专利名称：一种合成那格列奈的新方法
技术领域：
本发明涉及一种合成那格列奈的新方法。
技术背景那格列奈[英文名Nateglinide,化学名N-(反-4-异丙基环己垸羰基)-D-苯丙氨酸]是一种用于治 疗II型糖尿病的非磺酰脲类降血糖药，于1999年8月在日本首次上市。它具有起效更快，持续时间短， 肝脏毒性低，而且对血糖的浓度更为敏感和有效等特点。国内外文献关于那格列奈的合成方法报道较多，如用异丙苯为原料，经过对位选择Friedle-Crafts反应、 氧化成4-异丙基苯甲酸(中国药物化学杂志，2002， 12 (2): 94-96)，或直接用4-异丙基苯甲酸为原料(EP 196222、 US 4816484、 CN 1517334A、 CN 1517335A),经苯环催化加氢、异构化得反-4-异丙基环己垸甲 酸，然后反-4-异丙基环己烷甲酸和D-苯丙氨酸反应合成那格列奈。各种方法均是从石油化工原料出发进 行合成的，不同的是后续步骤的工艺条件。但苯环对位Friedle-Crafts反应选择性不高，存在邻、对位异构 体的分离问题，苯环催化氢化反应困难需在高温高压下进行，加之石油化工原料价格在不断上涨，使那格 列奈原料药成本较高。我国松节油资源丰富，但深加工产品少，从中分离出的高纯度》-蒎烯(》-pinene) —直没有得到大宗 的高附加值利用，大都以低价原料出口，加工成高值精细化学品反销我国，造成外汇流失。以》-蒎烯为原 料经过氧化、开环、加氢、异构化、酰化后与苯丙胺酸反应，制备那格列奈的工艺路线，原料丰富、价格 低廉，整个过程操作简单、容易实现、选择性高、成本低，有工业化前景。发明内容本发明的目的在于提供一种从可再生的天然产物》-蒎烯(》-pinene)合成抗糖尿病药物那格列奈的方法。本发明以"-據烯(》-pinene)为原料，经过氧化、开环、加氢、异构化、酰化、与苯丙胺酸反应，制备 那格列奈，过程简单，原料廉价。本发明的一种合成对异丙基苯甲酸的新方法，由以下步骤组成(1) ,-蔬烯经氧化剂氧化得到诺蒎酸(nopinic acid)，其中,-蒎烯以式(1)表示，诺蒎酸以式(2)表不i(2) 诺蒎酸在硫酸作用下脱水开环得到二氢枯茗酸(dihydrocumicacid), 二氢枯茗酸以式(3)表示；(3) 二氢枯茗酸催化加氢得到对异丙基环己烷甲酸，异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸，对异丙基环 己烷甲酸以式(4)表示，反-4-异丙基环己烷甲酸以式(5)表示。<formula>formula see original document page 4</formula>(4) 反-4-异丙基环己烷甲酸与五氯化磷酰化得反-4-异丙基环己烷甲酰氯，反-4-异丙基环己烷甲酰氯 以式(6)表示。(5) 反-4-异丙基环己垸甲酰氯与苯丙胺酸反应得目标产物那格列奈，产物那格列奈以式(7)表示。所述步骤(1)中的氧化反应，是在30%吡啶水溶液中，用氧化剂高锰酸钾氧化^-蒎烯，先得诺蔽酸 钠，经酸化后得到诺蒎酸，反应温度控制在25 30'C。所述步骤(2)中的脱水开环反应可采用现有技术，如参考文献Herz Wernwe, Wahlborg H J. Acid-catalyzed rearrangement of ,inic acid. J Org Chem, 1962,27:1032-1034。所述步骤(3)中的加氢反应操作，是将二氢枯茗酸溶于甲醇中，在催化剂Pd-C的催化作用下常压室 温通氢气搅拌反应5小时。所得加氢产物用对异丙基甲苯作溶剂，在氢氧化钾存在下加热回流，冷却，过 滤，氢氧化钠溶液调至强碱性，水相酸化至pH 2，析出白色固体。过滤，用水洗至中性，得反-4-异丙基 环己烷甲酸。所述步骤(4)中的酰化反应是用PCh与反-4-异丙基环己烷甲酸在CH2Cl2中加热搅拌反应，常压分出 溶剂，减压蒸去P0Cl3，得反-4-异丙基环己烷甲酰氯。所述步骤(5)中反-4-异丙基环己垸甲酰氯与苯丙胺酸在丙酮水溶液中反应得最终目标物那格列奈。本发明方法釆用可再生的天然产物^-蒎烯为原料，原料丰富，价格低廉，方法步骤少，操作简便， 成本低，有工业化前景，可使松节油得到高附加值的利用。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。 实施例一、诺蒎酸(2)的制备将4 g氢氧化钠和39.5 g高锰酸钾溶于450 mL 30%吡啶水溶液中，在剧烈搅拌下将14.2 g 96%》陽蒎 烯分批加入。用水浴维持反应温度在25 30'C，反应3 5h，以高锰酸钾反应完为终点。滤除二氧化锰沉 淀，并用水多次洗涤。滤液减压蒸发浓縮至150mL，冰箱放置过夜。减压过滤，并用少量冰水洗涤，得白 色诺蒎酸钠晶体。将上面所得的诺蒎酸钠加入20 mL水和25 mL 二氯甲烷混合物中，用6 mol/L盐酸溶液调至强酸性， 分出二氯甲烷，水相用7mL二氯甲烷洗漆三次，合并有机相，加5g无水硫酸钠干燥lh，减压蒸发至干， 得白色产物诺蒎酸13.5g，收率73.4% 。熔点125 127°C。实施例二、 二氢枯茗酸(3)的制备8.0 g诺蒎酸和400 mL 20% H2S(X投入反应瓶中，磁力搅拌恒温8(TC反应6小时。冷却后过滤得晶 体，用50%乙醇水溶液重结晶，得二氢枯茗酸白色针状结晶5.6 g，收率82.4%，熔点132 134'C。实施例三、反-4-异丙基环己垸甲酸(5)的制备8.0g二氢枯茗酸、400 mL甲醇和1.6 g 7.5%Pd/C投入反应瓶中，室温通氢气搅拌反应5小时。过滤， 回收催化剂，滤液减压蒸馏回收甲醇，得无色液体8.0g,即对异丙基环己烷甲酸的顺反异构体混合物。将 8.0g上步产物、200mL对异丙基甲苯和4.2g氢氧化钾投入反应瓶中，氮气保护加热至145°C，搅拌反应 6小时。冷却，加入80mL水和80mL甲醇的混合溶液，静置分层后将下层(水/醇相)分离出来，冰浴中用 6mo卜L"盐酸酸化至pH2;低温搅拌1小时，滤出沉淀，甲酸重结晶两次，得白色晶体反-4-异丙基环己 烷甲酸7.2&，收率88.2%，熔点93 94°C。实施例四、反-4-异丙基环己烷甲酰氯(6)的制备6.8 g反-4-异丙基环己垸甲酸、8.8gPCl5、 60 mLCH2Cl2投入反应瓶中，加热到40'C，搅拌反应3 h， 常压分出溶剂，减压蒸去POCL,得反-4-异丙基环己垸甲酰氯无色液体7.2 g,收率94%。实施例五、那格列奈(7)的制备5.0 g D-苯丙氨酸、11 mL 10%的氢氧化钠、11 mL丙酮投入反应瓶中，冰浴冷却到0 5'C,慢慢滴加4.8 g反-4-异丙基环己垸甲酰氯和4 mL丙酮组成的混合液，边滴加边用10%氢氧化钠溶液调节反应溶
液保持PH值为10 11，滴毕升温至室温，搅拌反应3h。加入10mL水，用6mol'i;'盐酸调节至pH 2, 析出固体，抽滤，干燥得6.5 g那格列奈白色固体，收率80.5%。熔点125 126°C。通过熔点、氢谱和 质谱的分析，证实是那格列奈。'H-, (CDC13) S: 0.82 (d, 6H)， 0.96 (ra, 3H)， 1.34 (m， 3H)， 1.74 (d， 2H), 1.83 (t， 2H)， 2.00 (t, 1H)， 3.17 (t, 2H), 4.84 (d， 1H)， 5.98 (d， 1H)， 7.23 (m, 5H)。13C—NMR (CDC13) S: 19.6 (2)， 28.8， 28.9， 29.3， 29.6， 32.7， 37.2， 43.1， 45.3, 52.9， 127.0， 128.4 (2)， 129.4 (2), 135.8， 174.1, 176.9; MS (m/z):: 317 (M十)，273， 170， 148 (100)， 125， 104， 83， 69， 55。
权利要求
1.一种合成那格列奈的新方法，由以下步骤组成(1)β-蒎烯经氧化剂氧化得到诺蒎酸(nopinic acid)，其中β-蒎烯以式(1)表示，诺蒎酸以式(2)表示；(2)诺蒎酸在硫酸作用下脱水开环得到二氢枯茗酸(dihydrocumic acid)，二氢枯茗酸以式(3)表示；(3)二氢枯茗酸催化加氢得到对异丙基环己烷甲酸，异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸，对异丙基环己烷甲酸以式(4)表示，反-4-异丙基环己烷甲酸以式(5)表示。(4)反-4-异丙基环己烷甲酸与五氯化磷酰化得反-4-异丙基环己烷甲酰氯，反-4-异丙基环己烷甲酰氯以式(6)表示。(5)反-4-异丙基环己烷甲酰氯与苯丙胺酸反应得目标产物那格列奈，产物那格列奈以式(7)表示。
2. 根据权利要求1的一种合成那格列奈的新方法，其特征是所述步骤(1)的氧化反应是在吡啶水溶 液中用高锰酸钾氧化》-蒎烯得到诺蒎酸。
3. 根据权利要求1的一种合成那格列奈的新方法，其特征是所述步骤(3)是从二氢枯茗酸经常压催 化加氢，钯碳作催化剂，加氢产物用对异丙基甲苯作溶剂，在氢氧化钾存在下加热回流，异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸。
4.根据权利要求1的一种合成那格列奈的新方法，其特征是所述步骤(5)中反-4-异丙基环己烷甲 酰氯与苯丙胺酸反应是在丙酮水溶液中反应得最终目标物那格列奈。<formula>formula see original document page 2</formula>式(6)<formula>formula see original document page 2</formula>式(7)
全文摘要
本发明涉及一种合成那格列奈的新方法，其特征是以β-蒎烯为原料，经在吡啶水溶液中氧化得到诺蒎酸，诺蒎酸在硫酸作用下脱水开环得到二氢枯茗酸，二氢枯茗酸常压催化加氢后异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸，经与五氯化磷反应成反-4-异丙基环己烷甲酰氯，最后与D-苯丙胺酸反应得抗糖尿病药物那格列奈。本发明方法采用可再生的天然产物β-蒎烯为原料，原料丰富，价格低廉，方法步骤少，操作简便，成本低，有工业化前景，可使松节油得到高附加值的利用。
文档编号C07C233/63GK101157627SQ20071015666
公开日2008年4月9日 申请日期2007年11月14日 优先权日2007年11月14日
发明者周仲实, 王智敏, 申屠超, 金建忠, 陈蔚青 申请人:浙江树人大学