生物中靶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)中通过突变产生的抗性正成为日益增加的问题，这些生物包括金黄葡萄球菌(S.aureus)和链球菌肺炎(Streptococcus pneumoniae)(Hooper，D.C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2530-538)。此外，作为一类化学品，喹诺酮具有毒性副作用，包括阻止它们在儿童中使用的关节病(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28352-364)。此外，已指出QTc间期延长预测的心毒性可能性与喹诺酮的毒性有关。
有某些与ATP竞争结合GyrB亚基的已知天然产物DNA促旋酶抑制剂(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3283-303)。香豆素为由链霉菌(Streptomyces spp.)分离的天然产物，其实例为新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素Al。虽然这些化合物为DNA促旋酶的有效抑制剂，因为在真核生物中的毒性和对革兰氏阴性细菌的穿透不良，它们的治疗用途有限Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5102-109)。另一种靶向GyrB亚基的天然产物类化合物为cyclothialidine，其由菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis)分离(Watanabe，J.et al 1994，J.Antibiot.4732-36)。虽然对DNA促旋酶具有有效活性，cyclothialidine是仅对某些真细菌物种显示活性的不良抗菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.372656-2661)。
靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV B亚基的合成抑制剂是本领域已知的。例如，含香豆素化合物描述于专利申请号WO99/35155，5，6-二环杂芳族化合物描述于专利申请WO02/060879，吡唑化合物描述于专利申请WO01/52845(US patent US6,608,087)。
我们已发现用于抑制DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的一类新化合物。
发明概述 因此，本发明提供式(I)的化合物或其药物可接受盐
其中 R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； W为-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-； X为直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)； 环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代； R4和R5为碳上的取代基，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、C1-4肼基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基； n为1-4；其中R4的值可相同或不同； m为0-4；其中R5的值可相同或不同； R12选自叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IA)的化合物或其药物可接受盐
其中 R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代；X为直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)； 环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代； R4和R5为碳上的取代基，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基； n为1-4；其中R4的值可相同或不同； m为0-4；其中R5的值可相同或不同； R12选自叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IB)的化合物或其药物可接受盐
其中 R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； 环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代； R4和R5为碳上的取代基，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基； n为1-4；其中R4的值可相同或不同； m为0-4；其中R5的值可相同或不同； R12选自叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IC)的化合物或其药物可接受盐
其中 R1自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； 环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代； R4和R5为碳上的取代基，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R6，R7和R8独立选自氢或C1-4烷基； m为0-4；其中R5的值可相同或不同； R12选自叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(ID)的化合物或其药物可接受盐
其中 R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； 环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代； R4和R5为碳上的取代基，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基； m为0-4；其中R5的值可相同或不同； R12选自叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IE)的化合物或其药物可接受盐
其中 Y为NH、N(C1-4烷基)或S； R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； X为直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)； 环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代； R4为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′,N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R5a和R5b为如对R4所定义的取代基，或与它们连接的碳一起形成被一个或两个基团取代的6元碳环基环，该基团可相同或不同，选自R14； R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基； R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供式(IF)的化合物或其药物可接受盐
其中 R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代； R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代； X为直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)； R4为碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R5a和R5b为如对R4定义的取代基，或与它们与连接的碳一起形成被一或两个基团取代的6元碳环基环，该基团可相同或不同，选自R14； R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基； R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明还提供以下的化合物 1)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 2)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸； 3)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 4)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸； 5)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸； 6)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 7)4-乙酰基-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 8)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 9)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2S)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 10)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 11)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R，2S)-2-氟环丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 12)顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-甲酸； 13)顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 14)顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸； 15)2-((3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-甲酸； 16)顺(±)-2-(3-氯-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 17)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸； 18)顺(±)-2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酸； 19)顺(±)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酸；或 20)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 或其药物可接受盐。
本发明还提供药物组合物，其包含式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其药物可接受盐，和药物可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗细菌感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其药物可接受盐。
本发明还提供在需要这种治疗的温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其药物可接受盐。
本发明还提供用作药物的式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其药物可接受盐。
本发明还提供式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗菌作用。
本发明还提供式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中治疗细菌感染。
本发明还提供制备式(I)化合物或其药物可接受盐的方法，该方法包括 方法a)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；将式(II)化合物转化为式(I)化合物
其中Ra为氰基，Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二硫杂环己烷基或1，3-二硫杂环戊烷基； 方法b)对于其中W为-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
与式(IV)化合物反应
方法c)对于其中W为-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
与式(IV)化合物或其活性酸衍生物反应； 方法d)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中L为可置换基团的式(VI)化合物
与式(VII)化合物反应
方法e)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中M为有机金属基团的式(VIII)化合物
与式(IX)化合物反应
其中L为可置换基团； 方法f)使式(X)化合物
与式(XI)化合物反应
其中D为可置换基团； 方法g)对于其中X为-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物与式(XII)化合物反应
其后如果需要 i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物； ii)除去任何保护基团； iii)形成药物可接受盐。
发明详述 定义 在本说明书中，术语烷基包括直链和支链烷基。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，引用个别烷基例如丙基仅具体指直链形式。类似的约定应用于其它一般性术语。
在任选的取代基选自一种或多种基团时，应理解该定义包括所有取代基选自所指基团的一种或取代基选自所指基团的两种或更多种。
“杂环基”为包含4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可为碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，环氮和/或环硫原子可任选被氧化形成N-或S-氧化物。在本发明的一个方面，“杂环基”为包含5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可为碳或氮连接的，-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。在本发明的另一个方面，“杂环基”为包含5或6个原子的碳连接的不饱和单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。术语“杂环基”的实例和合适值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的其它实例和合适值为噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基和吡啶基。
“碳环基”为包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替。具体地说，“碳环基”为包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的双环。“碳环基”的合适值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的具体实例为苯基。
“C1-4烷酰氧基”的实例为乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-4烷氧基羰基氨基”的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-4烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例为甲氧基氨基羰基和异丙氧基氨基羰基。“N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的实例为N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基。“C3-6环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环丙基和环己基。“N′-(C1-4烷基)脲基”的实例为N′-甲基脲基和N′-异丙基脲基。“N′，N′-(C1-4烷基)2脲基”的实例为N′N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-异丙基脲基。“N′-(C1-4烷基)肼基羰基”的实例为N′-甲基肼基羰基和N′-异丙基肼基羰基。“N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基”的实例为N′N′-二甲基肼基羰基和N′-甲基-N′-异丙基肼基羰基。“C1-4烷基磺酰氨基”的实例包括甲基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基和叔丁基磺酰氨基。“C1-4烷基磺酰氨基羰基”的实例包括甲基磺酰氨基羰基、异丙基磺酰氨基羰基和叔丁基磺酰氨基羰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。
式(I)化合物可形成稳定的酸式或碱式盐，在这种情况下给予化合物的盐可能是合适的，药物可接受盐可通过常规方法例如以下所述的方法制备。
合适的药物可接受盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选的)氢溴酸盐。用磷酸和硫酸形成的盐也是合适的。在另一个方面，合适的盐是碱的盐，例如碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、氨丁三醇、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸如甘氨酸或赖氨酸的盐。可能有一个以上的阳离子或阴离子，这取决于带电官能团数量以及阳离子或阴离子的化合价。优选的药物可接受盐为钠盐。
然而，为了在制备中有利于盐的分离，可优选在所选溶剂中溶解性较小的盐，无论其是否为药物可接受的。
在本发明中应理解，式(I)化合物或其盐可显示互变异构现象，本说明书中的结构式图可仅表示可能互变异构形式中的一种。还应理解，本发明包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的任何互变异构形式，不只限于结构式图中利用的任一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可仅表示可能互变异构形式中的一种，还应理解，本发明包括所示化合物的所有可能互变异构形式，不仅是有可能在本文中图示的形式。同样这也应用于化合物名称。
本领域技术人员应理解，某些式(I)化合物包含不对称取代的碳和/或硫原子，并且相应地可以以光学活性和外消旋形式存在和被分离。某些化合物可显示多晶形。应理解，本发明包括任何外消旋、光学活性、多晶形或立体异构形式或其混合物，该形式具有用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的性质，本领域公知如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性原料合成、通过手性合成、通过酶拆分、通过生物转化或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何通过下文所述的标准测试测定抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的效力。
还应理解的是，某些式(I)化合物和其盐可以可以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水合物形式。应理解，本发明包括抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的所有这种溶剂化形式。
本说明书中提到的某些取代基和基团的具体和合适的值列表如下。这些值可与任何本文公开的定义和实施方案一起合适地使用。各说明的种类代表本发明的具体和独立的方面。
参照式I化合物，R1为C1-4烷基。R1为甲基。R1为卤素。R1为氢。
R2为C1-4烷基。R2为甲基。R2为卤素。R2为氟或氯。R2为氢。R2为氯。
R3为C1-4烷基。R3为甲基。R3为卤素。R3为氟或氯。R3为氢。R3为CN。R3为C＝N-OH。R3为氯。
W为-O-。W为-N(R6)-。W为-NH-。W为-C(R7)(R8)-。
X为直接键。X为-CH2-。X为-C(O)-。X为S(O)q-(其中q为1或2)。
环A为碳环基。环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代。环A为杂环基。环A为噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基。环A为噻唑-2-基、喹啉-4-基、苯并噻唑-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基或吡啶-4-基。
R4为碳上的取代基，选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基或杂环基-R11-；其中R4可在碳上被一个或多个R12任选取代。R12选自羟基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R11为-C(O)-。
或者，R4为碳上的取代基，选自氟、羟基、羧基、甲基、甲氧基、丙氧基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基羰基或吗啉代-R11-；其中R4可在碳上被一个或多个R12任选取代。R12选自羟基、乙烯基、甲氧基、N-甲基氨基或N，N-二甲基氨基；R11为-C(O)-。
或者，R4为碳上的取代基，选自甲氧基、羟基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基和羧基。
或者，R4为碳上的取代基，选自甲氧基、羟基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、羧基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、N-羟基乙基氨基甲酰基、羟基甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亚硫酰基)甲基、(甲基磺酰基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯、甲基、环丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基乙酸、乙基氨基羰基氧基、烯丙基氨基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羟基丙氧基、甲氧基(甲基)氨基和叠氮基。
或者R4为卤素，具体地说为氟。
R5为碳上的取代基，选自卤素、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或C1-4烷氧基羰基；其中R5可在碳上被一个或多个R12任选取代。R12选自C1-4烷氧基或碳环基-R14-；R14为直接键。
或者，R5为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、N-(异丙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；其中R5可在碳上被一个或多个R12任选取代。R12选自甲氧基或苯基-R14-；R14为直接键。
或者，R5为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。
或者，R5为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、甲酰基、(甲氧基亚氨基)甲基、异丙氧基羰基、乙氧基、吗啉代羰基、羟基-1-甲基乙基、氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-2-羟基乙基氨基甲酰基、N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基、N-2-羟基丙基氨基甲酰基、N-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基、N-异唑基氨基甲酰基、N-2，2-二氟乙基氨基甲酰基、N-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-1-氰基环丙基氨基甲酰基、N-2-氟环丙基氨基甲酰基、N-2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基、N-1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基、N-1-(羟基甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基、N-1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基氨基甲酰基、N-3-(2-氧代吡咯烷-1-基丙基氨基甲酰基、N-吡啶-2-基甲基氨基甲酰基、N-2-(甲硫基)乙基氨基甲酰基、N-1，3-唑-2-基甲基氨基甲酰基、N-2-氟乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、吗啉-4-基甲基、叔丁基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基、(羟基亚氨基)甲基、1，1-二氟甲基、叠氮基甲基、氰基(吗啉-4-基)甲基、N-2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基、氰基、1-羟基-1-甲基乙基、环丙基甲基、N-甲基氨基甲酰基、N-1-羧基环丙基氨基甲酰基、N-异唑-3-基氨基甲酰基、N-丙-2-炔-1-基氨基甲酰基、N-1-羧基-2-羟基甲基氨基甲酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基、N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基、N-2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基、N-甲氧基丙基氨基甲酰基和{[(甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲酰基。
或者R5为羧基。
R6为氢。
n为1。
m为1或2；其中R5的值可相同或不同。m为1。m为2。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其药物可接受盐，其中 R1选自C1-4烷基； R2选自卤素； R3选自氢或卤素； W为-N(R6)-； X为直接键； 环A为杂环基； R4为碳上的取代基，选自卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基或杂环基-R11-；其中R4可在碳上被一个或多个R12任选取代； R5为碳上的取代基，选自卤素、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基或C1-4烷氧基羰基；其中R5可在碳上被一个或多个R12任选取代； R6为氢； R11为-C(O)-； R12选自羟基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基或碳环基-R14-； R14为直接键； n为1； m为1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其药物可接受盐，其中 R1选自甲基； R2为氟或氯； R3选自氢、氟或氯； W为-NH-； X为直接键； 环A为噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基； R4为碳上的取代基，选自甲氧基、羟基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基和羧基； R5为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基； n为1； m为1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其药物可接受盐，其中 R1选自氢或甲基； R2为氢、溴、氟、氯、CN或-C＝NOMe； R3选自氢、氟或氯； W为-NH-； X为直接键； 环A为噻唑基、喹啉基、苯并噻唑基、嘧啶基或吡啶基； R4为碳上的取代基，选自甲氧基、羟基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、羧基、N-甲基-N-甲氧基x氨基甲酰基、N-羟基乙基氨基甲酰基、羟基甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亚硫酰基)甲基、(甲基磺酰基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯、甲基、环丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基乙酸、乙基氨基羰基氧基、烯丙基氨基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羟基丙氧基、甲氧基(甲基)氨基和叠氮基； R5为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、甲酰基、(甲氧基亚氨基)甲基、异丙氧基羰基、乙氧基、吗啉代羰基、羟基-1-甲基乙基、氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-2-羟基乙基氨基甲酰基、N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基、N-2-羟基丙基氨基甲酰基、N-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基、N-异唑基氨基甲酰基、N-2，2-二氟乙基氨基甲酰基、N-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-1-氰基环丙基氨基甲酰基、N-2-氟环丙基氨基甲酰基、N-2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基、N-1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基、N-1-(羟基甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基、N-1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基氨基甲酰基、N-3-(2-氧代吡咯烷-1-基丙基氨基甲酰基、N-吡啶-2-基甲基氨基甲酰基、N-2-(甲硫基)乙基氨基甲酰基、N-1，3-唑-2-基甲基氨基甲酰基、N-2-氟乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、吗啉-4-基甲基、叔丁基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基、(羟基亚氨基)甲基、1，1-二氟甲基、叠氮基甲基、氰基(吗啉-4-基)甲基、N-2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基、氰基、1-羟基-1-甲基乙基、环丙基甲基、N-甲基氨基甲酰基、N-1-羧基环丙基氨基甲酰基、N-异唑-3-基氨基甲酰基、N-丙-2-炔-1-基氨基甲酰基、N-1-羧基-2-羟基甲基氨基甲酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基、N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基、N-2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基、N-甲氧基丙基氨基甲酰基和甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲酰基； n为1； m为1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本发明的另一个方面，提供了为式(IA)化合物的本发明化合物或其药物可接受盐
其中 R1选自氢、卤素、氰基或C1-4烷基； R2选自氢、卤素、氰基或C1-4烷基； R3选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基或-C＝N-OH； X为直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)； 环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代； R4和R5为碳上的取代基，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、C1-4肼基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代； R6为氢或C1-4烷基； n为1-4；其中R4的值可相同或不同； m为0-4；其中R5的值可相同或不同； R12选自叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代； R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2； R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本发明的另一个方面，提供了为式(IB)化合物的式(IA)化合物
其中 R4为碳上的取代基，选自甲氧基、羟基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、吗啉代羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、羧基、N-甲基-N-甲氧基x氨基甲酰基、N-羟基乙基氨基甲酰基、羟基甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亚硫酰基)甲基、(甲基磺酰基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯、甲基、环丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基乙酸、乙基氨基羰基氧基、烯丙基氨基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羟基丙氧基、甲氧基(甲基)氨基和叠氮基； R5为碳上的取代基，选自氯、羧基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、甲酰基、(甲氧基亚氨基)甲基、异丙氧基羰基、乙氧基、吗啉代羰基、羟基-1-甲基乙基、氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲酰基、N-2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基、哌啶子基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-2-羟基乙基氨基甲酰基、N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基、N-2-羟基丙基氨基甲酰基、N-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酰基、N-异唑基氨基甲酰基、N-2，2-二氟乙基氨基甲酰基、N-四氢呋喃-3-基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-1-氰基环丙基氨基甲酰基、N-2-氟环丙基氨基甲酰基、N-2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基甲酰基、N-1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酰基、N-1-(羟基甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基、N-1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基氨基甲酰基、N-3-(2-氧代吡咯烷-1-基丙基氨基甲酰基、N-吡啶-2-基甲基氨基甲酰基、N-2-(甲硫基)乙基氨基甲酰基、N-1，3-唑-2-基甲基氨基甲酰基、N-2-氟乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、吗啉-4-基甲基、叔丁基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基、(羟基亚氨基)甲基、1，1-二氟甲基、叠氮基甲基、氰基(吗啉-4-基)甲基、N-2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基、氰基、1-羟基-1-甲基乙基、环丙基甲基、N-甲基氨基甲酰基、N-1-羧基环丙基氨基甲酰基、N-异唑-3-基氨基甲酰基、N-丙-2-炔-1-基氨基甲酰基、N-1-羧基-2-羟基甲基氨基甲酰基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基、N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基、N-2-(甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基、N-甲氧基丙基氨基甲酰基和甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲酰基； n为1；其中R4的值可相同或不同； m为1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本发明的另一个方面，提供了为式(IC)化合物的式(IB)化合物
在本发明的另一个方面，提供了为式(ID)化合物的式(IC)化合物
其中 环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自以下的基团任选取代C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
在本发明的另一个方面，提供了为式(IE)化合物的式(ID)化合物
其中 Y为N-H、N-C1-4烷基、S或O； R5a为H或如对R5的定义； R5b为H或如对R5的定义；或者 R5a和R5b与它们连接的碳一起形成6元碳环基环，该环被一个或两个选自R14的可相同或不同的基团取代； R14选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2。
在本发明的另一个方面，提供了为式(IF)化合物的式(IE)化合物
本发明的具体化合物为实施例化合物，它们各自提供了本发明的更多的独立方面。在另一个方面，本发明还包括任何两种或更多种实施例化合物。
本发明的一个实施方案中提供了式(I)化合物，在替代性实施方案中提供了式(I)化合物的药物可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了制备式(I)化合物或其药物可接受盐的方法。
因此，本发明还提供，式(I)化合物和其药物可接受的盐可通过以下方法制备(其中变量如上述定义，除非另有说明) 方法a)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；将式(II)化合物转化为式(I)化合物
式(II)化合物中Ra为氰基和Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二硫杂环己烷基或1，3-二硫杂环戊烷基； 方法b)对于其中W为-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
与式(IV)化合物反应
方法c)对于其中W为-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
与式(IV)化合物或其活性酸衍生物反应； 方法d)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中L为可置换基团的式(VI)化合物
与式(VII)化合物反应
方法e)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中M为有机金属基团的式(VIII)化合物
与式(IX)化合物反应
其中L为可置换基团； 方法f)使式(X)化合物
与式(XI)化合物反应
其中D为可置换基团； 方法g)对于其中X为-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物与式(XII)化合物反应
其后如果需要 i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物； ii)除去任何保护基团； iii)形成药物可接受盐。
L为可置换基团。L的合适值包括卤素，例如氯和溴、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
D为可置换基团。D的合适值包括卤素，例如氯、溴和碘、甲苯磺酸根和甲磺酸根。
M为有机金属基团，M的合适值包括有机铜酸盐，例如CuLi、有机锌化合物、Zn或Grignard试剂，例如G为卤素如氯的MgG。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)式(II)化合物可被转化为式(I)化合物 (i)Ra为氰基，Rb为二甲基氨基或二乙基氨基时；在碱例如氢氧化钠存在下，于合适的溶剂例如甲醇水溶液中，室温。
(ii)其中或Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二硫杂环己烷基或1，3-二硫杂环戊烷基；在试剂如汞、铜或银盐例如Hg(ClO4)2、CuCl2或AgNO3/Ag2O存在下，在合适的溶剂例如甲醇、丙酮或乙醇存在下，温度从室温至回流。
式(II)化合物可根据流程1制备
流程1 其中Pg为如下文所定义的羟基保护基；D为如上文所定义的可置换基团。
羟基保护基的去保护是本领域中公知的。这种去保护的实例在下文中给出。
FGI代表功能团相互转换。在上述流程中羟基和D基团之间的这种转换是本领域中公知的，在本领域技术人员的能力范围内。
式(IIa)和式(IId)化合物是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法b)在偶联剂例如二环己基碳二亚胺或EDC存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷、THF或二乙醚中，式(III)和(IV)化合物可一起反应。
式(III)化合物可根据流程2制备
流程2 其中Pg为如下文定义的羟基保护基。
羟基保护基的去保护是本领域中公知的。这种去保护的实例在下文中给出。
式(IIIa)和式(IV)化合物为市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法c)式(V)和式(IV)化合物可在合适偶联剂存在下偶联在一起。本领域已知的标准肽偶联剂可用作合适的偶联剂，或例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可方便地在-40至40℃的温度范围内进行。
合适的活性酸衍生物包括酰卤如酰氯，以及活性酯如五氟苯基酯。这些类型的化合物与胺的反应是本领域中已知的，例如它们可在碱如以上所述的碱存在下，在合适的溶剂如以上所述的溶剂中反应。反应可方便地在-40至40℃的温度范围内进行。
式(V)化合物可根据流程3制备
流程3 其中Pg为下文定义的氨基保护基。技术人员读者可理解，R6为氢时该氢也需要通过合适保护基的方式来保护。
氨基保护基的去保护是本领域中公知的。这种去保护的实例在下文中给出。
式(Va)化合物为市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法d)式(VI)和式(VII)化合物可在合适的溶剂如DCM或1，2-二氯乙烷中，任选在Lewis酸如AlCl3存在下，在0℃至室温的温度下反应。
式(VI)化合物可根据流程4制备方法f)的条件去保护
流程4 其中RaOC(O)为酯基团。
Ra的合适值包括C1-6烷基。Ra羧基保护基的去保护可在标准条件下完成，例如酸或碱水解，例如下文中给出的条件。
FGI代表官能团相互转换。在上述流程中酸基团和-C(O)L基团之间的这种转换是本领域中公知的，在本领域技术人员的能力范围内。
式(VIa)和式(VII)化合物为市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法e)式(VIII)和式(IX)化合物可在合适的非质子溶剂如THF或醚中，在-78℃至0℃的温度范围内反应。
式(VIII)化合物可在本领域已知的标准条件下从式(IIc)化合物制备。例如M为有机亚铜试剂时这种化合物可根据流程5制备 流程5 式(IX)化合物为市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法f)式(X)和式(XI)化合物可在合适的溶剂如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中，在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在加热条件下或微波反应器中反应。
式化合物(X)可根据流程6制备方法b)或c)的条件方法e)的条件
流程6 其中M为上文定义的有机金属基团。
式(Xa)、(Xb)和(XI)化合物为市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法g)式(X)和式(XII)化合物可在方法c)中概述的条件下偶联在一起。
式(XII)化合物为市售化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
药物可接受盐的形成在普通有机化学家使用标准技术的能力内。
应理解，本发明化合物中的各种环取代基中的某些可通过标准芳族取代反应引入或者通过上述过程之前或之后的常规官能团修饰产生，它们本身包括在本发明的方法方面中。用于引入这种环取代基的试剂是市售的，或者可通过本领域已知的方法制备。
将取代基引入环中可将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。这种反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化、取代基的氧化、取代基的酯化、取代基的酰胺化、杂芳基环的形成。用于这种步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括引入醇盐、重氮化反应然后引入巯基、醇基、卤素基团。修饰的实例包括烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
熟练有机化学技术人员将能够使用并改进以上参考文献和其中的实施例以及本文实施例所包含和涉及的信息，便于获得必需的起始原料和产物。如果不是市售的，该方法必需的原料例如上述原料可通过选自以下的方法制备标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似化合物的技术、或者类似于上述方法或实施例中所述方法的技术。注意到，用于上述合成方法的许多原料为市售的和/或在科学文献中广泛报道的，或者可使用改进的科学文献中报道的方法从市售化合物制备。对于反应条件和试剂的全面指导，读者可进一步参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry，4th Edition，John Wiley&Sons 1992出版。
还应理解，在某些本文所述的反应中，可能必须/期望保护化合物中的任何敏感基团。必须或期望保护的情况是本领域技术人员公知的，用于这种保护的合适方法也是。常规保护基可根据标准实践使用(示例参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
羟基的合适保护基的实例例如为酰基如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基如苯甲酰基、甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或芳基甲基例如苄基。以上保护基团的脱保护条件必须根据所选保护基团的不同而不同。由此，例如酰基(例如烷酰基或芳酰基)例如可通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基例如可通过氟化物或酸水溶液除去；或者芳基甲基如苄基例如可通过在催化剂(例如碳载钯)存在下氢化除去。
氨基的合适保护基例如为酰基例如烷酰基如乙酰基、烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的去保护条件必须根据保护基的选择而改变。因此，例如酰基如烷酰基或者烷氧基羰基或芳酰基例如可通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。或者，酰基如叔丁氧基羰基例如可通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基例如可通过经催化剂如碳载钯氢化或用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的合适替代性保护基例如为邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺或用肼处理来除去。
羧基的合适保护基团例如为酯化基团例如甲基或乙基，其例如可通过用碱例如氢氧化钠水解来除去；或例如叔丁基，其例如可通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理除去；或例如苄基，其例如可通过经催化剂例如碳载钯氢化除去。
保护基可以在合成中的任何适当阶段使用化学领域公知的常规技术除去，或者它们可在以后的反应步骤或处理中除去。
当需要发明化合物的光学活性形式时，其可通过使用光学活性原料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导而形成)进行上述方法之一获得，或者通过使用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式获得，或者通过非对映异构体(产生时)的色谱分离获得。酶技术也可用于光学活性化合物和/或中间体的制备。
类似地，当需要本发明化合物的纯区域异构体时，其可通过使用纯区域异构体作为原料进行上述方法之一获得，或通过使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物而获得。
酶效力测试方法 使用基于钼酸铵/孔雀绿的磷酸盐检测试验，测试化合物对GyrBATP酶活性的抑制(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach和O.A.Candia，1979，10095-97)。试验在多孔板中包含以下成分的100μl反应物中进行50mM TRIS缓冲液，pH7.5，75mM乙酸铵，5.5mM氯化镁，0.5mM乙二胺四乙酸，5％甘油，1mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇，200nM牛血清白蛋白，16μg/ml剪切的鲑鱼精DNA，4nM E.coliGyrA，4nME.coli GyrB，250μM ATP和二甲亚砜中的化合物。反应用150μl钼酸铵/孔雀绿检测试剂猝灭，该试剂包含1.2mM盐酸孔雀绿、8.5mM钼酸铵和1M盐酸。在吸光度板读数器中在625nm读板，用包含二甲亚砜(2％)的反应物作为0％抑制对照，包含新生霉素(2μM)的反应物作为100％抑制对照，计算百分比抑制值。如上文对GyrB所述，测试化合物对拓扑异构酶IV ATP酶活性的抑制，只是100μl反应物包含以下成分20mM TRIS缓冲液体，pH8，50mM乙酸铵，8mM氯化镁，5％甘油，5mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇，0.005％Brij-35，5μg/ml剪切的鲑鱼精DNA，10nME.coli GyrA，10nME.coliGyrB，160μM ATP和二甲亚砜中的化合物。化合物效力基于从10种不同化合物浓度存在下进行的反应测定的IC50测量值。
实施例化合物通常具有＜20μg/ml的IC50值。
细菌敏感性测试方法 通过在液体培养基中的敏感性测试，测试化合物的抗微生物活性。化合物溶于二甲亚砜，在敏感性试验中以10个双倍稀释物测试。用于试验的生物在合适的琼脂培养基上生长过夜，然后悬浮在适合生物生长的液体培养基中。悬浮液为0.5 McFarland，在相同的液体培养基中制备另外的10倍稀释物，以制备100μL的最终生物悬浮液。板在合适条件下于37℃温育24小时，然后读数。最低抑制浓度测定为能够降低生长80％或更多的最低药物浓度。
实施例48对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)具有0.13μg/ml的MIC。其它实施例在下表中提供。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物或其药物可接受盐，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
我们发现本发明化合物抑制细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，因此对它们的抗菌作用有兴趣。
根据本发明的另一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗菌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的本发明化合物或其药物可接受盐。
根据本发明的另一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。
根据本发明的另一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中治疗细菌感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。
本发明的另一个特征为用作药物的式(I)化合物和其药物可接受盐。合适地，所述药物为抗菌剂。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗菌作用。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中治疗细菌感染。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药物可接受盐，其用于在温血动物如人中产生抗菌作用。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药物可接受盐，其用于在温血动物如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药物可接受盐，其用于在温血动物如人中治疗细菌感染。
为了使用式(I)化合物或其药物可接受盐(在涉及药物组合物的本节的下文中称为“本发明化合物”)以治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物(包括人)，具体地说治疗感染，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。
因此本发明的另一个方面提供了包含式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，提供了包含上文定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受赋形剂或载体的药物组合物，用于在温血动物如人中产生抗菌作用。
根据本发明的另一个方面，提供了包含上文定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受赋形剂或载体的药物组合物，用于在温血动物如人中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
根据本发明的另一个方面，提供了包含上文定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受赋形剂或载体的药物组合物，用于在温血动物如人中治疗细菌感染。
本发明组合物可为适合以下给药方式的形式口服(例如片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如乳膏、软膏、凝胶或者水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如微细粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如微细粉末)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以用常规药用赋形剂通过常规方法获得，这在本领域中众所周知。因此，用于口服的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂配制时，合适的药物可接受赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、造粒及崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂可以不包衣或者包衣，以改进其在胃肠道的崩解作用以及随后活性成分的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在任何一种情况下，使用常规包衣剂和本领域众所周知的方法。
口服组合物可以为硬质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者为软质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含微细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)，可配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可以加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)保存。
适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散散剂和粒剂通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文中示例说明。还可包含其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油的乳剂。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或任何上述油的混合物。合适的乳化剂可以为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射的水性或油性混悬剂，它可以用一种或多种适当的上述分散剂或润湿剂以及混悬剂根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。
吸入给药的组合物可以为常规加压气雾剂，使得活性成分散为包含微细固体的烟雾或者小液滴。可以使用常规气雾推进剂例如挥发性氟化烃类或烃类，气雾装置通常用于分配计量活性成分。
关于配制的进一步信息，读者可参见Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
结合一种或多种赋形剂制备单一剂型的活性成分用量必须根据所治疗的主体和特定的给药途径变化。例如，用于口服给予人的制剂通常包含例如0.5mg-2g活性剂以及适当用量的赋形剂，赋形剂可以占整个组合物重量的约5-98％。单位剂型通常包含约1mg-约500mg活性剂。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，可查阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，25.3章，(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
除本发明化合物以外，本发明药物组合物还可包含或联合给予(同时、序贯或单独)一种或多种已知药物，所述药物选自其它临床有效的抗菌剂(例如大环内酯、喹诺酮、β-内酰胺或氨基糖苷)和/或其它抗感染剂(例如抗真菌三唑或两性霉素)。这些药物可包括碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南，以增加疗效。本发明化合物也可包含或联合给予杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)产品或外流泵抑制，以改善对革兰氏阴性细菌以及耐抗微生物剂细菌的活性。
如上所述，具体疾病状态的治疗性或预防性治疗所需的剂量大小必须根据待治疗宿主、给予的途径和待治疗疾病的严重性而变化。优选使用1-50mg/kg范围内的日剂量。但是，日剂量必须根据待治疗宿主、给予的具体途径和待治疗疾病的严重性而变化。相应地，最佳剂量可由治疗任何具体患者的执业医师决定。
除了在治疗药物中的用途，式(I)化合物和它们的药物可接受盐也可作为药理学工具用于体外和体内测试系统的开发和标准化，以作为新治疗剂研究的一部分，在实验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评估DNA促旋酶抑制剂的作用。
上述其它药物组合物、程序、方法、用途和药物制备特征中，本文所述的本发明化合物的替代性和具体实施方案也适用。
实施例 本发明由以下实施例说明但不限于它们，其中除非另有说明 (i)蒸发通过旋转真空蒸发进行，过滤除去残留固体后进行处理程序； (ii)各种操作在室温下进行，通常在18-26℃范围内，除非另有说明，否则无需排出空气，或者除非熟练技术人员需要在惰性气氛下进行操作； (iii)柱色谱(通过快速操作)用于纯化化合物，并且除非另有说明，否则在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行； (iv)给出的产量仅用作举例说明，不一定是所能获得的最大产量； (v)通常，本发明终产物的结构通过NMR和质谱技术证实[引用质子磁共振谱，其通常在DMSO-d6中检测，除非另有说明，否则使用使用Bruker DRX-300分光计，操作场强300MHz；化学位移以四甲基硅烷为内标，表示为百万分之一份数(δ标度)，峰的多重性表示为s，单峰；d，双峰；AB或dd，双双峰；dt，双三峰；dm，双多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；快速原子轰击(FAB)质谱数据通常使用Platform分光计(Micromass提供)获得，以电喷雾运行，适当时收集阳离子或阴离子数据]，或者使用装有Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MSD，以APCI模式运行，适当时收集阳离子或阴离子数据；旋光度用Perkin Elmer Polarimeter 341于20℃在589nm测定；反相HPLC使用YMC Pack ODS-AQ(100×20mmID，S-5μ颗粒大小，12nm孔大小)进行； (vi)各中间体纯化至随后阶段要求的标准，并且以足够的具体细节表征以证实指定的结构是正确的；通过HPLC、TLC或NMR检测纯度，根据需要通过红外光谱(IR)、质谱或NMR谱确定化合物； (vii)其中可使用以下缩写DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；TLC为薄层色谱；HPLC为高压液相色谱；DMSO为二甲亚砜；CDCl3为氘代氯仿；MS为质谱；APCI为大气压化学离子化；EtOAc为乙酸乙酯；MeOH为甲醇；DIEA为二异丙基乙胺；TFA为三氟乙酸；HATU为六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H，2，3-三唑并[4，5-b-]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物；HOAT为1-羟基-7-氮杂苯并三唑；NMP为N-甲基吡咯烷酮；THF为四氢呋喃；EtOH为乙醇；LCMS为液相色谱/质谱；DCM为二氯甲烷； (viii)引用的温度为℃； (ix)Smith微波合成仪指使用微波能量以在短时间内加热有机反应物的设备；其根据生产商的说明使用，获自Personal Chemistry UppsalaAB； (x)Kugelrohr蒸馏仪指使用空气浴烘箱温度蒸馏液体和加热敏感化合物的设备；其根据生产商的说明使用，荻自Buchi，Switzerland或Aldrich，Milwaukee，USA； (xi)当使用顺(±)或反(±)时，应理解这指顺式或反式异构体的外消旋混合物，(-)或(+)指引用R，R或S，S时的单一对映异构体。在对映异构体洗脱的点，使用Perkin Elmer Polarimeter 341通过测定手性柱洗脱物的旋光度，测定合成流程中第一手性化合物的旋光度(参见例如中间体57和58)；然后将命名法顺(-)或顺(+)继续用于合成中的所有化合物(例如，实施例42为从中间体57开始的合成中的最终化合物)；(xii)GCMS为Agilent制造的气相色谱(6890N型)与质谱仪(5973型)，根据生产商说明使用。
实施例1 顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯
方法1 顺(±)3，4-二氯-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(中间体50；380mg)、2-溴-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(276mg)溶于无水DMA(5ml)。加入DIEA(216μl)，混合物在120℃加热7小时(h)。混合物用EtOAc稀释，用柠檬酸盐缓冲液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。有机相真空浓缩，得到标题化合物的褐色固体(337mg)。
方法2 或者，标题化合物使用Smith微波合成器制备，该方法使反应混合物在150℃经历单模式微波30分钟(min)或直到反应通过LCMS判断为完成，使用极性非质子溶剂例如DMA、NMP或四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑作为反应溶剂。C17H20Cl2N4O4S的MS(ES)MH+447；NMR1.65(m，2H)，2.09(s，3H)，3.07(m，3H)，3.48(m，1H)，3.63(s，3H)，3.86(m，1H)，4.15(m，2H)，6.91(d，1H)，7.45(s，1H)，11.19(s，1H)。
实施例2-33 以下实施例通过实施例1中描述的方法从指出的原料(SM)制备。






实施例34 顺(±)4-(氨基羰基)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 顺(±)2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(实施例21；0.058g，0.1mmol)溶于等体积的TFA和DCM。在密封管中加热反应物至85℃的外部温度过夜。浓缩反应混合物，除去DCM和过量TFA。残留物用EtOAc和NaHCO3分配，有机提取物用MgSO4干燥，浓缩为黄色固体(0.050g，100％)。C18H22ClN5O5S的MS(ES)MH+456。
实施例35 顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸
顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(实施例1；200mg)溶于THF(50ml)。加入2N LiOH(100ml)，混合物在50℃加热18h。反应混合物冷却至室温，用20％柠檬酸水溶液酸化。水相用EtOAc提取，有机相用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。有机相真空浓缩，用二乙醚研磨，得到标题化合物的黄白色固体(164mg)。C16H18Cl2N4O4S的MS(ES)MH+433，43 1；NMR1.87(m，2H)，2.28(s，3H)，3.32(m，6H)，3.63(s，1H)，3.87(m，1H)，4.45(m，2H)，7.04(d，1H)，7.90(s，1H)，11.97(s，1H)，12.30(s，1H)。
实施例36-71 通过类似实施例35的方法从下表中给出的原料(SM)合成以下实施例。







实施例72 顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(实施例35；100mg)溶于无水DMA(2ml)。加入HATU(97mg)、HOAT(31mg)、DIEA(41μl)，混合物搅拌30分钟。加入盐酸N-甲氧基胺(19.3mg)，然后加入DIEA(41μl)，混合物在室温搅拌16h。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O、20％柠檬酸溶液、H2O、饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥。有机相真空浓缩，得到标题化合物的黄白色固体(82mg)。C17H21Cl2N5O4S的MS(ES)(MH+)462，460；NMR1.64(m，2H)，1.85(m，1H)，2.05(s，3H)，2.83(m，1H)，3.33(m，5H)，3.73(s，3H)，4.07(m，1H)，4.38(m，2H)，7.24(d，1H)，7.74(s，1H)，11.39(s，1H)，12.05(s，1H)。
实施例73 以下实施例通过实施例72中描述的方法从指出的原料制备。
实施例74 顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-羟基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(实施例35；100mg)悬浮于无水DCM。加入BBr3/DCM(15ml)，混合物在40℃加热18h。反应混合物冷却至-50℃，加入水。混合物用EtOAc提取，有机相用水洗涤，Na2SO4干燥。有机相真空浓缩，得到淡褐色固体，将其溶于乙腈/水混合物，冻干(46mg)。C15H16Cl2N4O4S的MS(ES)MH+419；NMR1.87(m，2H)，2.20(s，3H)，3-4(brm，6H)，6.9(d，1H)，7.51(s，1H)，12.19(s，1H)。
实施例75 以下实施例通过实施例74中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

实施例76 顺(±)4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-2-甲酸 顺(±)3，4-二氯-N-[3-甲氧基-1-(2-甲基喹啉-4-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(实施例29；170mg)溶于吡啶(5ml)。加入二氧化硒(211mg)，混合物在130℃加热3h。该褐色溶液冷却至室温，用水稀释，过滤过celite床。滤液用EtOAc提取，用水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。分离的褐色固体用Et2O研磨，过滤，用正己烷洗涤，真空干燥得到标题化合物的褐色固体(176mg)。C22H22Cl2N4O4的MS (ES)MH+477；NMR1.34(m，1H)，2.01(m，1H)，2.28(s，3H)，3.10(s，3H)，3.42(m，3H)，3.72(m，2H)，4.23(m，1H)，7.36(d，1H)，7.63(s，1H)，7.78(m，1H)，7.92(m，1H)，8.30(m，2H)，12.30(brs，1H)。
实施例77 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-[5-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-3-甲酸 氩气氛下在100-ml圆底烧瓶中盐酸顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸(中间体79；1.84g)溶于无水DMF(20ml)。在室温下加入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(1.43g)和N，N-二异丙基乙胺(3.6ml)。加热反应物至55℃持续14小时，冷却至室温。反应混合物用EtOAc(250ml)稀释，用饱和氯化铵水溶液(125ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。EtOAc溶液经无水MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱使用0-10％CH3OH/DCM纯化。回收的产物从EtOAc重结晶，以进一步增加非对映异构体过量，其由90∶10顺∶反混合物增加至96∶4顺∶反混合物(通过HPLC分析)。用重结晶的产物进行下一反应(2g)。C17H18Cl2N4O5S的MS(ES-(M+H)+)461，463；NMR1.71(m，1H)，1.91(m，1H)，2.16(s，3H)，2.81(dt，1H)，3.42(m，2H)，3.74(s，3H)，3.86(m，1H)，4.34(m，2H)，7.43(d，1H)，7.88(s，1H)，8.50(brs，1H)，12.06(s，1H)。
实施例78 顺(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 以类似(中间体37)的方式从顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-[5-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-3-甲酸(实施例77)和吗啉开始制备标题化合物。C21H25Cl2N5O5S的MS(ES+)530，532。
实施例79-82 以下化合物通过类似实施例78的方法从实施例77和下表中给出的原料合成。

实施例83 顺(±)6-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸 顺(±)2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(实施例23；0.12g，0.27mmol)溶于0.5MMeOH中的甲醇钠(5.4ml，2.7mmol)，在85℃微波加热1.5h。反应混合物用1N HCl酸化，产物用EtOAc提取，MgSO4干燥，浓缩为固体，其通过反相色谱(具有0.5％TFA的20-50％CH3CN/水梯度洗脱)纯化。冻干得到产物的白色固体。C18H22ClN5O5的MS(ES)MH+424；NMR1.62(s，1H)，1.75(s，1H)，2.14(s，3H)，3.26(s，3H)，3.53(m，3H)，3.87(s，3H)，4.22(s，2H)，6.88(d，J＝2.64Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.66(d，J＝7.91Hz，1H)，11.63(s，1H)。
实施例84 以下化合物通过实施例83的方法从指出的原料(SM)制备。
实施例85-86 以下化合物通过中间体37的方法使用指出的原料(SM)制备。

实施例1-86的原料的制备 中间体1 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体2；7.765g，0.03496mol)溶于MeOH(80ml)和DCM(10ml)，缓慢加至2N LiOH(105ml，0.21mol)的70℃溶液。2小时后，反应混合物冷却至室温，然后冷却在冰浴中，然后用2N HCl酸化。混合物在0℃搅拌1h，过滤紫色固体，用水洗涤，冻干过夜得到4.314g(0.0222mol，64％收率)所需产物。C6H5Cl2NO2的MS(ES-)192.13，194.13；NMR2.17(s，3H)。
中间体2 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 方法1 氮气下5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体3；7.00g，0.0457mol)的四氯化碳溶液(30ml)冷却至0℃。用针刺穿用于该装置的橡胶膜，25分钟内滴加SO2Cl2(7.8ml，0.096mol)。在1小时之内，反应混合物形成浆液。吸滤收集固体，用冷四氯化碳洗涤，真空干燥过夜，得到标题产物的桃红色固体(7.84g，0.0353mol，77％收率)。C8H9Cl2NO2的MS(ES-)222.00，224.00；NMR1.34-1.40(t，3H)，2.28(s，3H)，4.32-4.38(m，2H)。
方法2 将装有顶部搅拌器、回流冷凝器、氮气入口和内部温度探头的4颈22L圆底烧瓶充满(中间体253，1000g，3.9mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(10L)和氰基硼氢化钠(382g，6.1mol，1.56eq)。所得溶液在75-80℃加热6h，冷却至室温过夜。反应溶液倒入水(20L)中，产生浅褐色悬浮液，产物用甲基叔丁基醚(2×10L)提取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩为粘稠浆液，将其过滤，在对流烘箱内干燥固体，得到4(518g，60％)的浅褐色固体。
中间体3 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 钠(2.79g，0.121mmol)溶于无水EtOH(100ml)，然后分小批加入2，2，2-三氯-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中间体4；22.5g，0.099mmol)。深褐色溶液在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩至小体积。混合物在冰浴中冷却，慢慢加入3N HCl，然后用二乙醚(3×100ml)提取。醚提取物用10％NaHCO3、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物的褐色固体(15.04g)。NMR1.32(t，3H)，2.1(s，3H)，4.371(q，2H)，5.96(dd，1H)，6.78(dd，1H)，11.67(s，1H)。
中间体4 2，2，2-三-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮 1小时内将无水二乙醚(30ml)中的2-甲基-1H-吡咯(中间体5；10g，0.123mmol)滴加至搅拌下的三乙酰氯(29g，0.16mmol)的无水Et2O溶液(100ml)。混合物再搅拌1小时，然后通过滴液漏斗慢慢加入K2CO3(10g/30 ml)。有机相用Na2SO4干燥，室温下用脱色木炭(3g)处理30分钟。浓缩所得紫色溶液，用正己烷研磨，得到标题化合物的紫色固体(16.72g)。NMR(CDCl3)2.36(s，3H)，6.04(dd，1H)，7.45(dd，1H)，10.344(s，1H)。
中间体5 2-甲基-1H-吡咯 将氢氧化钾(50g，0.89mmol)加入乙二醇(750ml)和1H-吡咯-2-甲醛(50g，0.53mmol)的溶液。15分钟内慢慢加入水合肼(37ml，0.745mmol)。反应混合物在90℃回流90分钟。混合物冷却至室温，加入冷水(250ml)。含水混合物用DCM(250ml)提取。有机相用水(250ml)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。Kugelrohr蒸馏得到标题化合物的澄清无色液体(29.75g)。MR2.1(s，3H)，5.77(s，1H)，5.9(dd，1H)，6.25(dd，1H)，10.54(s，1H)。
中间体6 4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
氢氧化锂(2M，4ml)升温至50℃，向其中加入4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体7；0.30g，1.60mmol)的MeOH溶液。加热反应物至80℃，搅拌2小时。除去MeOH，含水溶液冷却至0℃，用30％HCl酸化。过滤沉淀的产物(0.23g，92％)，干燥。C6H6ClNO2的MS(ES)160(M+1)；NMR(CDCl3)2.25(s，3H)，6.85(s，1H)，8.98(brs，1H)。
中间体7 4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将N-氯代琥珀酰亚胺(0.67g，5.08mmol)加入5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体3；0.65g，4.23mmol)的氯仿溶液(20ml)。反应物升温至40℃，搅拌4h，然后倒入包含0℃的2N NaOH(20ml)的烧杯。分离各层，水层用氯仿提取(x3)。合并的有机提取物用硫酸镁干燥，浓缩。所得黄白色固体通过快速色谱(己烷/EtOAc，16∶1)纯化，得到标题产物的白色固体(0.3g，38％)。C8H10ClNO2的MS(ES)188(M+1)；NMR(CDCl3)1.34(t，3H)，2.27(s，3H)，4.30(q，2H)，6.76(s，1H)，9.07(brs，1H)。
中间体8 3，4-二氟-2-甲基-1H-吡咯 N2下在BH3THF(400ml，1M in THF)滴加至冰-水浴中冷却的3，4-二氟-1H-吡咯-2-甲醛(中间体19；3.82g)的THF溶液(50ml)。反应混合物在室温搅拌3天。慢慢加入MeOH以猝灭过量BH3，然后在0℃真空除去溶剂。所得黄色油用己烷/DCM研磨，过滤除去黄色沉淀物。滤液用NaHCO3、H2O和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，在0℃真空浓缩，得到淡黄色油(3.8g)。C5H5F2N的MS(ES)MH+116；NMR(CDCl3)2.15(s，3H)，6.22(m，1H)。
中间体9 4-羟基-5，6-二氢吡啶-1，3-(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯 盐酸4-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(25g)悬浮于DCM(250ml)。一次性加入DIEA(41.6g)，所得均匀溶液冷却至0℃。在1小时内滴加二碳酸二叔丁酯的DCM溶液(29.5g，1.05moles)。加入后，反应物升温至室温，搅拌过夜。反应混合物浓缩至一半体积，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩为油。粗产物通过用(20％EtOAc/80％己烷)洗脱的快速柱色谱纯化，得到标题产物(33g)。NMR(CDCl3)1.48(s，9H)，2.37(m，2H)，3.57(t，2H)，3.78(s，3H)，4.06(brs，2H)，11.9(s，1H)。
中间体10 4-氯喹啉-2-甲酸乙酯
将三氯氧化磷(5ml)加入4-羟基喹啉-2-甲酸乙酯(1.01g)。反应混合物使用Smith微波合成器在100℃进行单模式微波30分钟。真空除去溶剂，用丙酮重结晶，得到标题化合物的白色固体(1.90g)。C12H10ClNO2的MS(ES)MH+235，237；NMR(CDCl3)1.44(t，3H，J＝7.16)，4.51(q，2H，J＝7.16)，7.19(s，1H)，7.71(m，1H)，7.81(m，1H)，8.22(m，1H)，8.36(d，1H，J＝8.29)。
中间体11 2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酸 2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(5.0g)(Sinha，Subhash C等，Tet.Lett.2000，41(43)，8243-8246)溶于MeOH(50ml)，加入2N LiOH(74ml)。在室温搅拌5分钟后，浓缩反应混合物以除去MeOH，残留物悬浮于水，用浓HCl酸化至pH3。过滤白色沉淀，干燥，得到标题化合物(3.42g)。NMR2.72(s，3H)，8.35(s，1H)。
中间体12 2-(甲硫基)-4-噻唑甲酰氯 亚硫酰氯(10ml)中的2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酸(中间体11；1.0g)加热至回流，持续30分钟。溶液冷却至室温，真空浓缩。残留物用无水THF洗涤，浓缩得到黑色固体，将其干燥，在氮气下冷藏(1.2g)。NMR(CDCl3)2.76(s，3H)，8.32(s，1H)。
中间体13 N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺 将三乙胺(2.24ml)加入枯烯基胺(3.2ml)的无水THF溶液(30ml)。搅拌15分钟后，加入2-(甲硫基)-4-噻唑甲酰氯(中间体12；3.1g)的无水溶液THF，15分钟后真空浓缩反应混合物。残留物用EtOAc和水分配，MgSO4干燥，浓缩为橙色油。用DCM等度洗脱在硅胶上快速纯化，得到产物的黄色油(3.7g)。C14H16N2OS2的MS(ES)MH+293；NMR1.68(s，6H)，2.76(s，3H)，7.20(d，J＝7.16Hz，1H)，7.29(t，J＝7.54Hz，2H)，7.36-7.41(m，2H)，8.04(s，1H)，8.08(s，1H)。
中间体14 4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸 二异丙基胺(4.2ml)溶于无水THF(100ml)，冷却至-78℃，向其中慢慢加入正丁基锂(12ml)。溶液缓慢升至0℃，然后冷却回-78℃。慢慢加入N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体13；2.8g)的无水THF溶液，维持温度低于-70℃。搅拌30分钟后，一次性加入氰基甲酸甲酯(1.6ml)的无水溶液THF，反应物在-78℃搅拌30分钟，然后慢慢升温至室温。反应混合物用水稀释，用醚提取。含水部分用浓HCl酸化，用EtOAc提取，MgSO4干燥，浓缩为橙色固体(0.9g)。C15H16N2O3S2的MS(ES)MH+337；NMR1.66-1.74(m，6H)，2.80(s，3H)，7.23(d，J＝7.16Hz，1H)，7.33(t，J＝7.54Hz，2H)，7.45(s，2H)，9.07(s，1H)。
中间体15 4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯
将碳酸钾(0.37g)和碘甲烷(0.17ml)加入4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸(中间体14；0.9g)的DMF溶液(20ml)，85℃的外部温度下在密封管中加热30分钟。浓缩反应混合物，除去DMF，用EtOAc和水分配。合并的有机提取物用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩为橙色固体(0.63g)。NMR1.60-1.65(m，6H)，2.76(s，3H)，3.78-3.83(m，3H)，7.22(d，J＝7.16Hz，1H)，7.33(t，J＝7.63Hz，2H)，7.46(d，J＝7.35Hz，2H)，8.75(s，1H)。
中间体16 4-{[1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 将3-氯过苯甲酸(0.89g)加入4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(中间体15；0.63g)的DCM溶液(25ml)。搅拌过夜后反应完成。加入亚硫酸盐氢钠水溶液以猝灭任何未反应的过氧化物，溶液用饱和NaHCO3洗涤。有机部分用MgSO4干燥，浓缩为黄色固体(0.6g)。NMR1.63-1.68(m，6H)，3.58(s，3H)，3.89(s，3H)，7.23(d，J＝7.16Hz，1H)，7.34(t，J＝7.63Hz，2H)，7.47(d，J＝7.54Hz，2H)，8.91(s，1H)。
中间体17 2-氯-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 亚硝酸叔丁酯(2.2ml，18.6mmol)和氯化亚铜(1.5g)悬浮于无水CH3CN(100ml)。一次性加入按照(Kennedy，Alan R.et al.ActaCrystallographica，Section CCrystal Structure Communications(1999，C55(7)2)中所述制备的2-氨基-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(2.5g)。混合物在室温搅拌2h，温度升至70℃持续1h。混合物冷却至室温，过滤。滤液倒入6N HCl，用EtOAc提取，MgSO4干燥，浓缩为黑色油。用梯度洗脱(己烷至EtOAc)在硅胶上快速纯化，得到产物的黄色液体(0.82g)。NMR3.31(s，3H)，3.85(s，3H)，4.71(s，2H)。
中间体18 3，4-二氟-1H-吡咯 如Eric K.Woller et al.，J.Org.Chem.，1998 63(16)，5706-5707)和其参考文献中所述制备3，4-二氟-1H-吡咯。因此，N2下向冰-水浴中冷却的盐酸3，3，4，4-四氟-吡咯烷(30.2g)的无水DMSO溶液(250ml)中加入t-BuOK(100g)。加入完成后(～0.5h)，反应混合物在室温再搅拌0.5h。将其冷却至0℃，用冰水猝灭(300ml)。固体溶解后，混合物用水稀释至～1.51，用HCl中和至pH7，用DCM提取。合并的DCM提取物用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。在0℃真空除去DCM，所得橙色油在室温溶于戊烷，冷却至-20℃过夜，N2下过滤，得到标题化合物的金色晶体(4.6g)。NMR(CDCl3)6.38(d，1H)，6.41(d，1H)。
中间体19 3，4-二氟-1H-吡咯-2-甲醛 N2下DMF(4.3ml)在中冰-水浴冷却，滴加POCl3(5.2ml)。混合物在室温搅拌10分钟。除去冰-水浴，混合物用DCM(45ml)稀释。滴加3，4-二氟-1H-吡咯(中间体18；4.57g)的DCM溶液(45ml)。混合物回流30分钟，冷却至室温，慢慢加入NaOAc(23g)的水溶液(60ml)。所得混合物回流30分钟，分离有机相，水相用DCM提取。合并的有机相用NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。粗固体用DCM(20ml)/戊烷(100ml)研磨，然后冷却至-20℃，得到标题化合物的淡褐色针(4.73g)。NMR(CDCl3)6.87(m，1H)，9.6(m，1H)。
中间体20 3，4-二氟-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
N2下在0℃将2，2，2-三氯-1-(3，4-二氟-5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中间体80；1.03g)加入NaOH水溶液(18ml)。混合物在室温再搅拌2h，冷却至0℃，用HCl酸化至～pH2。产物的褐色沉淀物通过过滤收集。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱。用DCM(1ml)/戊烷(6ml)研磨得到标题化合物的淡褐色固体(306mg)。M.p.140℃(dec.)。C6H5F2NO2的MS(ES)MH+160，161；NMR(CDCl3)2.15(s，3H)，11.5(s，1H)，12.8(brs，1H)。
中间体21 顺(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯盐酸盐 标题化合物可如Lee，C.et al.Synth.Comm.2001，31(7)，10881-10890和/或WO94/12494中所述制备，或由中间体157通过以下方法制备。
N2气氛下在室温向搅拌的苄胺(36.45g，125mmol)和10％活性碳载钯(50％湿；约4g)的甲醇溶液(250mL)中加入甲酸铵(31.50g，500mmol)的固体。温度升至70℃；在N2气氛下反应物在该温度搅拌过夜。在早上完全转化由TLC(6％甲醇/乙酸乙酯；15％甲醇和30％丙酮的二氯甲烷溶液中Rf～0.06)提示。经过Celite过滤反应混合物，真空浓缩。向残留物中加入约50mL水；用～3％甲醇/氯仿溶液(4×300mL)从该混合物提取粗产物。合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩。获得24.18g(96％)的黄白色固体。C9H18N2O3的MS(ES)MH+202。
中间体22 顺(±) 4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 氯甲酸苄酯(3.3ml)滴加至顺(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯盐酸盐(中间体21；5g)的冷饱和NaHCO3溶液中。混合物在室温搅拌14h。过滤白色沉淀物，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物的白色固体(6.66g)。C17H24N2O5的MS(ES)MH+336；NMR1.21(t，3H)，1.52-1.67(m，2H)，3.08(m，2H)，3.28(s，3H)，3.41(s，2H)，3.74-3.92(m，2H)，3.96(m，2H)，4.14(m，1H)，5.10(s，2H)，7.24(d，1H)，7.44(m，5H)。
中间体23和中间体24 (3R，4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯和(3S，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 经Chiralcel OJ柱(洗脱剂己烷/MeOH/EtOH；70/15/15；0.1％二乙胺)，通过手性色谱将顺(±)4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中间体22；6.2g)分离为其对映异构体。收集对应于第一色谱峰的级分(顺(-)异构体)，蒸干得到标题化合物的白色固体(2.62g)。收集对应于第二色谱峰的级分(顺(+)异构体)，蒸干得到标题化合物的白色固体(2.71g)。C17H24N2O5的MS(ES)(M+Na)+360；NMR1.21(t，3H)，1.52-1.67(m，2H)，3.08(m，2H)，3.28(s，3H)，3.41(s，2H)，3.74-3.92(m，2H)，3.96(m，2H)，4.14(m，1H)，5.10(s，2H)，7.24(d，1H)，7.44(m，5H)。
中间体25 (3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
顺(+)4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中间体24；3.98g)溶于MeOH(100ml)和1N HCl(50ml)。加入10％Pd-炭(600mg)，脱气，H2气氛下在室温氢化3h。催化剂过滤过celite床，真空浓缩，冻干得到标题化合物(2.8g)。C9H18N2O3的MS(ES)MH+202。
中间体26 标题化合物按照类似中间体25的方式从指出的原料制备。
中间体27 顺(±)3-(烯丙氧基)-4-[叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯 将50％氢氧化钠水溶液(3ml)加入烯丙基溴(693mg，5.70mmol)、顺(±)4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸乙酯(参考文献C.H.Lee et al.Syn.Commun.，2001，31，1081.)(750mg，2.6mmol)、氯化苄基三乙基铵(4mg，cat.)和甲苯(8ml)的悬浮液。所得混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(150ml)和水(35ml)稀释。分离有机相，水相用EtOAc(2×30ml)回提取。合并的有机相用洗涤盐水，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗残留物通过快速柱色谱(己烷/EtOAc，3∶2)纯化，得到734mg标题化合物。C16H28N2O5的MS(ES)(M+H)329；NMR1.28(t，3H)，1.47(s，9H)，1.68(m，2H)，2.88(brt，2H)，3.50(m，1H)，3.68(m，1H)，3.90(m，1H)，4.00-4.45(m，3H)，4.10(q，2H)，4.92(brs，1H)，5.20(m，2H)，5.86(m，1H)。
中间体28 顺(±)3-(烯丙氧基)-4-氨基]哌啶-1-甲酸乙酯盐酸盐 将4N HCl/二烷(20ml)加入顺(±)3-(烯丙氧基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯(中间体27；572mg)。混合物在室温搅拌90分钟。真空除去溶剂，真空干燥得到标题化合物的油性泡沫，其不进一步纯化使用(449mg)。C11H20N2O3的MS(ES)(M+H)228。
中间体29-36 以下化合物以类似中间体28的方式从指出的原料(SM)制备。


中间体37 顺(±)4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(中间体1；304mg)溶于无水DMF。加入HATU(596mg)、HOAT(213mg)和DIEA(274μl)，在室温搅拌15分钟。加入顺(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中间体21；317mg)，混合物在室温搅拌18h。混合物用EtOAc稀释，用水、1N HCl、碳酸氢盐缓冲液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。溶液真空浓缩，得到标题化合物的褐色固体(503mg)。C15H21Cl2N3O4的MS(ES)MH+378，380；NMR1.29(t，3H)，1.79(m，2H)，2.27(s，3H)，3.12(m，2H)，3.30(s，3H)，3.37(m，1H)，3.83-4.16(m，5H)，7.25(d，1H)，12.23(s，1H)。
中间体38-49 以下化合物以类似中间体37的方式从指出的原料(SM)制备。


中间体50 顺(±)3，4-二氯-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
标题化合物通过下述方法制备 方法A 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中间体37；503mg)溶于MeOH(30ml)。加入1MNaOH，混合物在100℃加热12h。反应混合物冷却至室温，用EtOAc提取，用水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩得到标题化合物的褐色油性胶，其不经进一步纯化使用(336mg)。
方法B 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中间体37；3.85g)悬浮于无水CH3CN中。慢慢加入碘化三甲基甲硅烷(2.2ml)。反应物加热至回流，持续数小时，直到经LCMS确认完成。粗反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化至pH3。溶液用EtOAc提取。水层用50％NaOH碱化至pH10。水层用氯化钠饱和，用THF提取，MgSO4干燥，浓缩为黄褐色固体(2.1g)。C12H17Cl2N3O2的MH+306；NMR1.61(d，J＝3.77Hz，2H)，1.76(dt，J＝6.50，3.16Hz，1H)，2.16-2.20(m，3H)，2.56-2.69(m，2H)，2.90(d，J＝13.19Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.75，3.01Hz，1H)，3.30-3.35(m，3H)，3.56-3.64(m，1H)，4.04-4.15(m，J＝8.10，7.72，7.72，3.01Hz，1H)，7.14(d，J＝8.29Hz，1H)。
中间体51-56 以下中间体通过中间体50中描述的常规方法从指出的原料(SM)制备。
中间体57和中间体58 (3S，4R)-4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R，4S)-4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用手性HLC，以类似中间体23和中间体24的方式经ChiralpakAD柱(洗脱剂己烷/MeOH/EtOH；90/2.5/2.5；0.1％二乙胺)将顺(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体82；2.2g)分离为标题化合物。收集对应于第一色谱峰(顺(+)异构体；中间体57)的级分，蒸干获得标题化合物的白色固体(942mg)。收集对应于第二色谱峰(顺(-)异构体；中间体58)的级分，蒸干获得标题化合物的白色固体(980mg)。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
中间体59 顺(±)4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体82；711mg)、甲酸铵(582mg)和10％Pd/C(200mg)在MeOH(10ml)中加热至50℃持续1h。反应混合物冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩得到标题化合物(503mg，定量)。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
中间体60-64 以下中间体通过中间体59中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

中间体65 反(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物如Monique B.van Neil et al.J.Med.Chem.，1999，42，2087-2104和其参考文献中所述制备。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
中间体66 [(3R，4R)-1-苄基-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 标题化合物(150mg)从[(3R，4R)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯通过Synth.Commun.，2001，31，1081-1089中所述的方法(用于类似化合物)制备。NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，1.97-2.11(m，3H)，2.68(d，1H)，3.07-3.12(m，2H)，3.36(s，3H)，3.41(m，1H)，3.52(m，2H)，4.51(m，1H)，7.23-7.32(m，5H)。
中间体67 [(3S，4S)-1-苄基-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 标题化合物(426mg)从[(3S，4S)-1-苄基-3-羟基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯通过Synth.Commun.，2001，31，1081-1089中所述的方法(用于类似化合物)制备。NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，1.97-2.11(m，3H)，2.68(d，1H)，3.07-3.12(m，2H)，3.36(s，3H)，3.41(m，1H)，3.52(m，2H)，4.51(m，1H)，7.23-7.32(m，5H)。
中间体68-69 以下中间体通过实施例1描述的方法从指出的原料(SM)制备。
中间体70 4-氨基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
标题化合物根据(Cordero，F.M et al.Gazz.Chim.Ital.1997，127，25-29)制备。因此，4-羟基-5，6-二氢吡啶-1，3-(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中间体9；33g)和NH4OAc(100g)溶于无水MeOH(250ml)。以1小时间隔分三次加入NaCNBH3(8.1g)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应物通过GC/MS监测，加入另外的NH4OAc(2.5当量)和NaCNBH3(0.25当量)直到反应完成。反应物冷却至-10℃，用浓HCl酸化至pH＝2，真空除去溶剂。固体残留物溶于水，用Et2O提取。水相的pH用固体KOH调节至8-9，溶液用NaCl饱和，用EtOAc提取。有机层经K2CO3干燥，过滤，浓缩为油(25g)。C12H22N2O4的GC/MS258。
中间体71 顺(±)4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中间体46；4.26g)和LiBH4(321mg)合并在无水THF(20ml)中。MeOH(600μl)一次性加入.反应物加热至回流，持续1h.混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用0.5％HCl洗涤。有机层Na2SO4干燥，过滤，浓缩为固体，其通过快速柱色谱纯化，用(60％EtOAc/40％己烷)洗脱，得到标题化合物(3.11g)。C17H25Cl2N3O4的MS(ES)(MH+)406；NMR(CDCl3)1.47(s，9H)，1.56(m，1H)，1.96(m，1H)，2.27(s，3H)，2.84(m，1H)，2.9(m，1H)，3.49(m，1H)，3.71(m，1H)，4.16(m，5H)，6.58(d，1H)，10.1(brs，1H)。
中间体72 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体71；1.46g)溶于无水吡啶(20ml)，冷却至0℃。一次性加入甲苯磺酰氯(822mg)。反应物缓慢升至室温，搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。泡沫通过快速柱色谱纯化，用(40％EtOAc/60％己烷)洗脱，得到标题化合物(1.58g)。C24H31Cl2N3O6S的MS(ES)(MH+)560；NMR(CDCl3)1.46(brs，11H)，1.89(m，1H)，1.98(m，1H)，2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，2.8(m，2H)，3.96-4.23(m，4H)，6.4(d，1H)，7.19(d，2H)，7.68(d，2H)，10.3(brs，1H)。
中间体73 顺(±)4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体72；325mg)溶于5ml包含NaOMe的30wt％MeOH溶液和另外的5ml无水MeOH。均匀反应物在室温搅拌2天。反应时，固体开始从中溶液沉淀。反应物浓缩为固体残留物，重新溶于EtOAc，用饱和NH4Cl(2×10ml)洗涤。有机层Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化，用(1∶1EtOAc/己烷)洗脱，得到标题化合物(192mg)。C19H27Cl2N3O4的MS(ES)(MH+)420。
中间体74 盐酸顺(±)3，4-二氯-N-[3-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H)吡咯-2-甲酰胺 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体73；192mg，0.45mmol)溶于4N HCl/二烷(10ml)和10ml MeOH。混合物在室温搅拌3h，浓缩至干，与MeOH共沸以除去过量HCl(5×20ml)，得到标题化合物，其不经纯化而使用(粗混合物195mg)。C13H19Cl2N3O2的MS(ES)(MH+)320。
中间体75-76 以下中间体通过中间体74中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

中间体77 顺(±)4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-甲基氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体72；500mg，0.89mmol)溶于5ml包含MeNH2的2.0M THF溶液。密封反应管，加热至100℃持续2h。混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，然后用水洗涤。有机层Na2SO4干燥，过滤，浓缩为粗固体泡沫，其不经纯化即使用。C18H28Cl2N4O3的MS(ES)MH+419。
中间体78 标题化合物按照类似中间体77的方式从指出的原料制备。
中间体79 盐酸顺(±)4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸 将THF(10ml)和MeOH(8ml)加入顺(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中间体46；2.24g)。所得混合物冷却至0℃，在0℃通过移液管滴加氢氧化锂(0.37g)的水溶液(5ml)，产生澄清淡黄色溶液。反应物在0℃搅拌2h，不搅拌在冰箱中贮藏过夜，然后在0℃搅拌6小时。反应物用2N HCl(9～7ml)酸化至pH3，真空浓缩。所得混合物溶于EtOAc(125ml)和饱和氯化钠水溶液(40ml)，然后加入2N HCl(～1ml)以酸化水层至pH1。分离各相，水层用EtOAc(2×60ml)洗涤。合并的EtOAc层经无水MgSO4干燥，真空浓缩。所得白色固体在氩气氛下悬浮于无水THF(35ml)，冷却至0℃，然后加入4M HCl/1，4-二烷(10ml，40mmol)。反应物升温至室温，产生澄清橙色红色溶液。反应物在室温搅拌过夜，然后加入5ml 4M HCl/1，4-二烷。反应物在室温搅拌2天，然后加热至50℃持续2小时，慢慢冷却至室温过夜。反应物真空浓缩，进行下一步骤而不进一步纯化(5.16mmol)。C12H15Cl2N3O3的MS(ES)(M+H)+)320，322。
中间体80 2，2，2-三氯-1-(3，4-二氟-5-甲基-1H)吡咯-2-基)乙酮
3，4-二氟-2-甲基-1H)吡咯(中间体8；3.8)溶于无水二乙醚(100ml)。加入无水K2CO3(12.5g)，然后加入三氯乙酰氯(10ml)。混合物在N2下在室温搅拌2h，倒入NaHCO3的冷饱和溶液，搅拌10分钟，用醚提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到红褐色油。用戊烷(50ml)/DCM(2ml)研磨，在-20℃过夜，得到标题化合物的褐色粉末(1.3g)。C7H4Cl3F2NO的MS(ES)MH+262；NMR(CDCl3)2.35(d，3H)，9.0(brs，1H)。
中间体81 顺(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(丙氧基哌啶-1-甲酸乙酯 顺(±)3-(烯丙氧基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯(中间体27；528mg)溶于MeOH(20ml)。加入10％Pd-C(100mg)，抽空混合物，用H2气代替两次。混合物在H2气氛下搅拌12h。通过celite床除去催化剂，真空除去溶剂，得到标题化合物的油(445mg)。NMR0.94(m，3H)，1.25(m，3H)，1.43(s，9H)，1.53(m，2H)，1.71(m，1H)，3.04(m，2H)，3.37(m，2H)，3.50(m，2H)，3.69(m，1H)，3.89(m，1H)，4.15(m，2H)，6.5(d，1H)。
中间体82 顺(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 标题化合物如Monique B.van Neil et al.J.Med.Chem.，1999，42，2087-2104和其参考文献中所述制备。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
实施例87-193 以下实施例通过实施例1中描述的方法从指出的原料(SM)制备。





















实施例194 顺(±)-5-氨基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸乙酯 将二水合SnCl2(870mg，3.8mmol)的5ml浓HCl溶液加入436mg(0.87mmol)顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基异烟酸乙酯(实施例308)的30ml乙酸溶液中。混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，残留物在水和EtOAc之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，硅胶色谱(100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至100％EtOAc，然后至10％MeOH/EtOAc)得到230mg产物。C20H25Cl2N5O4的MS(ES)(MH+)470；NMR(CDCl3)1.5(t，3H)，2.1(m，2H)2.4(s，3H)，3.2(m，2H)，3.6(s，3H)，3.65(m，1H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，4.5(q，2H)，7.3(s，1H)，8.0(s，1H)，9.5(s，1H)。
实施例195 顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(甲氧基羰基)氨基]异烟酸乙酯
将氯甲酸甲酯(15μl，0.19mmol)加入60mg(0.13mmol)of顺(±)-5-氨基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸乙酯(实施例194)的3ml吡啶溶液。在室温搅拌过夜后，再加入7μl氯甲酸甲酯。除去溶剂，残留物在EtOAc和NaHCO3(水溶液)之间分配。分离EtOAc，用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂得到43mg产物。NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7(m，2H)2.2(s，3H)，3.1(m，2H)，3.3(s，3H)，3.5(m，1H)，3.6(s，3H)，4.0-4.3(m，4H)，4.6(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，8.2(s，1H)，9.1(s，1H)，12.2(s，1H)。
实施例196 顺(+)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(甲基磺酰基)氨基]异烟酸乙酯 将甲磺酰氯(16μl，21mmol)加入66mg(0.14mmol)顺(±)-5-氨基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸乙酯(实施例194)的3ml吡啶溶液中。搅拌1h后，再加入5μl甲磺酰氯。在室温搅拌过夜。除去溶剂，残留物在EtOAc和Na2CO3(水溶液)之间分配。分离EtOAc，用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂得到63mg产物。C21H27Cl2N5O6S的MS(ES)(MH+)534。NMR(d6-DMSO)1.4(t，3H)，1.8(m，2H)2.2(s，3H)，2.9(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m)，3.6(m，1H)，4.2-4.3(m，2H)，4.4(q，2H)，4.7(m，1H)，7.1(s，1H)，7.2(d，1H)，8.2(s，1H)，12.2(s，1H)。
实施例197 顺(±)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(乙氧基羰基)烟酸 将133mg(0.84mmol)KMnO4的5ml水溶液加入顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲酰基异烟酸乙酯(实施例154)的20ml丙酮溶液，混合物在室温搅拌4h。用NaHSO3水溶液猝灭后，混合物用1N HCl酸化至约pH＝4，用EtOAc提取两次。EtOAc提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到固体，其用MeOH研磨得到175mg产物。C21H24Cl2N4O6的MS(ES)MH+499；NMR1.25(t，3H)，1.5-1.8，(m，3H)，2.1(s，3H)，3.1(m，3H)，3.3(s，3H)，3.5(m，1H)，4.2(m，2H)，4.4(m，1H)，4.9(m，1H)，6.9(s，1H)，7.1(d，1H)，8.6(s，1H)，12.1(s，1H)，13.3(s，1H)。
实施例198 顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}异烟酸乙酯 HATU(87mg，24mmol)加入118mg(0.24 mmol)顺(±)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(乙氧基羰基)烟酸(实施例197)、0.040ml(28mmol)Et3N和33mg(0.24mmol)枯烯基胺的3ml DMF溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用水稀释，用EtOAc提取。EtOAc用水洗涤2次，用盐水洗涤一次，然后干燥(MgSO4)，浓缩得到103mg固体。C30H35Cl2N5O5的MS(ES)MH+616。
实施例199-200 以下实施例通过实施例198中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

实施例201 顺(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸乙酯 103mg(0.17mmol)顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}异烟酸乙酯(实施例198)的10ml TFA溶液在40℃加热过夜，在50℃加热6h。除去溶剂，残留物用MeOH研磨，得到62mg白色固体。
C21H25Cl2N5O5的MS(ES)MH+498。
实施例202 以下实施例通过实施例201中描述的方法从指出的原料(SM)制备。
实施例203 顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 顺(±)-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-甲酸(0.062g，0.12mmol，实施例188)、二甲基胺(0.06mL，2M THF溶液，Aldrich)，HATU(0.05g，0.13mmol)和三乙胺(0.018mL，0.13mmol)的溶液在室温搅拌，直到通过LCMS确认完成(约30分钟)。粗反应混合物缓慢倒入水，过滤所得白色沉淀物，用水洗涤，真空干燥得到纯产物(0.028g)。C21H27Cl2N5O5S的MS(ES)MH+532；NMR1.20(t，3H)1.76(s，2H)2.18(s，3H)2.78(s，3H)2.93(s，3H)3.29(d，1H)3.36(s，3H)3.39-3.43(m，1H)3.55(s，1H)3.91(s，1H)4.15(q，2H)4.29(s，2H)7.15(d，1H)12.14(s，1H)。
实施例204-241 以下实施例通过实施例203中描述的方法从指出的原料(SM)制备。








实施例242-245 以下实施例通过实施例34中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

实施例246 顺(±)-2-(4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 向2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.15g，0.31mmol，实施例252)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.1g，0.47mmol)和吗啉(0.03mL，0.34mmol)。反应物在室温搅拌，通过LCMS监测。完成时，反应混合物用1N HCl稀释，然后用EtOAc/饱和碳酸氢钠分配。用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩得到固体。快速硅胶柱(梯度洗脱70-100％EtOAc/CH2Cl2)纯化得到纯产物(0.091g)。C23H31Cl2N5O5S的MS(ES)M+H+560；NMR1.24(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.32(s，2H)3.36(s，3H)3.52(s，2H)3.54(d，4H)3.65-3.75(m，2H)3.76-3.86(m，2H)3.93(s，1H)4.18(q，2H)4.27(s，1H)7.16(d，1H)12.16(s，1H)。
实施例247-249 以下中间体通过实施例246中描述的方法从指出的原料(SM)制备。
实施例250 顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，实施例252)、乙酸钠(0.041g，0.5mmol)和盐酸羟胺(0.028g，0.4mmol)的无水乙醇溶液加热至回流持续3小时。冷却至室温后，减压除去乙醇，然后用EtOAc/H2O分配，MgSO4干燥，浓缩为黄色固体(0.081g)。MS(ES)504 NMR1.25(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.31(s，3H)3.36(s，3H)3.55(s，1H)3.95(s，1H)4.18-4.26(m，2H)4.26(d，2H)7.16(d，1H)8.61(s，1H)11.72(s，1H)12.16(s，1H)。
实施例251 以下中间体通过实施例250中描述的方法从指出的原料(SM)制备。
实施例252 顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 向顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.63g，1.3mmol，实施例143)的二氯甲烷溶液加入Dess-Martin高碘酸(periodinane)(0.61g，1.4mmol)。在室温搅拌1小时后反应完成。粗反应混合物用水(x2)和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，浓缩至二氯甲烷的最小体积，然后直接上样到快速硅胶柱(梯度洗脱至1∶1 EtOAc/CH2Cl2)。纯级分浓缩为干净的黄色固体(0.56g)。NMR1.29(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.38(s，4H)3.44(s，1H)3.57(s，1H)4.03(d，1H)4.22-4.35(m，4H)7.15(d，1H)10.31(s，1H)12.16(s，1H)。
实施例253 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 将二乙基氨基三氟化硫(0.03mL，0.22mmol)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，实施例252)的二氯甲烷溶液。回流下加热过夜后反应完成。冷却至室温，反应物用水(x3)和盐水(x1)洗涤，MgSO4干燥，浓缩为黄色固体，其在研磨时得到干净的白色固体(0.021g)。C19H22Cl2F2N4O4S的MS(ES)M+H511；NMR1.26(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.37(s，3H)3.43(s，1H)3.56(s，1H)3.96(s，1H)4.25(s，1H)4.36(s，2H)7.16(s，1H)7.31(s，1H)12.17(s，1H)。
实施例254 4-(叠氮基甲基)-2-((3S，4R)-4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 向2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，实施例143)的无水甲苯悬浮液中加入二苯基磷酰基叠氮(0.053mL，0.24mmol)。反应物冷却至0度，慢慢加入DBU。在0度搅拌30分钟后，反应物升温至室温，搅拌过夜。二相反应混合物用水(x3)、1NHCl(x1)和盐水(x1)洗涤，MgSO4干燥，浓缩(0.048g)。C19H23Cl2N7O4S的MS(ES)M+H516。
实施例255 顺(±)-4-[氰基(吗啉-4-基)甲基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
氰化钠(0.011g，0.22mmol)和吗啉(0.018mL，0.21mmol)的水溶液(5mL)冷却至0度。慢慢加入1N HCl(0.22mL，0.22mmol)。升至室温后，加入顺(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲酰基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，实施例252)的甲醇溶液(10mL)。在室温搅拌6周后，反应物完成。浓缩反应混合物以除去甲醇，残留物用水稀释，用EtOAc(x3)提取，用盐水(x1)洗涤，MgSO4干燥，浓缩为粉红色固体(0.055g)。C24H30Cl2N6O5S的MS(ES)M+H585。
实施例256 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 将m-CPBA(0.091g，0.37mmol)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.107g，0.18mmol，实施例238)的冷二氯甲烷溶液。在室温搅拌2小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(x3)洗涤，MgSO4干燥，浓缩为白色固体(0.092g)。C22H29Cl2N5O7S2的MS(ES)M+H610；NMR1.21(q，3H)1.66-1.80(m，2H)2.18(s，3H)3.04(s，3H)3.29(s，4H)3.36(s，3H)3.51-3.62(m，3H)3.99(s，1H)4.17(q，2H)4.28(s，2H)7.15(d，1H)8.72(t，1H)12.17(s，1H)。
实施例257-381 以下实施例通过类似实施例35的方法从下表中给出的原料(SM)合成。

























实施例382 顺(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酸 55mg(23mmol)顺(±)-3，4-二氯-N-[3-甲氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(中间体50)、55mg(0.23mmol)5-(氨基羰基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中间体220)和33mg(0.23mmol)K2CO3的3mlNMP溶液在150℃在微波反应器中加热1小时。加入水(0.1ml)，混合物在150℃再加热1小时。溶液用水稀释，用1N HCl酸化，然后用EtOAc提取2次。EtOAc提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到固体，其用MeOH研磨得到41mg白色固体。C17H19Cl2N5O5S的MS(ES)MH+479；NMR1.75(m，2H)，2.2(s，3H)，3.3(s)，3.5(s，1H)，3.9(m，1H)，4.2(m，2H)，7.15(d 1H)，7.8(s，1H)，8.9(s，1H)，12.2(s，1H)。
实施例383 顺(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸 85mg(0.17mmol)顺(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸乙酯(实施例198)和86mg(0.50mmol)Ba(OH)2在3ml MeOH和2ml水中的混合物在120℃加热1小时。用1N HCl酸化混合物至约pH＝4，用EtOAc提取4次。浓缩EtOAc，残留物通过反相HPLC(20-40％CH3CN水溶液梯度，含有0.1％TFA)纯化，得到8mg产物的白色固体。C19H21Cl2N5O5的MS(ES)MH+470；NMR1.5-1.8，(m，3H)，2.2(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，4.2-4.5(m，2H)，4.9(d，1H)，6.9(s，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.8(s，1H)，8.4(s，1H)，12.1(s，1H)，13.1(s，1H)。
实施例384-385 以下实施例通过类似实施例383的方法从下表中给出的原料(SM)合成。

实施例386 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸 向2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.078g，0.15mmol，实施例218)的甲醇悬浮液/溶液(2mL)中加入氢氧化钡(0.052g，0.30mmol)和水(0.5mL)。搅拌数小时后反应完成。反应物用1N HCl酸化，然后浓缩以除去甲醇。残留物用EtOAc(x3)提取，MgSO4干燥，浓缩为白色固体(0.059g)。C18H21Cl2N5O5S的MS(ES)M+H+49 NMR1.76(s，2H)2.18(s，3H)2.86(s，3H)3.38(s，3 H)3.56(s，2H)4.02(s，1H)4.27(s，2H)4.40(s，1H)7.15(s，1H)9.38(s，1H)111.15(s，1H)。
实施例387-412 以下中间体通过实施例386中描述的方法从指出的原料(SM)制备。





实施例413 4-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 向4-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.09g，0.16mmol，实施例230)的甲醇溶液(2mL)中加入碳酸钾(0.022g，0.16mmol)和水(0.5mL)。微波中在80加热30分钟后，通过LCMS分析确认反应完成。反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化。浓缩除去甲醇后，过滤所得白色沉淀物，用水洗涤，干燥(0.071g)。C21H22Cl2N6O5S的MS(ES)M+H+541；NMR1.33-1.41(m，2H)1.64(s，2H)1.75(s，2H)2.19(s，3H)3.37(s，3H)3.43(s，1H)3.57(s，1H)4.08(s，1H)4.27(d，2H)4.40(s，1H)7.16(d，1H)9.87(s，1H)12.17(s，1H)。
以下中间体通过实施例413中描述的方法从指出的原料(SM)制备。
实施例415 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(10mg，0.024mmol)溶于无水DMF(10ml)，加入HATU(9.1mg，0.024mmol)、三乙胺(7.27mg，0.072mmol)和N，O-二甲基羟基胺(4.65mg，0.048mmol)。混合物在室温搅拌30分钟，然后倒入冷水(30ml)中，过滤沉淀物，用水洗涤，收集为所需产物(黄白色固体，10mg)。C17H20Cl2FN5O3S的MS(ESP)465(MH+)。NMR(CDCl3)δ1.87(m，2H)；2.19(s，3H)；3.07(m，2H)；3.21(s，3H)；3.72(s，3H)；4.01(m，1H)；4.30(m，2H)；4.96(d，br，1H)；7.28(d，1H)；7.85(s，1H)；12.09(s，1H)。
以下化合物按照实施例415所述的方法从实施例334和盐酸N-甲氧基胺产生。
实施例416 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 C18H23Cl2N5O4S的MS(ES)MH+476；NMR1.66-1.79(m，1H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，3.20-3.35(m，埋在水峰之下)，3.35(s，3H)，33.50-3.55(m，1H)，3.61(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.15-4.31(m，2H)，7.14(d，1H)，10.79(s，1H)，12.14(s，1H)。
实施例417 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸钠 将氢氧化钠(0.056mL，0.056mmol，Acros 1N)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸(0.03g，0.056mmol，实施例387)的甲醇悬浮液(5mL)中。搅拌5分钟后反应物均匀。浓缩反应混合物，所得白色固体干燥过夜(0.030g)。C20H24Cl2N5O6SNa的MS(ES)MH+534；NMR1.73(s，2H)2.19(s，3H)3.24(s，3H)3.32(s，2H)3.36(s，3H)3.51(s，1H)3.84(s，1H)4.22(d，2H)7.17(d，1H)12.17(s，1H)13.26(s，1H)。
实施例419-423 以下实施例通过中描述的方法制备实施例417从指出的原料(SM)。

实施例424 2-((3S，4R)-4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸N-乙基乙铵 将二乙胺(0.0058mL，0.056mmol，Aldrich)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸(0.03g，0.056mmol，实施例387)的甲醇悬浮液(5mL)中。搅拌5分钟后，加入二氯甲烷直到溶液均匀。浓缩反应物，所得固体干燥过夜(0.024g)。C24H37Cl2N6O6S的MS(ES)MH+534；NMR1.16(t，3H)1.74(s，2H)2.19(s，3H)2.91(q，3H)3.25(s，3H)3.32(s，4H)3.37(s，3H)3.42(d，2H)3.53(s，1H)3.94(s，1H)4.22(s，2H)7.17(d，1H)。
以下化合物按照实施例424所述的方法合成。

实施例426 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸钾 将氢氧化钾水溶液(0.1M，4.75ml，0.475mmol)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(实施例42，200mg，0.475mmol)的甲醇溶液(35ml)。混合物搅拌1小时，然后减压浓缩得到粗盐(230mg)。该盐溶于丙酮/水(50ml；48∶2)，慢慢加入丙酮至搅拌的混合物，直到其变得混浊。继续搅拌，20分钟内非常缓慢地加入更多丙酮。混合物在4℃储存过夜。通过过滤收集固体，空气干燥24小时得到盐(160mg)。C15H15Cl2FN4O3S的MS(ESP)421(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.75(d，1H)；2.04(m，1H)；2.24(s，3H)；3.34(m，2H)；3.75(d，1H)；4.20(m，1H)；4.39(t，1H)；4.83(d，1H)；7.17(s，1H)；8.18(s，1H)；14.12(s，1H)。
实施例427 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵 合并氨丁三醇(43mg，0.36mmo])、2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(实施例42，150mg，0.36mmol)、甲醇(50ml)和水(5ml)，在60℃搅拌直到混合物为均匀溶液(30分钟)。混合物冷却至室温，减压浓缩。粗盐(80 mg)溶于乙酸乙酯/甲醇(8ml；50∶50)，将乙酸乙酯慢慢加入搅拌的溶液直到其变得浑浊。继续搅拌，将另外的乙酸乙酯(～15ml)慢慢加入混合物。在4℃储存混合物过夜。通过过滤收集固体，空气干燥24小时得到盐(64mg)。C15H15Cl2FN4O3S的MS(ESP)421(M+H)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ2.00(m，2H)；2.25(s，3H)；3.33(m，2H)；3.30-3.55(m，2H)；3.67(s，6H)；4.10(d，1H)；4.35(m，2H)；4.90(d，1H)；7.57(s，1H)。
以下实施例通过实施例1中描述的方法从下表中指出的原料(SM)制备。
以下实施例通过类似实施例35的方法从下表中给出的原料(SM)合成。
实施例430-433 以下实施例通过实施例1中描述的方法从下表中指出的原料(SM)制备。

实施例434-437 以下实施例通过类似实施例35的方法从下表中给出的原料(SM)合成。

实施例438-440 以下实施例通过实施例417中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

原料的制备 中间体83 顺(±)-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-甲酸乙酯 167mg(0.9mmol)顺(±)-(4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(中间体152)/235μl(1.25mmol)二异丙基乙胺和280mg(1.35)3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯(中间体202)的溶液在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释，用Na2CO3水溶液和盐水洗涤。MgSO4干燥，除去溶剂，得到油，其通过色谱(100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至100％EtOAc)纯化，得到145mg产物。C15H21Cl2N3O3的MS(ES)(MH+)362；NMR(d6-DMSO)0.8(d，3H)，1.2(t，3H)，1.65(m，2H)，1.9(m，1H)，2.2(s，3H)，3.5(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，1H)，7.1(d，1H)，12.0(s，1H)。
中间体84-114 以下中间体通过类似中间体37或中间体83的方法从下表中给出的原料(SM)合成。






中间体115-144 以下中间体通过类似中间体50或中间体74的方法从下表中给出的原料(SM)合成。






中间体145-157 以下中间体通过类似中间体59的方法从下表中给出的原料(SM)合成。



中间体158-167 以下中间体通过类似中间体28或中间体59的方法从下表中给出的原料(SM)合成。


中间体168 3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯 在室温和环境气氛下，搅拌下将甲氧基缩酮(中间体173，55.15g，223mmol，粗)的无水THF溶液(30mL)加入H2SO4(5％，v/v，190mL)水溶液。温度升至60℃；反应物在此温度下搅拌。2小时后通过TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Hanessian’s染料；Rf～0.43)指示完全转化。允许反应混合物回到室温。真空除去THF。向水溶液中加入固体碳酸氢钠直到碱性，加入固体氯化钠直到饱和，如果需要加入更多的水。粗产物用二氯甲烷(3×300mL)提取；合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩。使用粗原料而不进一步纯化；假定收率为定量。
C9H15NO4的MS(ESI)M201。1H NMR(CDCl3)1.28(t，3H)，2.38-2.60(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.45(s，3H)，3.69(m，1H)，4.05(m，2H)，4.17(q，2H)。
中间体169-172 以下中间体通过类似中间体168的方法从下表中给出的原料(SM)合成。

中间体173 3，4，4-三甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 在0℃和N2气氛下，搅拌下约30分钟内向氢化钠(6.96g，290mmol)的无水THF溶液(100mL)通过加液漏斗加入羟基缩酮(中间体255，223mmol)的THF溶液(125mL)。所得溶液在0℃N2气氛下搅拌约15分钟；然后约5分钟内通过注射器向其分次加入甲基碘(18.0mL，41.0g，290mmol)。反应物在N2气氛下搅拌过夜，逐渐达到室温。早晨通过TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Hanessian’s染料；Rf～0.57)指示完全转化。反应物用少量水猝灭，然后真空浓缩。向残留物中加入约50mL水；由该混合物用乙酸乙酯(3×150mL)提取粗产物。合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩。使用粗物质而不进一步纯化；假定收率为定量。
C11H21NO5的MS(ESI)M247。1H NMR(CDCl3)1.24(t，3H)，1.72-1.83(m，2H)，2.82(m，2H)，2.98(t，1H)，3.20(s，3H)，3.21(s，3H)，3.41(s，3H)，4.10(q，2H)，4.20-4.37(m，2H)。
中间体174-175 以下中间体通过类似中间体173的方法从下表中给出的原料(SM)合成。

中间体176 2-氧代丁酸乙酯 草酸二乙酯(10g；68mmol)溶于Et2O(100ml)，冷却至-78℃。通过注射器慢慢加入溴化乙基镁(1.0M in THF；72ml；71.8mmol；1.05当量)。允许干冰/丙酮浴熔化，升至10℃。通过1H NMR监测反应。反应物冷却至0℃，用饱和NH4Cl猝灭。用H2O稀释，分离各相。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。分离得到7.6g粗黄色油，收率86％。不进一步纯化。
中间体177 3-溴-2-氧代丁酸乙酯 CuBr2(39.3g；176mmol；3当量)悬浮于EtOAc(160ml)。滴加2-氧代丁酸乙酯(中间体176，7.6g；58.7mmol)的CHCl3溶液。悬浮液然后加热至回流持续6小时，通过1H NMR监测。通过Celite垫过滤固体，浓缩母液。粗油通过短硅胶塞，用EtOAc/己烷的1∶1混合物洗脱。收集黄色带，浓缩得到12.2g产物。不进一步纯化。
中间体178 2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯 合并3-溴-2-氧代丁酸乙酯(中间体177，12.2g；58.7mmol)和硫脲(4.46g；76.1；58.7mmol)，加热至回流。允许溶液冷却至室温，搅拌12小时。通过LC/MS监测反应物。用20％NH4OH(10ml)沉淀碱，然后用1N HCl(100ml)重溶解，最后用20％NH4OH再沉淀。收集沉淀物，用H2O洗涤。粗产物然后从9∶1乙醇/水结晶，得到5.95g产物，55％收率。C7H10N2O2S的MS(ES)MH+187。
中间体179 2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯 2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中间体178，3g；16.1mmol)和无水CuCl2(3.25g；24.2mmol；1.5当量)合并在无水乙腈(28ml)中。滴加亚硝酸叔丁酯(90％tech；2.77g；24.2mmol；1.5当量)。悬浮液在室温搅拌12小时，通过LC/MS监测。真空除去乙腈，固体重溶解在CHCl3和H2O中。水层用2N HCl酸化，分离各相。用CHCl3回提取水溶液。合并有机提取物，Na2SO4干燥，碳脱色1小时。过滤通过Celite垫，浓缩为油。分离获得2.62g标题化合物，80％收率。通过快速柱色谱进一步纯化化合物，结晶。C7H8ClNO2S的MS(ES)MH+206，208。
中间体180 5-(溴甲基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中间体179，2.8g；13.6mmol)溶于CCl4(25ml)。一次性加入NBS(2.3g；13mmol)和AIBN(2.12g；13mmol)，所得反应混合物加热至回流，持续24小时。加入另外的NBS(690mg；0.3当量)和AIBN(636mg；0.3mmol)以促使反应完成。继续再加热4小时。冷却至室温，过滤，浓缩母液。再溶解在少量DMSO(7ml)中，通过Gilson HPLC(5-95％ACN/0.1％TFA；运行时间＝35分钟)纯化。分离1.15g所需产物，29％收率。C7H7BrClNO2S的MS(ES)MH+284，286，288。
中间体181 2-氯-5-甲酰基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯 5-(溴甲基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中间体180，920mg；3.2mmol)溶于分子筛干燥的乙腈。溶液冷却至0℃，一次性加入NMO(570mg；1.5当量)。通过LC/MS监测反应物。2小时内分两部分加入另外的1.5当量NMO。反应物浓缩为固体残留物，再溶解在EtOAc中，用H2O洗涤。Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩。不进一步纯化。
C7H6ClNO3S的MS(ES)MH+220，222。
中间体182 3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 在室温将氯三甲基甲硅烷(5.6ml，44mmol)慢慢加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(市售，8g，40mmol)、三乙胺(12.3ml，88mmol)和DMF(40ml)的溶液。所得溶液加热至75℃，在氮气下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，然后放在冰浴中。将冷己烷(250ml)慢慢加入反应混合物，然后加入冷(饱和)碳酸氢钠水溶液(50ml)。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩减压。粗甲硅烷基醇醚溶于THF(15ml)，冷却至0℃。N-溴琥珀酰亚胺(7.1g，40mmol)溶于THF(120ml)，慢慢加入(45分钟)至反应混合物。允许所得混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。反应混合物浓缩减压。粗残留物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯，5∶1)纯化，得到标题化合物的白色固体(11g)。
C10H16BrNO3的MS(ESP)222.1(M-tBu)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，9H)；2.30(m，1H)；2.55(m，1H)；3.42-3.80(m，3H)；3.93(m，1H)；4.60(m，1H)。
中间体183 3-(甲硫基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃将甲硫醇钠(805mg，11.5mmol)加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体182，3.20g，11.5mmol)和THF(15ml)的溶液。允许所得混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。反应物用水(15ml)猝灭，用乙酸乙酯(150ml)稀释。分离有机相，用盐水洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(50ml)回提取。硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。粗残留物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯，7∶1)纯化，得到标题化合物(2.4g)。
C11H19NO3S的MS(ESP)190.2(M-tBu) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)；2.02(s，3H)；2.23(dt，1H)；2.95(m，1H)；3.20-3.40(m，2H)；3.65(m，1H)；3.90-4.20(m，2H)。
中间体184 顺(±)-4-氨基-3-(甲硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 将氰基硼氢化钠(344mg，5.48mmol)加入3-(甲硫基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体183，1.07g，4.40mmol)、乙酸铵(3.24g，42mmol)和甲醇(15ml)的溶液。所得混合物搅拌4小时。通过加入1N HCl(3ml)猝灭反应。将碳酸氢钠水溶液(饱和，50ml)慢慢加入反应混合物，然后用乙酸乙酯(3×75ml)提取。硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩得到粗胺。
C11H22N2O2S的MS(ESP)247.3(M+H)。
中间体185 反(±)4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物如Marquis R.W.et al.J.Med.Chem.1998，41，3563-3567和/或WO9805336中所述制备。C10H20N2O3的MS(ES)MH+217；NMR1.45(s，9H)，1.80(m，1H)，1.95(m，1H)，2.21(m，1H)，2.62(m，1H)，2.75(m，1H)，3.28(m，1H)，3.47(m，1H)，3.81(m，1H)，4.11(m，1H)，4.28(m，1H)，8.20(m，1H)。
中间体186 3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 化合物通过中间体2所述的方法制备。
C8H10ClNO2的MS(ESP)188(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H)；2.26(s，3H)；4.32(q，2H)；5.96(s，1H)；8.81(br，1H)。
中间体187 4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 化合物通过中间体2所述的方法制备。
C8H10BrNO2的MS(ESP)234(MH+) 1H-NMRδ1.27(t，3H)；2.17(s，3H)；4.22(q，2H)；6.74(s，1H)；12.10(s，br，1H)。
中间体188 4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体187，2.87g，12.4mmol)溶于无水DMF(30ml)，加入N-氯琥珀酰亚胺(1.66g，12.4mmol)，所得混合物在室温搅拌过夜，加入更多N-氯琥珀酰亚胺(0.83g，6.2mmol)，反应物温度升至35℃，搅拌4小时。混合物倒入冷氢氧化钠水溶液(2M)(50ml)，用二乙醚(2×50ml)提取。有机相然后用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱色谱(己烷/乙酸乙酯，梯度)纯化，得到所需产物的白色晶体(1.2g)。
C8H9BrClNO2的MS(ESP)268(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H)；2.30(s，3H)；4.34(q，2H)；9.0(br，1H)。
中间体189 4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将N-氯琥珀酰亚胺(1.77g，13.25mmol)加入3，5-二甲基-2-吡咯甲酸乙酯(2.11g，12.62mmol)的氯仿溶液(45mL)。反应混合物在室温搅拌24小时，然后倒入2N NaOH。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗固体。粗固体溶于热MeOH，冷却至室温，通过过滤收集沉淀物(493mg，19％)。C9H12ClNO2的MS(ES)MH+174。
中间体190 4-氯-3-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
中间体191(300mg，1.39mmol)的MeOH溶液(5mL)和吡啶(1.5mL)与盐酸甲胺(255mg，3.06mmol)加热至60℃过夜。反应物冷却至室温，然后在二氯甲烷和10％HCl之间分配。硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到黄白色固体。
C10H13ClN2O3的MS(ES)MH+245； NMR(DMSO-d6)1.29(t，3H)，2.36(s，3H)，3.83(s，3H)，4.27(q，2H)，8.03(s，1H)，12.31(s，1H)。
中间体191 4-氯-3-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将1，2-二氯乙烷(14mL)中的POCl3缓慢加入DMF(4.37mL，59.79mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。反应混合物搅拌15分钟，然后加入中间体7(2.04g，10.87mmol)。反应混合物回流下加热3小时，然后冷却至室温。反应混合物用乙酸钠(10的水(25mL)溶液处理，搅拌1小时。混合物用二氯甲烷提取，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。快速柱色谱(二氧化硅，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到所需化合物(720mg)。
C9H10ClNO3的MS(ES)MH+216。
中间体192 3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将溴(0.56ml，11mmol)加入1g(5.3mmol)4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体7)和0.8ml(5.7mmol)Et3N的CH2Cl2溶液。在室温搅拌2小时后，加入NaHSO3水溶液，除去CH2Cl2，含水残留物在水和EtOAc之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂得到1.5g产物的固体。C8H9BrClNO2的MS(ES)MH+)240；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.2(s，3H)，4.2(q，2H)，12.3(s，1H)。
中间体193 4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 氮气鼓泡通过1.4g(5.25mmol)3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体192)、470g(4mol)Zn(CN)2、250mg(0.26mmol)Pd2(dba)3和302mg(0.26mmol)dppf在15ml DMF中的混合物，持续15分钟。混合物在130℃加热1小时。加入另外的Zn(CN)2(1g)、Pd2(dba)3(500mg)和dppf(604mg)。N2鼓泡15分钟和130℃加热2小时后，加入另外的Zn(CN)2(0.5g)，Pd2(dba)3(250mg)和dppf(302mg)。在130℃继续加热2小时。除去溶剂，残留物在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤。合并的水层再次用EtOAc提取，用盐水洗涤。干燥合并的EtOAc提取物(MgSO4)，浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至5％MeOH/CH2Cl2)，得到750mg产物的固体。C9H9ClN2O2的MS(ES)(MH+)213；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.2(s，3H)，4.3(q，2H)，13.1(s，1H)。
中间体194 3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将Et3N(5.5ml，39mmol)慢慢加入冷却在冰水浴中的2.0g(13mmol)4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯和3.1ml SO2Cl2的30ml CH2Cl2溶液。混合物升温至室温，搅拌过夜。用NaHSO3水溶液处理后，除去CH2Cl2，含水残留物用水稀释，用EtOAc提取2次。EtOAc提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。固体残留物从50％EtOH水溶液中重结晶2次，得到1.38g产物的白色固体。C8H9Cl2NO2的MS(ES)(M-H-)222；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.9(s，3H)，4.25(q，2H)，12.8(s，1H)。
中间体195 4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸
通过对中间体1所述的方法使用中间体189作为原料制备。
C7H8ClNO2的MS(ES)MH+174。
中间体196 3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 通过对中间体1所述的方法使用中间体186作为原料制备。
C6H6ClNO2的MS(ESP)160(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H)；6.02(s，1H)；8.83(br，1H)。
中间体197 4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 通过对中间体1所述的方法使用中间体187作为原料制备。
C6H6BrNO2的MS(ESP)206(MH+) NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)；6.97(s，1H)；9.08(s，br，1H)。
中间体198 4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 通过对中间体1和中间体188所述的方法制备。
C6H5BrClNO2的MS(ESP)240(MH+) 中间体199 4-氯-3-[(E)-(甲氧基亚氨基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 如中间体1所述从中间体190合成。
C9H9ClN2O3的MS(ES)MH+217。
中间体200 4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
670mg(3.2mmol)4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体193)和3.2ml(3.2mmol)1N NaOH的20ml MeOH溶液在微波反应器中100℃下加热2小时。混合物用水稀释，用EtOAc提取。EtOAc用1N NaOH洗涤。合并的水层用浓HCl酸化，用EtOAc提取2次，各提取物用盐水洗涤。干燥(MgSQ4)，除去溶剂得到535mg产物的固体。C7H5ClN2O2的MS(ES)M-H-)183；NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，12.9(s，1H)，13.3(s，1H)。
中间体201 3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 1.1gm(4.95mmol)3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体194)和1.7g(9.9mmol)Ba(OH)2的50ml 1∶1 EtOH-H2O溶液在85℃加热9小时。混合物用水稀释，用20ml 1N HCl酸化，用醚提取3次。醚用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到1.0g产物的固体。C6H5Cl2NO2的MS(ES)M-H-)194；NMR(d6-DMSO)1.9(s，3H)，12.7(s，1H)，12.8(s，1H)。
中间体202 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯 10.4g(54mmol)3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(中间体1)的100ml SOCl2溶液在回流下加热30分钟。除去溶剂，得到产物。NMR(CDCl3)2.3(s，1H)，8.8(s，1H)。
中间体203 2，2，2-三氯-1-(4，5-二氯-1H-吡咯-2-基)乙酮 在室温向2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(1.00g，47.06mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)慢慢加入磺酰氯(1.60mL，0.188mol)。反应物搅拌过夜，用水猝灭，用二氯甲烷提取。提取物用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。然后硫酸镁干燥，浓缩得到所需产物的白色固体(0.90g)。
C6H2NCl5O的MS(ES)M-279。
中间体204 2-溴[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸乙酯 0℃向CuBr2(229mg，1.02mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中缓慢加入亚硝酸叔丁酯(0.15mL，1.28mmol)。反应混合物搅拌15分钟，然后加入中间体205(250mg，0.85mmol)。反应混合物搅拌2小时，在二乙醚和水之间分配，硅藻土过滤。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。快速柱色谱(二氧化硅，1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化得到所需产物(38mg，16％)。
C9H7BrN2O2S的MS(ES)MH+174。
中间体205 2-氨基[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-7-甲酸乙酯 向中间体206(944mg，4.20mmol)的乙酸溶液(12mL)加入三溴化苄基三甲基铵(1.67g，4.28mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时，通过过滤收集形成的固体，得到所需化合物的乙酸盐(1.20g)。
C9H9N3O2S的MS(ES)MH+224。
中间体206 2-[(氨基硫羰基)氨基]异烟酸乙酯 中间体207(2.10g，6.38mmol)的乙醇溶液(20mL)和碳酸钾(882mg，6.38mmol)加热至80℃，持续2小时。反应混合物冷却至室温，通过过滤收集形成的固体，得到所需化合物。
C9H11N3O2S的MS(ES)MH+226； NMR(DMSO-d6)1.17(t，3H)，4.18(q，2H)，7.29(m，1H)，7.59(s，1H)，8.25(m，1H)，8.87(s，1H)，10.24(s，1H)，10.63(s，1H)。
中间体207 2-{[(化苯甲酰基氨基)硫羰基]氨基}异烟酸乙酯 0℃下向异硫氰酸苄酯(1.25mL，9.27mmol)的丙酮溶液(15mL)缓慢加入2-氨基异烟酸乙酯(1.4g，8.43mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后倒在冰上。通过过滤收集形成的固体，用水洗涤，得到所需产物(2.10g)。
C16H15N3O3S的MS(ES)MH+330。
中间体208 2-氯-5-硝基异烟酸 冰水冷却下，将13.7g(46mmol)Na2Cr2O3的100ml浓H2SO4溶液慢慢加入3.0g(17.4mmol)2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶溶于100ml浓H2SO4的溶液。允许升至室温，搅拌过夜。溶液倒在600ml冰上，用EtOAc提取两次，各提取物用盐水洗涤。干燥合并的有机提取物(MgSO4)，浓缩得到产物的胶状油。C6H3ClN2O4的MS(ES)MH+203。
中间体209 2-氨基-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 5.0g(37mmol)3-氯呋喃-2，4(3H，5H)-二酮和3.3g(43mmol)硫脲的50ml EtOH溶液回流下加热4小时。除去溶剂，残留物溶于加入了1N HCl的水。用Na2CO3水溶液碱化水溶液。过滤形成的粘稠固体，用水清洗，真空干燥。NMR1.2(t，3H)，4.2(q，2H)，4.6(s，2H)，4.9(s，宽峰，1H)，7.8(s，2H)。
中间体210 2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
向2.0g(9.8mmol)2-氨基-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中间体209)和1.3g(19.4mmol)咪唑的20ml DMF溶液加入1.6g(10.6mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。搅拌2小时后，除去溶剂，残留物吸收在水中。收集不溶性固体，磨碎，用水洗涤，真空干燥，得到2.95g产物。C13H24N2O3SSi的MS(ES)(MH+)317；NMR(d6-DMSO)0.03(s，6H)，0.86(s，9H)，1.2(t，3H)，4.1(q，2H)，4.8(s，2H)，7.8(s，2H)。
中间体211 4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 将亚硝酸叔丁酯(1.8ml(14mmol)慢慢加入2.9g(9.2mmol)2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中间体210)和1.95g(14mmol)CuCl2在CH3CN中的混合物中。在室温搅拌2小时后，除去溶剂，残留物吸收在EtOAc中，其用1NHCl洗涤2次，用盐水洗涤一次。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到2.95g产物的油。NMR(CDCl3)0.1(s，6H)，0.9(s，9H)，1.35(t，3H)，4.3(q，2H)，5.0(s，2H)。
中间体212 以下中间体通过类似中间体211的方法从下表中给出的原料(SM)合成。
中间体214 2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 将5.6ml(11.2mmol)2N AlMe3的甲苯溶液加入1.14g(5.2mol)4-乙酰基-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(中间体212)的20ml无水CH2Cl2溶液的干冰-丙酮浴。混合物允许缓慢升至室温，然后用MeOH猝灭。在室温搅拌过夜后，混合物用1N HCl稀释，搅拌15分钟后用水稀释，用EtOAc提取两次。EtOAc用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到油，其通过色谱(50％己烷/CH2Cl2，梯度洗脱至100％CH2Cl2)纯化，得到720mg产物的油。NMR(CDCl3)1.5(s，6H)，3.8(s，3H)，5.7(s，宽峰，1H)。
中间体215 2-氯-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
17.7g(53mmol)4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中间体211)和53ml(53mmol)1N HCl的二烷溶液在室温搅拌1小时。用EtOAc提取混合物3次，干燥EtOAc(MgSO4)，浓缩得到11.3g橙色油。硅胶色谱纯化得到固体。NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，3.1(s，宽峰，1H)，4.2(q，2H)，4.8(s，2H)。
中间体216 4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-基]羰基}吗啉 将2N Me3Al的己烷溶液(0.91ml，1.82mmol)慢慢加入0.16ml(1.8mmol)吗啉的4ml CH2Cl2溶液。搅拌15分钟后，加入0.5g(1.5mmol)4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中间体218)的4ml CH2Cl2溶液。溶液在微波反应器中80℃下加热1小时，然后倒入稀HCl水溶液。混合物用CH2Cl2提取3次，CH2Cl2用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至30％EtOAc/CH2Cl2)，得到315mg产物。C15H25ClN2O3SSi的MS(ES)(MH+)377；NMR(d6-DMSO)0.1(s，6H)，0.9(s，9H)，3.6(m，4H)，3.7(m，4H)，4.1(q，2H)，4.75(s，2H)。
以下实施例通过类似中间体216的方法从下表中给出的原料(SM)合成。
中间体218 2-氯-5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-4-甲酸 173mg(1.7mmol)CrO3的1ml 4∶1水/H2SO4溶液加入冷却在冰水浴中的310mg(0.82mmol)4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-基]羰基}吗啉(中间体216)的3ml丙酮溶液。混合物在90分钟内搅拌升至室温。加入几滴异丙醇，混合物用水稀释，用EtOAc提取2次。EtOAc提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到190mg白色固体。C9H9ClN2O4S的MS(ES)(MH+)277；NMR(d6-DMSO)3.3(m，4H)，3.6(m，4H)，13.7(s，1H)。
以下实施例通过类似中间体218的方法从下表中给出的原料(SM)合成。
中间体220 5-(氨基羰基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
210mg 2-氯-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中间体233)的5ml TFA溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂，残留物溶于5ml MeOH。再次除去溶剂，残留物用醚研磨，得到57mg白色固体。NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)。
中间体221 2-氯-4，4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯 将SO2Cl2(2.2ml，27mmol)慢慢加入冷却在冰水浴中的5.0g(26mmol)4，4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯的30ml CH2Cl2溶液。溶液升温至室温，搅拌1小时。除去溶剂，残留物吸收在EtOAc中，其用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到6.1g油。NMR(CDCl3)1.5(s，3H)，3.25(2s，6H)，4.8(s，3H)，5.3(s，1H)。
中间体222 4-乙酰基-2-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 4.37g(19mmol)2-氯-4，4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(中间体221)和1.8g(24mmol)硫脲的50ml EtOH溶液在回流下加热3小时。除去溶剂，残留物溶于1∶1丙酮-5N HCl，溶液在回流下加热4小时。除去丙酮，含水残留物用50％NaOH中和，然后用Na2CO3水溶液碱化。过滤沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥。NMR(d6-DMSO)2.4(s，3H)，3.7(s，3H)，8.0(s，2H)。
中间体223 4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯1-氧化物 2.55g(14mmol)4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯(中间体232)和1.4g(26mmol)m-CPBA的30ml CH2Cl2溶液在室温搅拌2天。混合物用NaHSO3水溶液猝灭，除去CH2Cl2。含水残留物用Na2CO3水溶液碱化，用NaCl饱和，用EtOAc重复提取。干燥EtOAc(MgSO4)，浓缩。残留物吸收在醚中，过滤除去不溶物。浓缩滤液，残留物在硅胶上色谱(100％CH2Cl2，梯度洗脱至100％EtOAc)，得到2.1g产物的油。NMR(d6-DMSO)1.3(d，6H)，5.3(七峰，1H)，7.25(m，1H)，7.5(d，1H)，8.1(d，1H)。
中间体224 4-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸异丙酯 200mg(0.86mmol)4-氯吡啶-2-甲酸异丙酯1-氧化物(中间体223)、0.14ml(1mmol)Et3N和0.36ml(2.7mmol)三甲基甲硅烷基氰的3ml CH3CN溶液在90℃加热过夜。溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到油，其通过硅胶色谱纯化(100％CH2Cl2，然后梯度洗脱至10％EtOAc/CH2Cl2)，得到130mg产物的白色固体。C19H9ClN2O2的MS(ES)(MH+)224；NMR(d6-DMSO)1.35(d，6H)，5.2(七峰，1H)，8.4(s，1H)，8.6(s，1H)。
中间体225 2-氯-5-甲酰基异烟酸乙酯
将51ml(128mmol)2.5 N正丁基锂的己烷溶液慢慢加入冷却在干冰-丙酮浴中的16ml(95mmol)四甲基哌啶的THF溶液。溶液升温至-30℃，冷却至-60℃，然后分批加入5.0g(32mmol)6-氯烟酸。混合物升温至-25℃，搅拌30分钟。其然后冷却至-70℃，快速加入10ml(129mmol)DMF。用1N HCl猝灭后，溶液升温至室温。用另外的1NHCl将pH调为约4，溶液连续地用EtOAc提取过夜。干燥EtOAc(MgSO4)，浓缩。残留物溶于100ml EtOH，加入2ml浓H2SO4。溶液在回流下加热24小时。混合物用50％NaOH调为pH＝4，用醚提取两次。干燥醚(MgSO4)，浓缩得到油，其在硅胶上色谱(50％己烷/CH2Cl2，梯度洗脱至100％CH2Cl2)，得到1g产物的油，该油缓慢固化。NMR(CDCl3)1.4(t，3H)，4.5(q，2H)，7.7(s，1H)，9.1(s，1H)，10.7(s，1H)。
中间体226 2-氯-5-硝基异烟酸乙酯 2-氯-5-硝基异烟酸(中间体208)和16ml原乙酸三乙酯在100ml甲苯中的混合物在回流下加热2小时。混合物与1N HCl搅拌30分钟，然后在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。硅胶色谱(100％己烷，梯度洗脱至100％CH2Cl2)得到产物的油。C8H7ClN2O4的MS(ES)(MH+)231；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，4.4(m，2H)，8.1(s，1H)，9.2(s，1H)。
中间体227-233 以下化合物以类似中间体226的方式从指出的原料(SM)制备。

中间体234 1，3-噻唑-2-基甲醇 在0℃和N2气氛下，约20分钟内搅拌下向市售1，3-噻唑-2-甲醛(5.36g，47mmol)的无水甲醇溶液(100mL)加入硼氢化钠(2.15g，57mmol)的固体。反应物在N2气氛下室温搅拌1小时。TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Rf～0.23)提示完全转化。反应物真空浓缩。向残留物加入15mL氯化铵水溶液和15mL氯化钠水溶液；从该混合物用乙酸乙酯(4×50mL)提取粗产物。合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩。使用粗物质而不进一步纯化。
C4H5NOS的MS(ES)MH+116。1H NMR(DMSO)4.72(d，2H)，6.03(t，1H)，7.61(d，1H)，7.71(d，1H)。
中间体235 2-(溴甲基)-1，3-噻唑
该化合物使用Tetrahedron 61(2005)，p.137中所述的方法由以上中间体234合成。粗物质通过柱色谱纯化(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)。获得淡橙色固体液体(57％收率)；该物质快速分解，立即用于下一步骤。
C4H4BrNS的MS(ES)MH+179。1H NMR(CDCl3)4.75(s，2H)，7.37(d，1H)，7.74(d，1H)。
中间体236 2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 根据对中间体17所述的方法合成。C7H8ClNO2S的MS(ES)MH+206，208；1H-NMR(300 MHz；DMSO-d6)δ1.28(t，3H)；2.60(s，3H)；4.28(q，2 H)。
中间体237 4-羟基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯 在氩气氛下盐酸4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(13.0g)悬浮于无水DCM(100mL)。通过注射器慢慢加入DIEA(29.2mL)，产生轻微浑浊的溶液。反应物冷却至0℃，加入乙二酸二叔丁酯(16.1g)，产生放热反应。反应混合物搅拌过夜，缓慢升至室温。然后反应混合物真空浓缩，在EtOAc(500mL)和饱和NH4Cl水溶液(350mL)之间分配。EtOAc层用盐水(125mL)洗涤，无水MgSO4干燥，真空浓缩，产生黄色油。产物通过硅胶色谱纯化(1-25％EtOAc/己烷)，产生标题化合物的澄清无色油(14.7g，85.1％)。C12H19NO5的MS(ES)[(M-H)-]256；NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.36(t，2H)，3.55(t，2H)，3.76(s，3H)4.04(s，2H)，11.97(s，1H)。
中间体238 4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-甲酸乙酯 在氩气氛下4-溴-3-羟基哌啶-1-甲酸乙酯(制备Izamanishi，T.etal；1982，Chem.Pharm.Bull.，303617-3623)(5.1g)溶于无水DMF(20mL)，然后加入18-冠-6(0.27g)和叠氮化钠(2.89g)。反应物在90℃加热23小时，然后搅拌过夜，慢慢冷却至室温。然后将反应物加入去离子水(150mL)以猝灭，用固体氯化钠饱和，用EtOAc(2×200mL)提取。合并的EtOAc层用盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(4.3g，100％)。C8H14BrN4O3的MS(GC-EI)[(M-N2)+]186。
中间体239 4-叠氮基-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸乙酯 4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-甲酸乙酯(中间体238，1.71g)溶于无水THF(15mL)，冷却至0℃。加入氢化钠(60％，矿物油中)(0.42g)颗粒(shot)，在0℃搅拌20分钟，然后通过注射器缓慢加入溴代乙酸叔丁酯(0.86mL)，再在0℃搅拌2小时。反应物在EtOAc(250mL)和饱和NaHCO3水溶液(200mL)之间分配，水层用EtOAc(200mL)洗涤。合并的EtOAc层用盐水(50mL)洗涤，无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物的粗产物(1.78g，103％)。C14H24N4O5的MS(GC-EI)[(M-N2)+]300。
中间体240 4-氨基-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸乙酯
4-叠氮基-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸乙酯(中间体239，1.75g)溶于THF(60mL)，然后加入去离子水(5mL)和PS-三苯基膦树脂(10.6g)，在室温下搅拌经过周末。过滤反应混合物，树脂用MeOH和1∶5 MeOH∶DCM混合物重复清洗，真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.20g，75％)。C14H26N2O5的MS(GC-EI)[(M)+]302。
中间体241 4-溴-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}啶-1-甲酸乙酯 在氩气氛下4-溴-3-羟基哌啶-1-甲酸乙酯(制备Izamanishi，T.etal；1982，Chem.Pharm.Bull.，303617-3623)(10.17g)溶于无水DCM(100mL)，冷却至0℃。通过注射器滴加三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(10.2mL)，然后通过注射器滴加2，6-二甲基吡啶(4.7mL)，alsoadded dropwise.反应物搅拌过夜，缓慢升至室温，然后用DCM(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(150mL)、饱和NH4Cl水溶液(150mL)和盐水(100mL)洗涤，无水MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物的粗产物(15.1g，102％)。C14H28BrNO3Si的MS(GC-EI)[(M-C4H7)+]310，312；NMR(CDCl3)0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.88(s，9H)，1.24(t，3H)，1.87(m，1H)，2.34(m，1H)，2.84-3.40(m，2H)，3.69(m，2H)，3.93(m，2H)，4.13(q，2H)。
中间体242 4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯 标题化合物按照类似(中间体238)的方式从4-溴-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯(中间体241)制备。C14H28N4O3Si的MS(GC-EI)[(M-N2)+]300。
中间体243 4-氨基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯 标题化合物按照类似(中间体240)的方式从4-叠氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯(中间体242)制备。C14H30N2O3Si的MS(GC-EI)[(M)+]302。
中间体244 3，4-二氯-N-(3-羟基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺 3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸乙酯(中间体114，0.805g)溶于MeOH(10mL)和1，4-二烷(15mL)的混合物，向其中加入1N NaOH(10mL)，加热至回流持续24小时。加入另外的5mL 1N NaOH和5mL 1，4-二烷，反应物再加热42小时，然后冷却至0℃，用2N HCl(6mL)酸化至～pH9。过滤冷混合物，用去离子水洗涤，得到标题化合物的粗产物。C11H15Cl2N3O2的MS(ES)MH+292，294。
以下中间体通过中间体16中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

中间体246 4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 二异丙基胺(5.3ml)溶于无水THF(100ml)，冷却至-78℃，向其中缓慢加入正丁基锂(15ml)。溶液缓慢升至0℃，然后冷却回-78℃。慢慢加入N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(中间体13；3.7g)的无水THF溶液，维持温度在-70℃以下。搅拌30分钟后，一次性加入氰基甲酸乙酯(2.5ml)的无水THF溶液，在-78℃搅拌反应物30分钟，然后缓慢升至室温。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(X3)提取，MgSO4干燥，浓缩为黑色油(0.84g)。NMR1.22-1.29(m，3H)1.63(s，6H)2.76(s，3H)4.28(q，2H)7.20(t，1H)7.32(t，2H)7.46(d，2H)8.75(s，1H)。
中间体247 2-氯-1，3-噻唑-4，5-二甲酸二乙酯 向亚硝酸叔丁酯(3.4mL，28mmol)和氯化铜(II)(3.7g，28mmol)的乙腈溶液(50mL)中一次性加入2-氨基-1，3-噻唑-4，5-二甲酸二乙酯(4.6g，19mmol，中间体248)。观察到气体放出。在室温搅拌45分钟后，LCMS指出完全的产物形成。浓缩以除去乙腈后，残留物用氯仿和1N HCl(Fisher)分配，用氯仿洗涤，MgSO4干燥，浓缩为橙色油。快速柱纯化得到淡黄色油(4.2g，85％)。MS(ES)264；NMR1.25-1.29(t，3H)1.29-1.33(t，3H)4.28-4.33(q，2H)4.33-4.39(q，2H)。
中间体248 2-氨基-1，3-噻唑-4，5-二甲酸二乙酯 硫脲(1.7g，22mmol)和2-氯-3-氧代琥珀酸二乙酯(5.0g，22mmol)的无水乙醇溶液(50mL)在回流下加热1小时。冷却至室温后，除去溶剂，留下白色固体。固体溶于水(100mL)，过滤所得沉淀物，干燥(4.6g，87％)。MS(ES)245；NMR1.21(t，3H)1.26(t，3H)4.16(q，2H)4.26(q，2H)8.04(s，2H)。
中间体249 4-氯-6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-甲酸异丙酯 正丁基锂(1.92mL，2.5M己烷溶液)滴加至-78℃的吗啉(0.42mL，4.8mmol)的无水THF溶液，然后缓慢升至室温。溶液通过套管转移到加液漏斗，然后滴加至4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯(1.0g，4.4mmol，中间体251)的无水THF溶液。加入时观察到轻微的沉淀。在室温搅拌2小时后，将另外的0.5当量吗啉基-锂试剂加入反应物，再搅拌2小时后，加入另外的0.5当量，然后搅拌1小时达到完成。减压除去溶剂，残留物悬浮于二氯甲烷，产物用饱和碳酸氢钠溶液(x3)提取。碳酸氢钠部分用浓HCl酸化至pH3，然后用EtOAc(x10)提取，然后MgSO4干燥，浓缩为固体(0.8g，70％)。C11H11ClN2O4的MS(ES)MH+271。固体悬浮于无水甲苯(75mL)，向其中缓慢加入原甲酸三异丙酯(1.97mL，8.9mmol)，然后加热至回流持续12小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，残留物悬浮于1N HCl。用饱和碳酸氢钠碱化至pH8，然后用EtOAc(x3)提取，MgSO4干燥，除去溶剂，得到黄褐色固体。快速硅胶柱纯化(梯度洗脱至3∶1 EtOAc∶CH2Cl2)，得到白色固体(0.23g)。C14H17ClN2O4的MS(ES)MH+313；NMR1.33(s，3H)1.35(s，3H)3.41(s，2H)3.44(d，2H)3.58(d，2H)3.68(s，4H)5.17(dt，1H)8.01(d，1H)8.13(d，1H)。
以下中间体通过中间体249中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

中间体251 4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯 五氯化磷(45.5g，218mmol)称重到闭合的烧瓶中，悬浮于氯仿。加入4-羟基吡啶-2，6-二甲酸(10.0g，55mmol)，温和回流下加热3天后，反应完成(60％转化)。冷却至0℃后，滴加无水甲醇(150mL)。一旦放热平息，减压除去溶剂，残留物用EtOAc和水分配，过滤不溶物，用EtOAc洗涤，干燥(6.7g)。EtOAc层用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。用甲醇重结晶得到另外的纯产物(0.64g)。C9H8ClNO4的MS(ES)MH+230；NMR3.94(s，3H)8.32(s，1H)。
中间体252 2-氯-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-甲酸 在0℃向2-氯-4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(2.5g，11mmol，中间体211)的丙酮溶液缓慢加入三氧化铬(2.26g，22mmol)在20％浓硫酸水溶液(20mL)中的溶液。在室温搅拌2小时后，加入异丙醇(1mL)以猝灭未反应的三氧化铬。反应物用水稀释，除去丙酮。用二氯甲烷(x3)分配，MgSO4干燥，浓缩得到白色固体(2.3g，90％)。C7H6ClNO4S的MS(ES)MH+236；NMR1.26(t，3H)4.31(q，2H)13.99-14.15(m，1H)。
中间体253 3，4-二氯-5-氯甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 向装有顶部搅拌器、加液漏斗、氮气入口和内部温度探头的4-颈22L圆底烧瓶装入(中间体254，2000g，13.6mol)和四氯化碳(12L)。反应混合物冷却至-5℃，加入磺酰氯，其速度使得温度不超过0℃(1小时)。所得反应混合物变得非常浑浊(沉淀物变浓，观察到显著的气体释放)，加入后允许在0℃搅拌共4小时。过滤沉淀物，固体与甲苯共沸以除去过量磺酰氯。在50℃对流烘箱中干燥固体，得到3(2077g，62％)的深紫色固体。
中间体254 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 向装有顶部搅拌器、加液漏斗，氮气入口和内部温度探头的4-颈22L圆底烧瓶中装入3-氧代丁酸乙酯(1952g，15.0mol)和冰乙酸(5L)。所得溶液用冰水浴冷却至0℃，慢慢加入(4.5h)亚硝酸钠水溶液(1242g，18.0mol，1.2eq，1875ml水中)，使得内部温度不超过10℃。均匀红色溶液允许升至室温，搅拌48小时。溶液颜色由淡红色变为黄色。反应容器然后置于加热罩中，装上回流冷凝器，一次性加入乙酰基乙醛缩二甲醇(1982g，15.0mol，1eq)(回流冷凝器顶部通大气以允许加入锌时的快速气体释放)。4小时内分批加入锌(粉末，2156g，33mol，2.2eq)(速率使得控制气体释放)。锌的加入使反应物回流，加入后深红色溶液在回流下再加热1.5小时。反应内容物趁热倒入具有20kg冰的50L容器，搅拌16小时。过滤所得悬浮液，对流烘箱中干燥，用热庚烷重结晶，得到浅黄色固体(312g，13.6％收率)。
中间体255 3-羟基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
在0℃和N2气氛下，搅拌下向氢氧化钾(42g，752mmol)的无水甲醇溶液(100mL)通过注射器加入4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(26.4mL，29.96g，175mmol)的无水甲醇溶液(75mL)。所得溶液再在N2气氛下0℃搅拌30分钟。约90分钟内向其中分小批加入二乙酸碘苯(84.6g，262mmol)。该时间中温度保持在0℃左右。反应物在N2气氛下搅拌过夜，逐渐达到室温。早晨由TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Hanessian’s染料；Rf～0.25)提示完全转化。反应物真空浓缩。向残留物加入约50mL水；由混合物用乙酸乙酯(3×200mL)提取粗产物。合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩。使用柱色谱(硅胶；10-65％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到26.74g(66％)淡黄色油。
C10H19NO5的MS(ESI)M233。1H NMR(CDCl3)1.22(t，3H)，1.69-1.86(m，2H)，2.20(m，2H)，2.86(t，1H)，3.22(s，3H)，3.23(s，3H)，3.74(m，1H)，3.95(m，2H)，4.11(q，2H)。
以下中间体通过类似中间体28或中间体59的方法从下表中给出的原料(SM)合成。
以下中间体通过类似中间体37或中间体83的方法从下表中给出的原料(SM)合成。
以下中间体通过类似的方法中间体50或中间体74从下表中给出的原料(SM)合成。

中间体262 (3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氟-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体259，80mg，0.16mmol)溶于无水THF(6ml)，然后加入氟化四丁基铵(1ml，1M in THF)和乙二胺(1mmol)，然后混合物在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和水溶液碳酸氢钠(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱(100％～70％己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(55mg)。
C16H22ClF2N3O3的MS(ESP)378(MNa+) 1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)；1.84(m，2H)；2.24(s，3H)；2.89(m，2H)；4.28(m，2H)；4.50(m，1H)；4.70(m，br，1H)；6.32(m，1H)；9.36(br，1H)。
中间体263 4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸 4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯(中间体264，100mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(10ml)，加热至200℃持续30分钟。所得溶液进行下一步骤而不进一步纯化。
C12H19ClFNO3Si的MS(ESP)307(M-) 中间体264 4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯 3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯(中间体265，480mg，1.13mmol)溶于无水THF(8ml)，冷却至-78℃，通过注射器滴加n-BuLi(2.5M in己烷，3.39mmol)到混合物中，混合物在-78℃搅拌30分钟，然后快速加入N-氟苯磺酰亚胺(1.25g，3.96mmol，5ml THF/甲苯1∶1中)，所得混合物在-78℃搅拌30分钟，经12小时缓慢升至室温。反应物在0℃用数滴饱和NH4Cl溶液猝灭，进一步用EtOAc(50ml)稀释。有机相用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩为油，通过用10％EtOAc/己烷洗脱的快速柱色谱纯化。获得所需产物的油(125mg)。
C16H27ClFNO3Si的MS(ESP)364(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)；0.90(t，2H)；1.58(s，9H)；2.31(s，3H)；3.52(t，2H)；5.70(s，2H)。
19F-NMR(CDCl3)δ-148.85 中间体265 3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯
3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体266，564mg，1.42mmol)、乙酸叔丁酯(330mg，2.84mmol)和叔丁醇钾(0.14mmol)混合在一起，在室温下搅拌10分钟，真空浓缩为油。将乙酸叔丁酯(330mg，2.84mmol)和叔丁醇钾(0.14mmol)再加入反应混合物中，再次重复相同过程。通过短硅胶过滤所得反应粗产物，用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液浓缩为油，柱色谱纯化(2％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物的油(485mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)；0.90(t，2H)；1.58(s，9H)；2.33(s，3H)；3.52(t，2H)；5.75(s，2H)。
中间体266 3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 向氢化钠(76mg，3.16mmol)的无水DMF(5ml)悬浮液中加入3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体267，420mg，1.58mg)溶液，所得混合物在0℃搅拌30分钟，直到气体释放停止。滴加三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯(315mg，1.89mmol)，搅拌过夜，同时允许反应混合物缓慢升至室温。反应物用冷水猝灭，用醚(20ml)稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，柱色谱纯化(95％己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物的油(624mg)。
C14H23BrClNO3Si的MS(ESP)397(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)；0.90(t，2H)；1.43(t，3H)；2.38(s，3H)；3.55(t，2H)；4.34(q，2H)；5.75(s，2H)。
中间体267 3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中间体7，300mg，1.6mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)，在0℃加入N-溴琥珀酰亚胺(285mg，1.6mmol)，所得混合物在室温搅拌过夜。混合物倒入冷氢氧化钠水溶液(2M)(20ml)，用二乙醚(2×20ml)提取。然后有机相用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，梯度)，得到所需产物的淡黄色固体(424mg)。
C8H9BrClNO2的MS(ESP)266(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H)；2.32(s，3H)；4.34(q，2H)；9.04(s，br，1H)。
中间体268 反(±)-4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-氨基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.9g；55mmol)和二苯酮亚胺(10g；59mmol；1.05eq.)溶于无水甲苯，加热至回流持续18小时。TLC(含有0.1％三乙胺的30％EtOAc/己烷)监测反应物。浓缩粗反应物，快速柱色谱纯化。分离得到18.4g标题化合物，收率86％。C23H28N2O3的LC/MS(ES+)[(M+H)+]381。
中间体269 顺(±)-3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 在火焰干燥的烧瓶中三苯基膦(3.86g；14.7mmol；2eq.)溶于无水THF(15ml)，冷却至0℃。缓慢滴加DIAD(2.97g；14.7mmol；2eq.)。加入时形成白色沉淀物。加入包含4-[(二苯基亚甲基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体268，2.8g；7.36mmol)的THF溶液(加入的THF量使得醇的终浓度为约0.5-1M)。所得反应浆液在0℃搅拌30分钟。然后加入(PhO)2PON3(4.05g；14.7mmol；2eq.)，反应物允许升至室温，搅拌12小时。通过LC/MS监测。浓缩的反应物，快速柱色谱纯化(含有0.1％三乙胺的0-30％EtOAc/己烷)。分离得到2.13g标题化合物，收率71％。C23H27N5O2的LC/MS(ES+)[(M+H)+]406。
中间体270 顺(±)-4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯
3-叠氮基-4-[(二苯基亚甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体269，1.36g；3.3mmol)溶于10ml含水THF(5％H2O)。一次性加入PPTS(850mg；3.4mmol；1.03eq.)。最初的混浊溶液在数分钟内变得澄清。完成时(LC/MS分析测定)浓缩反应物，与乙腈共沸干燥。不进一步纯化。(LC/MS见原料消失和Ph2C＝O形成。产物由于缺乏发色团看不到)。
中间体271 顺(±)-3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 粗4-氨基-3-叠氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体270，3.3mmol)溶于无水CH2Cl2(10ml)和DIEA(1.27g；1.6ml；9.9mmol；3eq.)。溶液冷却至0℃，加入3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯(736mg；3.5mmol；1.05eq.)。反应在30分钟内完成。用CH2Cl2稀释，用H2O(x2)和盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，浓缩。快速柱色谱纯化(0-60％EtOAc/己烷)。分离得到967mg，两步收率69％。C16H22Cl2N6O3的LC/MS(ES-)[(M-H)-]415，417。
中间体272 盐酸顺(±)N-(-3-叠氮基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺 3-叠氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体271，967mg；2.3mmol)溶于二烷中的4N HCl(20ml)和甲醇(10ml)。溶液搅拌2小时，通过LC/MS监测。完成时除去溶剂，粗反应混合物与甲醇共沸以除去过量HCl。不进一步纯化。C11H14Cl2N6O的LC/MS(ES+)[(M+H)+]317，319。
中间体273 盐酸(2R)-2-甲氧基丙-1-胺(1725-162) 合并[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体277，0.33g，1.74mmol)和盐酸(4M，1.5mL)，在室温搅拌2小时。然后浓缩，用二乙醚研磨得到产物的白色晶状固体(0.20g)。
NMR1.14(d，3H)，3.30(s，3H)，3.35-3.45(m，2H)，7.99(brs，3H) 以下化合物根据中间体273的方法或通过氢化使用列出的原料产生。
中间体276 [(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯 向[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯(0.5g，2.38mmol)d乙腈溶液(20mL)中加入氧化银(3.8g，13.09mmol)，然后加入甲基碘(1.94mL，23.8mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。过滤出不溶盐，浓缩滤液。残留物使用二氧化硅和乙酸乙酯/己烷系统作为洗脱液快速色谱，得到所需产物的澄清油(0.38g)。
C12H17NO3的MS(ES)MH+Na246；NMR1.01(d，3H)，3.12-3.17(m，1H)，3.22(s，3H)，3.25-3.26(m，1H)，3.60-3.75(m，1H)，5.00(s，2H)，7.16(d，1H)，7.29-7.36(m，5H)。
中间体277 [(2R)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯 在0℃向[(2R)-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2.28mmol)的THF溶液(5mL)中加入氢化钠(0.06g，2.51mmol)。所得溶液在该温度搅拌30分钟，然后加入甲基碘(0.14mL，2.28mmol)。反应物缓慢升温至室温，允许其再搅拌2小时。加水猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。提取物用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。硫酸镁干燥，浓缩。获得所需产物的澄清油(0.31g)，其不需要进一步纯化。
NMR(CDCl3)1.15(d，3H)，1.43(s，9H)，3.31-3.33(m，2H)，3.34(s，3H)，3.77-3.81(m，1H)，4.66(brs，1H) 中间体278 [(2S)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1725-160) 使用类似合成中间体277的方法并将其用甲基碘烷基化，从[(2S)-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。
NMR(CDCl3)1.15(d，3H)，1.43(s，9H)，3.31-3.33(m，2H)，3.34(s，3H)，3.77-3.81(m，1H)，4.66(brs，1H)。
以下中间体通过实施例203中描述的方法从指出的原料(SM)制备。
以下中间体通过实施例383中描述的方法从指出的原料(SM)制备。

以下实施例通过实施例417中描述的方法从指出的原料(SM)制备。


权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药物可接受盐
其中
R1选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R1可在碳上被一个或多个卤素或环丙基任选取代；
R2选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R2可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代；
R3选自氢、硝基、羟基、卤素、氰基、其中R’为H或C1-4烷基的-C＝N-OR’、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6环烷基；其中R3可在碳上被一个或多个卤素或C3-6环烷基任选取代；
W为-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-；
X为直接键、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q为1或2)；
环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R9的基团任选取代；
R4和R5为碳上的取代基，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、磺基、甲酰基、脲基、羟基亚氨基甲基、C1-4烷氧基亚氨基甲基、N-羟基甲酰氨基、C1-4肼基、肼基羰基、N-羟基亚氨代乙基、氨基(羟基亚氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R4和R5各自独立可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R13的基团任选取代；
R6、R7和R8独立选自氢或C1-4烷基；
n为1-4；其中R4的值可相同或不同；
m为0-4；其中R5的值可相同或不同；
R12选自叠氮基、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R12各自独立可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自R17的基团任选取代；
R9、R13和R17独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R10、R11、R14和R15独立选自直接键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立选自氢或C1-4烷基，p为0-2；
R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1的化合物或其药物可接受盐，所述化合物为式(IA)化合物
3.权利要求1-2中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物为式(IB)化合物
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物为式(IC)化合物
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物为式(ID)化合物
其中环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可被选自以下的基团任选取代C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物为式(IE)化合物
其中
Y为NH、N(C1-4烷基)或S；
其中R5a和R5b为对R5定义的取代基，或它们与连接的碳一起形成被一个或两个基团取代的6元碳环基环，所述基团可相同或不同，选自R14。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药物可接受盐，所述化合物为式(IF)化合物
8.一种化合物，所述化合物为
1)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸；
3)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
4)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
5)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸；
6)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
7)4-乙酰基-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
8)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
9)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2S)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
10)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
11)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R，2S)-2-氟环丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
12)顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-甲酸；
13)顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
14)顺(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)异烟酸；
15)2-((3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯并噻唑-7-甲酸；
16)顺(±)-2-(3-氯-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
17)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸；
18)顺(±)-2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
19)顺(±)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酸；或
20)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
或其药物可接受盐。
9.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-8中任一项的化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受的稀释剂或载体。
10.一种在需要这种治疗温血动物例如人中治疗细菌感染的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药物可接受盐。
11.一种在需要这种治疗的温血动物例如人中抑制细菌DNA促旋酶的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的1-8中任一项的化合物或其药物可接受盐。
12.权利要求1-8中任一项的化合物和其药物可接受盐，所述化合物和其药物可接受盐用作药物。
13.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗菌作用。
14.权利要求1-8中任一项的化合物或其药物可接受盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物例如人中治疗细菌感染。
15.一种制备式(I)化合物或其药物可接受盐的方法，所述方法包括
方法a)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；将式(II)化合物转化为式(I)化合物
其中Ra为氰基，Rb为二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb独立选自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二硫杂环己烷基或1，3-二硫杂环戊烷基；
方法b)对于其中W为-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
与式(IV)化合物反应
方法c)对于其中W为-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
与式(IV)化合物或其活性酸衍生物反应；
方法d)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中L为可置换基团的式(VI)化合物
与式(VII)化合物反应
方法e)对于其中W为-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中M为有机金属基团的式(VIII)化合物
与式(IX)化合物反应
其中L为可置换基团；
方法f)使式(X)化合物
与式(XI)化合物反应
其中D为可置换基团；
方法g)对于其中X为-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物与式(XII)化合物反应
其后如果需要
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；
iii)形成药物可接受的盐。
全文摘要
描述了式(I)化合物和它们的药物可接受盐。还描述了制备它们的方法、包含它们的药物组合物、它们用作药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。
文档编号C07D401/14GK101163693SQ200680013058
公开日2008年4月16日 申请日期2006年2月16日 优先权日2005年2月18日
发明者G·巴萨拉布, B·丹格尔, P·R·弗莱明, M·B·格拉弗斯托克, O·格伦, S·I·豪克, P·希尔, K·G·胡尔, G·穆伦, B·舍勒, F·周, H·倪 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司