三氯蔗糖的制备方法

专利名称：三氯蔗糖的制备方法
技术领域：
本发明属于食品添加剂技术领域，尤其是一种4， l'， 6'-三氯-4， 1，， 6，-三脱氧半乳蔗糖， 俗称三氯蔗糖(英文简写TGS，商品名Suo:alose)的工业化制备方法。
背景技术：
三氯蔗糖是一种新型的强力甜味剂，其特点是甜度高，是蔗糖的600倍；甜味纯正，口感 与蔗糖基本一致；性能稳定，不易被酸碱、高温等恶劣环境破坏；应用面广，几乎可以用于 所有食品，在食品中使用安全性高；热量低、无啮齿性，适于糖尿病人和牙病病人食用。
蔗糖的分子结构中共有8个羟基。选择性地用氯原子取代蔗糖分子中的4,1'，6'位羟基是制 造三氯蔗糖的基本原理。如果首先对蔗糖分子中除了4,1',6位羟基外的所有其它羟基进行酰化 保护，再用氯代试剂对4,1，,6，位羟基进行氯取代，最后脱去酰化保护基团得到三氯蔗糖，这便 是所谓制备三氯蔗糖的全保护路线，例如美国专利4362869和英国专利2182039所述及的方法。 全保护路线制备三氯蔗糖，工艺路线长，使用的原料繁多，制备成本，不适合工业化生产。
蔗糖的分子结构中8个羟基的反应活性各不相同，其反应活性由大到小的顺序为
6位、6'位>4位>1'位>2位>3位、>3'位、4'位
如果首先只对蔗糖分子中最活泼的6位羟基进行酰化保护，再用氯代试剂对活性次之的 4,l'，6，位羟基进行氯取代，最后脱去酰化保护基团得到三氯蔗糖，这便是所谓制备三氯蔗糖的 单保护路线，例如美国专利4380476、 4889928和4980463以及欧洲专利0515145所述及的方法。 由于蔗糖分子中的8个羟基的反应活性是不同的，所以单保护方法较全保护方法的反应路线 短，步骤少，更适合工业化生产。
但是在单保护方法中蔗糖-6位羟基与6'位羟基的活性相近。如何得到纯度足以满足氯代要 求的蔗糖-6-羧酸酯是单保护路线的技术关键。各国专利公开了多种相关技术,但各有其缺陷。 例如US4380476公开的超低温酯化法，选择性不高，还需用柱层析分离，不适合工业化生产； US4889928和EP0515145公开了原羧酸酯酯化法，但伴随有较多副反应，得到的蔗糖-6-乙酸酯 中尚有较多蔗糖4-乙酸酯及未保护蔗糖等难以除去，严重影响最终产品质量。
如用US4889928的原羧酸酯酯化方法得到的蔗糖-6-乙酸酯中蔗糖及其衍生物比例约为 蔗糖-6-乙酸酯85%，蔗糖-4-乙酸酯4%，蔗糖11%;再加上原料原乙酸三甲酯不易制备，价 格高，影响了生产制备三氯蔗糖的经济效益；另外，蔗糖-6-乙酸酯在溶剂中的结晶性差，不能用重结晶的方法进一步提纯，从而大大影响后续制备三氯蔗糖的质量和得率。虽然上述原 羧酸酯酯化方法专利涉及到了蔗糖-6-苯甲酸酯的前体物，但并未给出具体实例，因为根据原 羧酸酯酯化方法的原理，制备蔗糖-6-苯甲酸酯的原料应是原苯甲酸三甲酯，而此物质并不存 在。
US5023329和EP0352048公开了有机锡活化法，用到大量的有机锡作为羟基活化催化剂， 催化剂毒性大，难回收，不适合用于制造食用级产品。
另外，还有酶法路线。例如US4826962公开了将棉子糖作为氯代前体的路线，棉子糖可 看作6位有一个糖苷基保护的蔗糖，氯代后用酶解法脱去这个糖苷基便得到三氯蔗糖，所以该 方法可以归入单保护路线。US5470969公开了用酶法制备蔗糖-6-乙酸酯然后进行氯代的路线， 该方法显然也可以归入单保护路线中。酶法中用到的酶较难制备，且价格昂贵，转化率也不 高，难以实现工业化。

发明内容
为了克服现有三氯蔗糖单保护路线生产工艺中存在的不足，本发明提供一种三氯蔗糖的 制备方法，尤其是一种高纯度的蔗糖单保护中间体蔗糖-6-苯甲酸酯的制备方法，以及随后
以得到的蔗糖-6-苯甲酸酯作为中间体制备三氯蔗糖的方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是 一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于 该方法依次步骤为
(1) 将蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；
(2) 再将蔗糖-6-苯甲酸酯作为中间体经萃取，浓縮，醇解反应脱保护基和重结晶制成 三氯蔗糖。
根据上述所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于将蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸 酯蔗糖包括以下步骤
① 将环脂化剂三氯甲苯(其结构见附图
l)滴入含蔗糖的极性非质子溶剂中，进行低温下 的环脂化反应得到环脂化合物I (其结构见附图2);
② 环脂化反应完全后，加入适量水保持低温下破坏微量未反应的三氯甲苯并进行环脂化
合物I的水解开环反应，得到蔗糖-6-苯甲酸酯(其结构见附图3)和少量的蔗糖-4-苯甲酸酯；
③ 加入氢氧化钙等无机碱或吡啶等有机碱中和环脂化反应和水解开环反应产生的HC1，
滤去不溶的CaCl2后再加入适量氢氧化钙，使蔗糖-4-苯甲酸酯在碱性条件下向蔗糖-6-苯甲酸 酯转化，得到含蔗糖-6-苯甲酸酯反应液。根据上述所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于环酯化剂三氯甲苯与蔗糖的摩 尔比为1 1.2倍，优选1.05 1.15倍；
根据上述所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于环酯化合剂三氯甲苯的滴加时 间为1 6小时，优选为2~3小时;
根据上述所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于环酯化反应在低温下进行，温
度-3(T10。C,优选-15 -5。C;反应时间1 10小时，优选2 3小时；
根据上述所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于水解反应加入水量为相对蔗糖
为3~12摩尔当量比，优选6~10摩尔当量比水解反应在低温下进行，温度-3(Tl(TC,优选-15~-5 °C;反应时间10 100分钟，优选20 30分钟；
根据上述所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于极性非质子溶剂为叔胺类，如
二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N-甲基吗啉、N-乙 基吗啉，优选为二甲基甲酰胺；
根据上述所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于进行苯甲酰基迁移反应得到含
纯的蔗糖-6-苯甲酸酯反应液后，加入35%的盐酸中和反应液的碱性，并滤去不溶的氯化钙， 再减压蒸除溶剂，并用丙酮重结晶，得纯的蔗糖-6-苯甲酸酯固体；此蔗糖-6-苯甲酸酯固体 用于三氯蔗糖后续制备过程。包括以下步骤用将蔗糖-6-苯甲酸酯溶液滴入Vismeier试剂 的方法，对蔗糖-6-苯甲酸酯进行选择性氯代得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，再经萃取，浓縮， 醇解反应脱保护基和重结晶制成三氯蔗糖。
本发明的有益效果是，用该方法得到蔗糖-6-苯甲酸酯的纯度高，经HPLC分析反应液中
蔗糖衍生物的组成比例约为蔗糖_6-苯甲酸酯大于92%:蔗糖-4-苯甲酸酯<1%:蔗糖-6-6' -
二苯甲酸酯〈5%，无蔗糖残留；蔗糖-6-苯甲酸酯的反应得率大于85%。
反应液再减压蒸除溶剂，并用丙酮重结晶，得到进一步纯化了的蔗糖-6-苯甲酸酯固体。
进一步的纯化对于后续三氯蔗糖的制备过程是十分有利的，可以得到高纯度的三氯蔗糖。 总之用价廉易得的三氯甲苯与蔗糖在溶剂中反应可得新型的环脂化合物I，通过它的水
解开环和苯甲酰基的转位，可得到较纯的蔗糖-6-苯甲酸酯。这种蔗糖-6-苯甲酸酯还可以用
重结晶的方法进一步纯化，对后续的三氯蔗糖制备十分有利。本方法具有工业化生产的实用性。
5下面结合附图和实施例进一步说明本发明
图l三氯甲苯结构式 图2环脂化合物I 图3蔗糖-6-苯甲酸酯具体实施方式
实施例一
步骤l:在500ml带搅拌的三口圆底烧瓶中，将51. 3克(0. 15mol)蔗糖投入250m 1DMF中， 先稍加热溶解，再搅拌下制冷至-15°C~-10°C，开始滴入三氯甲苯(其结构见附图l) 23.4ml (32.3克，0. 165mol)， 2.5小时滴完，再保温反应2.5小时。加水20ml，搅拌20分钟后加入氢 氧化钙40克中和HC1，滤去生成的CaCl2后再加入约2克氢氧化钙，使溶液PH为8，继续搅拌 1.5小时后，加入少许35%的盐酸中和反应液的碱性，并滤去不溶的氯化钙得到中性反应液。 反应液经HPLC检测其中的蔗糖及其衍生物的组成比例，以及蔗糖6-苯甲酸酯的反应得率。
步骤2-5:重复步骤l四次。
步骤6-7:按步骤l的方法，但将环酯化反应温度和水解反应温度改变为5 10'C和25 3(TC 以上共八次实验结果如下表所示
序号环酯化及水解反反应液中蔗糖及其衍生物反应液中S-6-BS-6-B反应得率
应温度的组成比例(％) *克数(%)
1-15。C~-10。C95.2: 0.88: 4.6:059. 088.3
2-15。C~-10°C92.8: 0.92: 4.6:057. 986.6
3-15°C~-10°C96.0: 0.70: 3.4:058. 787.8
4-15。C~-10。C93.6: 0.82: 2.8:057. 986.6
-15。C~-10。C94.6: 0.68: 4.0:059. 288.5
65。C 10。C85.6. : 2.6: 9.6:052. 678.6
725°C~30。C62.8: 6.8: 24.8:040. 360.2
*蔗糖及其衍生物的组成比例顺序为S-6-B: S-4-B: S-6-6，-BB凍糖 * S-6-B、 S-4-B、 S-6-6'-BB分别代表蔗糖6-苯甲酸酯、蔗糖4-苯甲酸酯以及蔗糖6-6' 二苯甲酸酯步骤8:将步骤1得到的最终反应液减压蒸除溶剂，得粘稠状物约70克，用210ml丙酮 重结晶，得蔗糖-6-苯甲酸酯白色固体，真空烘干后称重为55. 6克，经HPLC检测其中的蔗 糖6-苯甲酸酯含量为98.2%。
步骤9: 1000ml带搅拌和通氮装置的三口圆底烧瓶中，加入DMF100喊搅拌下制冷至 -2'C，滴加氯化亚砜55ml (0.76tno1)，滴加期间保持温度在-2'C以下，滴加完成后搅拌15 分钟。保持温度在-rC以下，滴加溶于200mlDMF的50克S-6-B (纯度98.2%， 0.107tno1)， 滴加完成后搅拌15分钟。在15分钟内升温到5'C反应30分钟，然后再升温至115'C反应4 小时后，氯代反应完成，降温，制冷到0'C,搅拌下向反应体系滴加30%的氢氧化钠水溶液， 直至反应体系的PH为9，反应1小时，用乙酸中和到PH为7。经HPLC检测，中和液中含 三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的量为37.7克，得率为70. 2 %。
步骤10-11:重复步骤9两次，两次实验中，中和液中含三氯蔗糖-6-苯甲酸酯的量分别为 35.5克和38.5克，得率分别为70. 5%和71.7%。
步骤12:从上述得到的中和液制备三氯蔗糖的后续工序为
将中和液浓缩至体积减小一半后，加入等体积的水和2倍体积的乙酸乙酯萃取，再用同 样体积的乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液浓縮至干。
加入相当于干品8倍重量的甲醇，用甲醇钠调PH至9，醇解反应l小时。醇解完成后， 用酸性树脂中和至PH二7，浓縮至干，再用相当于干品6倍重量的乙酸乙酯浸泡洗涤，脱干； 用同样的方法再浸泡洗涤一次后，脱干；脱干品重结晶两次，每次用1倍重量的水，再用1 倍重量的乙醇重结晶一次，脱干后真空干燥得三氯蔗糖最终产品。
权利要求
1、一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于该方法依次步骤为(1)将蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；(2)再将蔗糖-6-苯甲酸酯作为中间体经萃取，浓缩，醇解反应脱保护基和重结晶制成三氯蔗糖。
2、 根据权利要求1所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于将蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯蔗糖包括以下步骤① 将环脂化剂三氯甲苯滴入含蔗糖的极性非质子溶剂中，进行低温下的环脂化反应得到 环脂化合物I;② 环脂化反应完全后，加入适量水保持低温下破坏微量未反应的三氯甲苯并进行环脂化 合物I的水解开环反应，得到蔗糖-6-苯甲酸酯和少量的蔗糖-4-苯甲酸酯③ 加入氢氧化钙等无机碱或吡啶等有机碱中和环脂化反应和水解开环反应产生的HC1， 滤去不溶的CaCl2后再加入适量氢氧化钙，使蔗糖-4-苯甲酸酯在碱性条件下向蔗糖-6-苯甲酸 酯转化，得到含蔗糖-6-苯甲酸酯反应液。
3、 根据权利要求1和2所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于环酯化剂三氯甲 苯与蔗糖的摩尔比为1 1.2倍，优选1.05 1.15倍；
4、 根据权利要求1和2所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于环酯化合剂三氯 甲苯的滴加时间为广6小时，优选为2 3小时；
5、 根据权利要求1和2所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于环酯化反应在低 温下进行，温度-3(T10。C,优选-15~-5°C;反应时间广10小时，优选2、小时；
6、 根据权利要求1和2所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于水解反应加入水量为相对蔗糖为3 12摩尔当量比，优选6 10摩尔当量比水解反应在低温下进行，温度-30 10 。C,优选-15 -5°C;反应时间1(T100分钟，优选2(T30分钟；
7、 根据权利要求1和2所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于极性非质子溶剂为叔胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉，优选为二甲基甲酰胺；
8、 根据权利要求1和2所述的一种三氯蔗糖的制备方法，其特征在于进行苯甲酰基迁移反应得到含纯的蔗糖-6-苯甲酸酯反应液后，加入35%的盐酸中和反应液的碱性，并滤去不溶的氯化钙，再减压蒸除溶剂，并用丙酮重结晶，得纯的蔗糖-6-苯甲酸酯固体；此蔗糖-e-苯甲酸酯固体用于三氯蔗糖后续制备过程。包括以下步骤用将蔗糖-6-苯甲酸酯溶液滴入Vismeier试剂的方法，进行选择性氯代得到三氯蔗糖-6-苯甲酸酯，再经萃取，浓縮，醇解 反应脱保护基和重结晶制成三氯蔗糖。
全文摘要
本发明是一种三氯蔗糖的制备方法，属于食品添加剂技术领域。尤其是一种高纯度的蔗糖单保护中间体蔗糖-6-苯甲酸酯的制备方法，以及随后以得到的蔗糖-6-苯甲酸酯作为中间体制备三氯蔗糖的方法。其特征在于先将蔗糖酯化生成蔗糖-6-苯甲酸酯；再将蔗糖-6-苯甲酸酯作为中间体经萃取，浓缩，醇解反应脱保护基和重结晶制成三氯蔗糖。本方法得到蔗糖-6-苯甲酸酯的纯度高，经HPLC分析反应液中蔗糖衍生物的组成比例约为蔗糖-6-苯甲酸酯大于92％∶蔗糖-4-苯甲酸酯＜1％∶蔗糖-6-6’-二苯甲酸酯＜5％，无蔗糖残留；蔗糖-6-苯甲酸酯的反应得率大于85％。
文档编号C07H5/00GK101445524SQ20081016588
公开日2009年6月3日 申请日期2008年10月7日 优先权日2008年10月7日
发明者刘培龙, 叶春莲, 洪 林 申请人:江西本天食品科技有限责任公司