专利名称：一种制备奥兰扎平晶型Ⅰ的方法
技术领域：
本发明涉及一种2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓(本发明中称为奥兰扎平)晶型I的制备方法。
背景技术：
本发明所述2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓(本发明中称为奥兰扎平)的结构如下 奥兰扎平作为一种抗精神病药广泛地用于治疗精神病患者和各类研究中，它的制备方法可以参见US 5229382，在本专利中将其全文引用作为参考。US 5229382中没有涉及奥兰扎平的晶型问题。在US 5736541中，首先提到晶型，该专利中把从乙酸乙酯中精制得到的产物命名为晶型II，并且把US 5229382中由乙腈精制后得到的产物命名为晶型I。测定的X-RPD数据如下
晶型II的晶面间距相对强度图
晶型I的晶面间距相对强度图
在WO 0218390中提到，由US 5229382中用乙腈精制后得到产物其实并不是晶型I，而是晶型II。
在WO 9638151中提到可以用甲苯，THF，乙酸乙酯，叔丁醇结晶得到晶型I，但是在该专利中提供的晶型X-RPD数据和前面US5736541提到的晶型II的数据一样。即由以上溶剂结晶得到的其实是晶型II。
在WO 0218390中提到用二氯甲烷结晶得到晶型I，但是依照该专利的操作，在精制过程中，奥兰扎平和二氯甲烷会反应生成杂质(1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓-4-基)哌嗪-1-氯。该杂质在精制中不能除去，结构如下
WO 2004006933中提到用异丙醇和其它有机溶剂结晶制备晶型I，其他溶剂包括THF，二氯甲烷，甲苯，DMF，DMSO，氯仿等。但是在此方法中用混合溶剂结晶，溶剂不能回收，对环境影响很大。
综上，目前制备奥兰扎平晶型I的方法存在如下问题(1)产率不高。如在其它制备奥兰扎平晶型I的专利中都采用二氯甲烷做溶剂，在制备过程中由于杂质的因素，母液基本不能回收继续结晶，收率约为67％左右。(2)产品纯度不高。如在其它专利中提到用二氯甲烷结晶，基本都是要在回流状态下溶解，然后再重结晶，但是在高温时容易生成杂质，在精制过程中无法除去。
发明内容本发明的目的在于提供一种产率高、产品纯度好、有利于工业化生产的低成本的奥兰扎平晶型I的制备方法，其中得到奥兰扎平晶型I是可以作为抗精神病药的药学上基本纯的晶型。
在制备奥兰扎平粗品过程中，本专利对US 5229382做全文引用。根据US 5229382操作实验得到奥兰扎平粗品。实验中得到的粗品纯度(HPLC)大于97％，更为优选的是大于99％。
为实现发明目的，本发明采用如下方法制备奥兰扎平晶型I取奥兰扎平粗品在有机溶剂中进行纯化得到纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平，将得到的纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平溶于二氯甲烷，然后浓缩制成固体即为奥兰扎平晶型I，所述的有机溶剂为C1～C7醇、C3～C7酮、C3～C7酯、C3～C7醚或是氯仿、乙腈及以上两种或是两种以上任意比例的混合溶剂，所述的奥兰扎平晶型I在使用Cu-Ka辐射条件下，以2θ晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下2θ晶面间距(d值)为约9.9463，约8.5579，约8.2445，约6.8862，约6.3787，约6.2439，约5.5895，约5.3055，约4.9815，约4.8333，约4.7255，约4.6286，约4.533，约4.4624，约4.2915，约4.2346，约4.0855，约3.8254，约3.7489，约3.6983，约3.5817，约3.5064，约3.3392，约3.2806，约3.2138，约3.1118，约3.0507，约2.948，约2.8172，约2.7589，约2.6597，约2.6336，约2.5956；并且以KBr压片法测红外吸收光谱，在约1456、约1365、约905、约757、约662、约604cm-3有特征峰。
所述浓缩制成固体的步骤如下将奥兰扎平的二氯甲烷溶液在20～80℃下减压浓缩5～30小时，得到固体即为奥兰扎平晶型I。
进一步，所述浓缩制成固体的步骤如下将奥兰扎平的二氯甲烷溶液在30～70℃下减压浓缩15～20小时，得到固体即为奥兰扎平晶型I。
更进一步，所述浓缩制成固体的步骤如下将奥兰扎平的二氯甲烷溶液在30℃下减压浓缩，等全部变为固体后控制温度为60～70℃减压浓缩10～15小时，得到固体即为奥兰扎平晶型I。
所述的浓缩制成固体的步骤也可以按照如下进行将奥兰扎平的二氯甲烷溶液进行喷雾干燥，收集固体粉末即得所述的奥兰扎平晶型I。
进一步，所述的喷雾干燥器空气进口温度为60～150℃。
本发明制备方法的纯化步骤，所述的有机溶剂选自下列之一或是下列两种或是两种以上任意比例的混合物甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基叔丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁脂、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、甲苯、DMSO、DMF、氯仿、乙腈。
进一步，所述的有机溶剂优选为下列之一或是下列两种或是两种以上任意比例的混合物乙醇、DMSO、DMF、THF、乙酸乙酯、甲苯、乙腈。
所述的纯化方法可以是在技术领域常规的纯化方法，包括冷却结晶、加晶种析晶、蒸发溶剂析晶等在技术上常用的方法。
进一步，在纯化过程中，必要时可加入活性炭或是硅胶进行脱色处理，再进行结晶或析晶。
推荐所述的制备方法按如下步骤进行(1)将奥兰扎平粗品加入乙腈中，加热溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液冷却结晶，后处理制得纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平；(2)将步骤(1)得到的纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平加入到二氯甲烷中，溶解，过滤，移出溶液进行喷雾干燥，收集固体粉末即为所述的奥兰扎平晶型I，所述的喷雾干燥器空气进口温度为80～120℃。
与现有技术相比，本发明的创新点在于(1)本发明中，在使用二氯甲烷进行转晶时采用先低温溶解的方法，可以有效的减少杂质的产生。而利用喷雾干燥法可以快速干燥，基本不生成杂质。
(2)本发明中采用乙腈或其它有机溶剂先提纯，母液可以回收继续结晶，收率大幅提高，可以达到90％以上。
综上，利用本发明所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，得到的产品产率高，纯度较好，成本低，适于工业化生产。
具体实施方式
在以下部分中，通过实施例来具体阐述本发明的实施方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1制备工业级奥兰扎平10g奥兰扎平粗品加入150ml乙腈中，加热至溶清，加入活性炭0.5g，加热至70℃搅拌30min。趁热过滤，滤液冷却搅拌，保持温度在0℃左右搅拌1h，析出固体。过滤得到工业级奥兰扎平6.9g。HPLC＝99.98％。
实施例2制备奥兰扎平晶型I6.9g工业级奥兰扎平加入120ml二氯甲烷中，加热至30℃，搅拌至溶液溶清。过滤，滤液在30℃下减压浓缩，等全部变为固体后，升温至70℃减压浓缩15h。得固体6.7g。HPLC＝99.96％，经检验为奥兰扎平晶型I。
实施例3制备奥兰扎平晶型I
20g工业级奥兰扎平加入160ml的二氯甲烷中，加热至30℃，搅拌至溶液溶清。过滤，滤液进行喷雾干燥。空气进口温度为100℃。收集固体19.8g。经检验为奥兰扎平晶型I。
权利要求
1.一种奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述的方法为取奥兰扎平粗品在有机溶剂中进行纯化得到纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平，将得到的纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平溶于二氯甲烷，然后浓缩制成固体即为奥兰扎平晶型I，所述的有机溶剂为C1～C7醇、C3～C7酮、C3～C7酯、C3～C7醚或是氯仿、乙腈及以上两种或是两种以上任意比例的混合溶剂，所述的奥兰扎平晶型I在使用Cu-Ka辐射条件下，以2θ晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下2θ晶面间距(d值)为约9.9463，约8.5579，约8.2445，约6.8862，约6.3787，约6.2439，约5.5895，约5.3055，约4.9815，约4.8333，约4.7255，约4.6286，约4.533，约4.4624，约4.2915，约4.2346，约4.0855，约3.8254，约3.7489，约3.6983，约3.5817，约3.5064，约3.3392，约3.2806，约3.2138，约3.1118，约3.0507，约2.948，约2.8172，约2.7589，约2.6597，约2.6336，约2.5956；并且以KBr压片法测红外吸收光谱，在约1456、约1365、约905、约757、约662、约604cm-3有特征峰。
2.如权利要求1所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述浓缩制成固体的步骤如下将奥兰扎平的二氯甲烷溶液在20～80℃下减压浓缩5～30小时，得到固体即为奥兰扎平晶型I。
3.如权利要求2所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述浓缩制成固体的步骤如下将奥兰扎平的二氯甲烷溶液在30℃下减压浓缩，等全部变为固体后控制温度为60～70℃减压浓缩10～15小时，得到固体即为奥兰扎平晶型I。
4.如权利要求1所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于，所述的浓缩制成固体的步骤如下将奥兰扎平的二氯甲烷溶液进行喷雾干燥，收集固体粉末即得所述的奥兰扎平晶型I。
5.如权利要求4所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述的喷雾干燥器空气进口温度为60～150℃。
6.如权利要求1～5之一所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是下列之一或是下列两种或是两种以上任意比例的混合物甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基叔丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁脂、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、THF、甲苯、DMSO、DMF、氯仿、乙腈。
7.如权利要求6所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是下列之一或是下列两种或是两种以上任意比例的混合物乙醇、DMSO、DMF、THF、乙酸乙酯、甲苯、乙腈。
8.如权利要求1所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述的纯化方法是冷却结晶、加晶种析晶或蒸发溶剂析晶。
9.如权利要求8所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述的纯化还包括加入活性炭或是硅胶进行脱色处理，再进行结晶或析晶。
10.如权利要求1所述的奥兰扎平晶型I的制备方法，其特征在于所述的制备方法按如下步骤进行(1)将奥兰扎平粗品加入乙腈中，加热溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液冷却结晶，后处理制得纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平；(2)将步骤(1)得到的纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平加入到二氯甲烷中，溶解，过滤，移出溶液进行喷雾干燥，收集固体粉末即为所述的奥兰扎平晶型I，所述的喷雾干燥器空气进口温度为80～120℃。
全文摘要
本发明公开了一种奥兰扎平晶型I的制备方法，方法如下取奥兰扎平粗品在有机溶剂中进行纯化得到纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平，将得到纯度(HPLC)大于99.5％的奥兰扎平溶于二氯甲烷，然后加热浓缩或是喷雾干燥制成固体即为奥兰扎平晶型I。与现有技术相比，该方法制得的产品收率大幅提高，可以达到90％以上；且可以有效的减少杂质的产生，产品纯度较好，是一种低成本、适于工业化生产的制备方法。
文档编号C07D333/00GK101033232SQ20071006789
公开日2007年9月12日 申请日期2007年3月30日 优先权日2007年3月30日
发明者王鹏, 甘立新 申请人:浙江华海药业股份有限公司