使用三氯蔗糖作为制粒剂的制作方法

专利名称：使用三氯蔗糖作为制粒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体制剂组合物。更具体地讲，本发明涉及固体制剂组合物以及使用 三氯蔗糖、活性剂、极性溶剂和至少一种可湿性物料制备粒化物。相关
背景技术：
为了对粉末(通常包含活性药物)进行制粒，通常向粉末中加入制粒剂，以增大粉 末的粒度。增大粒度并将粒子整合成具有更均勻的粒度分布可改善粉末的流动性、使活性 成分混合得更为均勻并增强粒子的可压性。此外，制好的粒子还有利于采用流化床包衣工艺(底喷(Wurster)、侧喷或顶喷包 衣)进行包衣。由于包衣的目的在于掩味和/或控制活性成分的释放，因此更加均勻的粒 度分布是进行聚合物粒子包衣所期望的。通常将活性成分掺入速溶片或咀嚼片中。活性成分可能会产生不合意的苦味或烧 灼感，在这种情况下，通常需要通过附加的掩味包衣材料对活性成分进行包衣。然而，以此方式制备的片剂具有许多不良的属性。例如，这些胶基低热量片剂具有 不自然的口感(如，滑、粘和/或淡)、香味甚微，并且尝起来也不像天然的片剂。

发明内容
本发明涉及制备粒化物的方法，其包括以下步骤(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可 湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成粒化 物。本发明还包括增大活性剂平均粒度的方法，其包括以下步骤将三氯蔗糖、极性溶 剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及干燥该混合物，从而形成颗粒， 其中颗粒的平均粒度比活性剂的平均粒度大至少约1.0%。在一个尤其优选的实施例中，本发明为制备粒化组合物的方法，其包括以下步骤 (a)使用包含三氯蔗糖、极性溶剂和活性剂的溶液或悬浮液对可湿性物料进行包衣/层涂， 从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成粒化物。在另一个实施例中，该方法包括以下步骤(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物 料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成粒化物，其中 粒化物与不含三氯蔗糖的基本上类似的粒化组合物相比，具有至少约1. 0%的平均粒度增值。
具体实施例方式如本文所用，“聚结”是指将粒子聚集在一起形成粒度更大的单元。增大粉末粒度 的优点在于可以改善(i)批量物料的处理特性，( )对共混均勻性的控制，(iii)可压性， (iv)包衣颗粒的包衣精确性，以及(ν)干料的流动性。聚结过程通常涉及分子键合以及液 体粘合。多种类型的粒化和聚结过程是已知的。常见的例子包括压片、挤出、搅拌、熔融、喷 雾干燥、高剪切制粒和流化床聚结。如本文所用，粘合剂是在压片或制粉饼期间和之后加入固体的复合干粉混合物中 和类似物料中以赋予粘合质量的成分。许多脂质、表面活性剂和聚合物都可用于此目的。粒 化物的特性取决于若干因素，包括所用的物料、制备粒化物的方法和设备。粘合剂是所用物 料中的组分，它对制粒特性具有重要的影响。例如，粒化物粒度的均勻性、颗粒的硬度、最终 压片的硬度、粒化物的流动性和可压性。粘合剂为糖或聚合材料，例如天然聚合物或合成聚合物。如本文所用，“可湿性物料”是指允许极性溶剂液滴的一部分或全部覆在其表面上 的任何粉末化物质。可湿性物料可吸收极性溶剂或被极性溶剂部分地溶解。可湿性物料还 可通过测角计分析进行定义，其中接触角小于90度。如本文所用，“基质”被定义为片剂中除粒化物外的部分。如本文所用，“平均粒度”根据Martin' s Physical Pharmacy, Chapter 16， Micrometrics,pp. 423-448，(Alfred Martin, 1993) (Martin 物理药学，第 16 章，粉体学，第 423-448页，Alfred Martin, 1993年)由按重量(克)计的粒子的对数正态分布的几何平 均值定义，该文献以引用方式并入本文，用于简化和证实本发明效果之目的。也可采用本领 域中已知的其他粒度测量方法，对此并无限制。本发明涉及制备粒化物的方法。该方法包括以下步骤(a)将三氯蔗糖、极性溶 剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥该混合物，从而形成 粒化物。已经发现的是，在粒化过程中使用三氯蔗糖与不使用三氯蔗糖相比，所得粒化物 的粒度更大。三氯蔗糖对粒度增大的影响可通过以下方法得到证实根据本发明使用三氯 蔗糖制备粒化物，然后将其与不使用三氯蔗糖制得的相同粒化物进行比较。可以润湿或干 燥的形式使用三氯蔗糖。用于本发明方法的三氯蔗糖的这一新效应与通常用于形成粒化物 或使粒子聚结的典型粘合剂(如糖、淀粉和纤维素聚合物)相比具有许多优点。此外，已发现，使用润湿状态的三氯蔗糖时在可湿性物料与活性成分之间形成的 高粘合强度可使得颗粒在干燥后不会回到其早先的粒度分布状态。虽然本领域已知三氯蔗 糖可提供感官和感觉方面的有益效果，但是将三氯蔗糖作为粘合剂与高活性化合物一起使 用使得可以制造出新药物剂型(例如咀嚼型、可溶型或其他速释型固体制剂)，而不会产生 与某些常规粘合剂或制成后形成降解物相关的不良口感。本领域已知的可使活性物质发生 降解的降解途径限制了例如糖、淀粉、二醇或纤维素聚合物等常规粘合剂的使用。例如，一 些具有胺基的抗组胺剂在存在还原糖的情况下可能会变得不稳定并形成降解产物。其他活 性剂在存在二醇或纤维素化合物的情况下可能会被氧化。三氯蔗糖的化学性质不同于还原糖(例如蔗糖或右旋糖)、纤维素聚合物、二醇和 淀粉。用于之前提及的例子中时，在产品的正常使用过程中，它表现出不明显或不可检测的反应性。当将其以本发明所述的独特方式使用时，三氯蔗糖会形成可掺入营养品或药品中 的稳定粒化物。因此，三氯蔗糖成为了可供选择的粘合剂，它可用于在不必使用可能具有反 应性的粘合剂的情况下制造更大的粒子。为了对粉末(例如活性药物)进行制粒，通常向粉末中加入粘合/制粒剂，以增大 粉末的粒度。在流化床制粒或高剪切制粒过程中，通常将该制粒剂加入物料床中，其中将水 基溶液喷在物料床上并进行干燥。作为另外一种选择，可将制粒剂制成溶液，然后将其喷在 物料床上并进行干燥。物料床可包含活性成分以及其他赋形剂，包括但不限于润滑剂、填充 剂、压片助剂和附加的粘合剂。增大粒度并将粒子整合成具有更均勻的粒度分布可使成分 更易流动和更易压片，此外，还有利于流化床粒子包衣工艺(如底喷、侧喷或顶喷包衣)。对 于聚合物粒子包衣而言，更为均勻的粒度分布是人们所期望的。这是因为均勻的粒度可使 包衣更为均勻以利于掩味和/或调节活性成分在水性介质中的释放性质。已知的是，三氯蔗糖是一种高倍甜味剂，可用于多种多样的产品中，这些产品包括 食品、饮料、液体和固体药物以及糖果。通常将三氯蔗糖分散到剂型的基质中。在本发明中， 包含三氯蔗糖，以之作为帮助活性成分(如药物活性物质)形成粒化物的组分。也就是说， 在本发明中，三氯蔗糖在制备粒子(包括颗粒、粒化物和成层粒子基体)时起到粘合剂的作 用。本发明人已开发出了其中将三氯蔗糖用作粘合/制粒剂的方法。在一个实施例 中，将三氯蔗糖用作唯一的粘合/制粒剂。已经发现的是，除了其甜味性质外，三氯蔗糖还 可用于将活性成分粘合成颗粒，这有助于尽可能减少或避免使用常规的粘合/制粒剂。已发现，在活性成分(如，干燥的粒化粒子)中使用大约0. 16重量％的三氯蔗糖 使平均粒度比不使用三氯蔗糖制粒时增大了至少约1%。观察到的平均粒度增值优选地为 至少约2%、更优选地为至少约3%、甚至更优选地为至少约5%、并且甚至还更优选地为 至少约8%。平均粒度采用筛分分析法使粒子通过(7)个筛网以测量粒子的分布而确定。 用于测定粒度的典型仪器包括但不限于可从kpor公司商购获得的ATM声频筛；以及可从 FMC公司商购获得的FMC振动筛。分析粒度的可供选择的方法包括使用激光衍射和光散射 装置，例如可商购获得的Horil3a LA-950V2激光衍射粒度分析仪以及Horil3a LB-550动态 光散射粒度分析仪。更进一步的方法包括使用可商购获得的Horiki CAMSUE动态图象分 析系统等仪器进行的基于摄像机的粒度分析法，以及使用可商购获得的Horiki DT-1201声 光谱粒度分析仪等仪器的声光谱方法。在优选的实施例中，当使用筛分分析法时，在18目 和200目筛网之间，本发明的方法产生的粒度比不使用三氯蔗糖制粒时增大了至少约2%。 在另一个实施例中，当使用筛分分析法时，在50目和60目筛网之间，本发明的方法产生的 粒度比不使用三氯蔗糖制粒时增大了至少约10%。制备方法本发明的片剂基质组合物可通过本领域的技术人员已知的任何方法制备，只要能 得到成分的均勻混合物即可。合适的方法包括(例如)干混、喷雾干燥、聚结、湿法制粒、流 化床制粒、压片、共结晶等等。本发明的粒化部分可通过本领域已知的任何制粒方法制备， 其中将极性溶剂(例如水)在制粒过程中加入，以部分地溶解物料。制粒是通过在粒子间产生粘合而将粒子聚集在一起的过程。存在若干种不同的制 备粒化物的方法。在片剂生产中，通常使用湿法制粒。作为另外一种选择，可使用干法制粒来形成颗粒。湿法制粒在湿法制粒工艺中，将粘合剂或粘结剂掺入液体(如，制粒剂)中并加到滚筒内的 粉末化混合物中，通过搅拌形成聚结物。作为另外一种选择，将干燥的粉末化粘合剂加入活 性成分床，并加入极性溶剂(例如水或有机极性溶剂)形式的液体。合适的极性溶剂包括但 不限于乙醇、甲醇、异丙醇以及它们的混合物。在一个实施例中，使用水和有机极性溶剂的 混合物。将颗粒形成为粘在一起的粒子。批量粒子在液体粘合剂或润湿剂存在下根据所选 的工艺类型滚成半球形或球形。应适当地控制所用液体的量，以避免过度润湿或润湿不足 的问题。过量的液体会导致过度润湿，从而引起颗粒(i)过大，( )干燥后过硬，或(iii) 粒度分布较大。相反地，液体过少又会导致润湿不足，从而使颗粒过软和易散，或具有较小 的粒度分布。溶剂和粉末混合物可形成粉末粒子间的粘合，其强度足以将粉末粒子锁在一 起。在蒸发掉溶剂且粉末已形成紧密保持的团块后，将粒化物碾碎，从而形成颗粒。出于安 全考虑，在条件允许时，优选地使用水溶液而非其他溶剂。滚筒是通过搅拌发生聚结的一种形式。聚集体通过雪球效应形成。批量粒子在存 在液体粘合剂或润湿剂的情况下滚为球形。其他形式的湿法制粒工艺包括高剪切制粒和流化床干燥或流化床制粒。流化床制 粒是在容器内实施的工艺，其中在空气床上对粉末进行加热、制粒和干燥。在流化床工艺 中，通过湍流系统中的细小粒子与液体粘合剂的碰撞和粘附而形成聚集体。在高剪切工艺 中，使用搅拌叶片搅动物料床，并在搅拌中加入湿液体粘合剂。随后通常采用流化床干燥或 托盘干燥法对物料进行干燥。在一个实施例中，在高剪切制粒期间，液体包含用作粘合剂的 三氯蔗糖。在另一个实施例中，在高剪切制粒期间，料床包含三氯蔗糖，并将液体缓缓加入 料床中。在另一个实施例中，液体包含三氯蔗糖，而料床包含另外的粘合剂。在又一个实施 例中，液体包含三氯蔗糖和另外的粘合剂。在又一个实施例中，料床包含三氯蔗糖和另外的 粘合剂。在一个实施例中，在高剪切制粒加工期间，将三氯蔗糖溶解或悬浮在包含三氯蔗糖 的制粒液中，而将第二活性成分包含在料床中。在流化床制粒过程中，将液体喷在物料床(通常包含活性成分和其他赋形剂)上， 直到加入所需的液体量。然后将该过程转为干燥模式，在该模式下使用流化空气将颗粒充 分干燥。在一个实施例中，制粒液包含用作粘合剂的三氯蔗糖。在另一个实施例中，料床包 含三氯蔗糖。在另一个实施例中，制粒液包含三氯蔗糖，而料床包含另外的粘合剂。在另一 个实施例中，液体包含三氯蔗糖和另外的粘合剂。在另一个实施例中，料床包含三氯蔗糖和 另外的粘合剂。在一个实施例中，在流化床加工期间，将第一活性成分溶解或悬浮在包含三氯蔗 糖的制粒液中，而将第二活性成分包含在料床中。在一个优选的实施例中，将活性成分溶解在诸如水的极性溶剂中，再将其喷在流 化床制粒机中诸如微晶纤维素的可湿性物料上。在该实施例的一种形式中，执行了以下步 骤(1)将活性药物溶解在溶剂中，(2)在流化床制粒机中将微晶纤维素与三氯蔗糖混合，
(3)将活性药物溶液喷在固体混合物上，其中三氯蔗糖有利于与可湿性物料的粘合，以及
(4)干燥层状粒子。在该实施例的第二种形式中，执行了以下步骤(1)将活性药物和三氯 蔗糖溶解在溶剂中，(2)在流化床制粒机中使微晶纤维素和三氯蔗糖流化，(3)将活性药物/三氯蔗糖溶液喷在固体混合物上，其中三氯蔗糖有利于与可湿性物料的粘合，以及(4)干 燥层状粒子。在该实施例中，微晶纤维素为可湿性物料。粒子包衣 在本发明的一个实施例中，可通过掩味或调释包衣材料对含有三氯蔗糖的颗粒进 行包衣。除三氯蔗糖外，粒化粒子的芯可包含纯的晶体活性成分、或活性成分与任选成分 (例如另外的粘合剂、表面活性剂、香味剂、甜味剂、调释剂以及本领域已知的其他赋形剂) 的混合物。合适的调释剂包括但不限于诸如羟丙甲纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙 基纤维素、聚环氧乙烷和聚甲基丙烯酸酯的聚合物。包衣粒子的平均直径可以为约100至约400微米，或约150至约300微米。喷雾干燥喷雾干燥是在加热室中将溶液或浆液雾化而使其快速干燥成粒子形式的方法。通 常使用水性体系，但在受控条件下也可使用溶剂型体系。在本发明的方法中，浆液包含三氯 蔗糖和至少一种活性成分，其中将浆液喷成颗粒。在一个实施例中，浆液可包含另外的赋形 剂(如填充剂、酸化剂、矫味剂、润滑剂)和另外的活性成分。在一个实施例中，将喷雾干燥 的活性成分与第二活性成分合并，再压成片子。压片可用于形成片芯的另一种方法是使用压片机将活性剂和三氯蔗糖直接压成片子。 如本文所用，“压片”应指形成所需形状和大小的剂型的一种方法，其中在冲头的表面之间 通过增大压力将物料压成片，然后将片子从冲头上移除。包衣粒子的芯可包含多种活性成分中的任何一种。合适的活性成分广泛地包括 (但不限于)药用活性成分、膳食补充剂、营养品、保健品等等。更具体地讲，它们包括镇痛 药、减充血剂、祛痰剂、镇咳药、抗组胺剂、肠胃病药、利尿剂、质子泵抑制剂、支气管扩张剂、 催眠药、维生素、矿物质、抗感染药物、营养物质以及它们的混合物。可通过本领域已知的任何手段来制备由本发明的粒子构成的片剂。用于片剂生 产的常规方法包括直接压片法(“干混”)、干法制粒后压片和湿法制粒后干燥并压片。其 他方法包括使用压实辊技术例如chilsonator或递墨辊，或模塑、铸塑或挤出技术。所有 这些方法都是本领域所熟知的，并在例如Lachman等人的“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”，Chapter 11，(3rd Ed. 1986)(工业药剂学理论和实践，1986 年第 3 版第11章)中有详细的描述，该文献以引用方式并入本文中。在其中片剂通过直接压片法形成的一个实施例中，将具有两个包衣层的粒子与任 何其他合适的任选成分的共混物直接压片。共混后，将预定体积的粒子填充进旋转式压片 机的模腔中，模腔作为“模具台”的一部分从填充工位连续旋转至压片工位。粒子在上冲头 和下冲头之间压实后，被送至弹出工位，在该位置所得的片子被下冲头从模腔中推出并通 过固定的“推离”棒导入弹出斜槽。在其中需要得到咀嚼片的实施例中，对粒子的压实程度进行控制，以使所得的片 子相对柔软，即，它们的硬度最多为约15千克力/平方厘米(kp/cm2)。优选地为约lkp/cm2 至约lOkp/cm2，更优选地为约2kp/cm2至约6kp/cm2。“硬度”是本领域中用来描述由常规 的制药硬度测试设备(如Schleimiger硬度测试仪)测得的直径断裂强度的一个术语。为 了比较不同大小的片子的硬度值，将断裂强度根据断裂面积(其可以近似地等于片剂直径乘以厚度)归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时候被称为片剂抗 张强度。片剂硬度测试的综述性讨论可见于Leiberman等人的2 Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets, pp. 213-217 and 327-329 (2nd Ed. 1990)(药物剂型-片剂，1990 年第 2 版 第2卷，第213至217页和第327页至329页)(下文称为“Lieberman”)。在本发明方法所述的片剂的一个实施例中，将第一量的三氯蔗糖包含在粒化组合 物中，而将第二量的三氯蔗糖包含在压片基质中。在另一个实施例中，第二活性成分可存在 于片剂的基质中。咀嚼片的基质中还可以包含其他常规的成分，例如填充剂，包括水溶性可压碳水 化合物，如右旋糖、一水右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖 以及它们的混合物；常规的干式粘合剂，包括纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀 粉、改性淀粉以及它们的混合物，尤其是微晶纤维素；甜味剂，包括天冬甜素、安赛蜜、三氯 蔗糖和糖精；崩解剂，如微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基 纤维素；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和蜂蜡。咀嚼片还可以包含药用辅料，包 括(例如)防腐剂、矫味剂、酸化剂、抗氧化剂、助流剂、表面活性剂和染色剂。在一个实施例中，本发明的方法包括将包含活性成分的包衣颗粒与第一量的三氯 蔗糖混进基质中，其中所述基质包含一水右旋糖和第二量的三氯蔗糖。一水右旋糖以可直 接压片的形式存在于片剂中。也就是说，一水右旋糖的平均粒度为约100至约500微米，优 选地为约100至约250微米，并且更优选地为约150至约200微米。根据本发明，需要这样 的粒度来赋予制剂足够的流动性和可压性，以及细腻滑爽的口感。片剂中一 水右旋糖的量 通常为片剂总重量的约15至约90重量％，优选地为约25至约85重量％，并且更优选地为 约30至约75重量％。共结晶在共结晶过程中，先形成过饱和溶液，再引入共结晶剂。随后使混合物接受以下处 理让其自发形成结晶，或作为另外一种选择，将所需物质的晶种引入混合物以生成结晶。该方法可选地包括包衣步骤。可采用包衣技术通过掩味或调释聚合物体系来掩盖 活性剂的味道。此外，包衣可保护芯和片剂免受温度和湿度的限制。通常为片剂包糖衣和 薄膜衣。作为另外一种选择，可使用压片机将片芯颗粒压成片子。在一个实施例中，将三氯蔗糖包含在制粒液或药物成层溶液中。在另一个实施 例中，在包含极性溶剂的溶液中三氯蔗糖的浓度为约0. 01 %至约30重量％，优选地为约 0. 05%至约10重量％，并且更优选地为约0. 至约10重量％。在另一个实施例中，将三氯蔗糖包含在含有活性成分的粉末床中，并将水或聚合 物溶液喷到粒化物中并进行干燥。本发明包括增大片芯颗粒粒度的方法，该方法包括以下步骤将约0. 01至约5重 量％ (按粒化物的重量计)的三氯蔗糖与活性剂和可湿性物料混合，其中使用筛分分析法 以通过18目筛网并截留在200目筛网上的物料的重量来衡量，颗粒的粒度相对制粒前物料 (包括活性剂和可湿性物料的混合物)的粒度增大了至少约2重量％。本发明还包括通过以下工艺制备的组合物，所述工艺包括形成包含活性剂和三氯 蔗糖的芯的步骤。
在一个具体实施例中，本发明为药物组合物，其构成了基本上由活性剂和三氯蔗 糖组成的芯。
可选地，该方法还包括对芯组合物进行包衣的步骤。可使用能够形成均勻的掩味 或调释包衣粒子的任何手段来进行包衣。在一个实施例中，进行调释包衣，以阻碍或延迟活 性成分的释放。包衣可以为聚合物形成的聚合物薄膜，并可以包含乳化剂、增塑剂、表面活 性剂、润滑剂和/或其他成分。在优选的实施例中，片剂组合物的粒化部分的含水量(基于重量百分比)至少为 约0. 01%，优选地为小于约5. 0%。作为另外一种选择，粒化部分的含水量为约0. 05%至约 1. 0%，更优选地为约0. 05%至约0. 8%，并且甚至更优选地为约0. 至约0. 5%。活件剂在一个实施例中，活性成分为药物活性物质。活性成分以安全有效量存在，这意味 着活性剂的量足够高，当口服给药时，可积极显著地减轻要治疗的病症，或在合理的医学判 断范围内通过短期的即时使用或反复的长期慢性使用可避免出现不良或有害的状况。活性 剂的安全有效量可根据以下因素而变化进行治疗的具体病症；接受治疗的病人的身体状 况和年龄；协同治疗(如果有的话)的性质；治疗持续时间；使用的具体载体；采用的具体 活性剂；等等。通常情况下，活性剂的用量按颗粒组合物的总重量计为约45%至约99%，例如， 为约30%至约70%。在对颗粒进行包衣的情况下，活性剂的用量按包衣粒子的总重量计为 约25%至约65%，例如，为约30%至约60%。可用于本发明的活性剂可选自以下治疗类别中的那些ACE抑制剂；生物碱；抗酸 剂；止痛药；促蛋白合成剂；抗心绞痛药；抗过敏剂；抗心律失常剂；平喘药；抗生素；抗胆 固醇药；抗痉挛剂；抗凝剂；抗抑郁药；止泻制剂；止吐药；抗组胺剂；抗高血压药；抗感染 药；非留体抗炎剂；抗脂剂；抗躁狂药；抗偏头痛剂；止恶心药；安定药；抗脑卒中剂；抗甲 状腺制剂；合成代谢药；减肥药；抗寄生虫药；安定药；退热剂；解痉药；抗血栓药；抗癌剂； 镇咳药；抗溃疡剂；抗尿酸症剂；抗焦虑药；食欲促进剂；食欲抑制剂；β阻滞剂；支气管扩 张剂；心血管药；脑扩张剂；螯合剂；缩胆囊素拮抗剂；化疗药；思维兴奋剂；避孕药；冠脉 扩张剂；镇咳剂；减充血剂；除臭剂；皮肤病药；糖尿病药；利尿剂；缓和剂；酶；红血球生成 药；祛痰剂；生育药；杀真菌剂；胃肠药；生长调节剂；激素替代剂；高血糖剂；低血糖剂；离 子交换树脂；轻泻剂；偏头痛治疗药；矿物质补充剂；黏液溶解剂；麻醉剂；神经松弛剂；神 经肌肉药物；营养添加剂；末梢血管扩张药；多肽；前列腺素；精神药物；肾素抑制剂；呼吸 兴奋剂；镇静剂；类固醇；兴奋剂；抗交感神经药；甲状腺制剂；抗心绞痛药；子宫松弛药； 阴道制剂；血管收缩药；血管扩张药；眩晕药；维生素；创伤康复剂；等等。一类优选的活性成分包括非留体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、 萘普生、双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布和阿司匹林。作为另外一种选择，活性成分可选自对 乙酰氨基酚、伪麻黄碱、去甲麻黄碱、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、 法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、双醋苯啶、车前子、阿司咪唑、氯雷他定、脱羧氯 雷他定、非索非那丁、西替利嗪、抗酸剂、它们的混合物，以及它们的可药用盐或代谢物。最 优选地，活性成分选自阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、氯 苯那敏、氯雷他定、碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化铝、它们的混合物，以及它们的可药用盐。合适的肠胃病药的例子包括(但不限于)抗酸剂，如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、 碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸二羟铝钠；刺激性泻剂，如双醋苯啶、鼠李皮、丹蒽醌、番 泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻酸和脱氢胆酸，以及它们的混合物；H2受体拮抗剂，如法莫 替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁 ；质子泵抑制剂，如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠细胞 保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药，如普卡必利；作用于幽门螺杆菌的抗生素， 如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，如地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆溴铵；止吐 药，如昂丹司琼；镇痛药，如美沙胺。在本发明的另一个实施例中，活性成分可选自伪麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲麻黄 碱、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、愈创木酚甘油醚、阿司咪唑、特非那丁、氯苯达诺、非索 非那丁、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉敏、薄荷醇、诺司咪唑、西替利嗪、苯佐卡因、它们的 混合物，以及它们的可药用盐、酯、异构体及其混合物。在另一个实施例中，活性成分可为哌醋甲酯、莫达非尼和其他适用于注意力缺陷 多动障碍或注意力缺陷障碍的活性剂，奥昔布宁，西地那非和它们的可药用盐、酯、异构体 及其混合物。活性剂还可包括(但不限于)食物或草本提取物；不溶性金属和矿物质氢氧化物、 碳酸盐、氧化物、聚卡波菲和它们的盐；吸附在三硅酸镁基体和硅酸镁铝基体上的活性药 物，以及它们的混合物。在另一个实施例中，活性成分可以为营养剂。可以理解术语“营养剂”是指据信可 有益于人体健康的食物提取物和衍生物。营养剂通常以规定的剂量包含在如胶囊、片剂或 粉末等药物剂型中。营养剂意指该提取物或食物被证明具有生理有益效果，或可预防慢性疾病。功能性食品被定义为可以作为日常饮食的一部分被人体消耗，但除了具备基本的 营养功能外，还被证明具有生理有益效果和/或可降低慢性疾病的风险。声称的营养剂的例子有作为抗氧化剂的得自红葡萄产品的白藜芦醇、用于降低血 胆脂醇过多的可溶性膳食纤维产品(如车前籽壳)、作为防癌物的花椰菜(萝卜硫素)，以 及用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。当前人们正在对此类声称的营养剂进行 研究，可通过PubMed获得关于它们的许多引用，以了解基础研究的相关成果。其他营养剂的例子有类黄酮抗氧化剂、得自亚麻籽的α -亚麻酸、得自金盏花 花瓣的β-胡萝卜素、得自浆果的花青素等。根据US Dietary Supplement Health and Education Act(DSHEA)(美国膳食补充剂健康教育法)，将多种其他化合物加入FDA通告中 最初提及的补充剂列表中。因此，已将许多植物和草药提取物(例如人参、大蒜油等)开发 为营养剂。在食品和制药行业中，通常将营养剂用于营养物质预混物或营养物质体系中。功能性食品或药膳是声称除提供营养物质的基本营养功能外，还具有促进健康和 /或预防疾病的性质的任何生鲜或加工食品，然而人们对该术语的准确定义尚未达成共识。功能性食品有时被称为营养剂，其兼有“营养素”和“药品”两词的含义，并且可包 括转基因食品。一般类别包括由功能性食品成分制成的加工食品、或由健康促进添加剂强 化的产品(如“维生素强化”产品)，以及具有特定的所附声明的生鲜食品(如，蔬菜)。通常还将含有活培养物的发酵食品视为具有益生菌有益效果的功能性食品。上述任何活性剂、其可药用盐、其可药用对映体以及它们的混合物也同样适用于 本发明。片剂组合物中包含的活性剂的量按片剂组合物的总重量计为约0. 05重量％至约 30重量％。按片剂组合物的总重量计，活性剂优选地为约0. 1重量％至约20重量％，更优 选地为约0.5重量％至约10重量％。活性剂可以多种形式存在于剂型中。例如，活性剂可以分子水平(例如熔化或溶 解)分散在剂型中，或可以是粒子形式，其继而可以具有或不具有包衣。如果活性成分为粒 子形式，那么粒子(无论是否包衣)通常具有约1微米至约2000微米的平均粒径。在一个 实施例中，这类粒子为具有约1300微米平均粒度的晶体。在另一个实施例中，粒子为颗粒 或小球，它们的平均粒径为约50微米至约2000微米，例如为约50微米至约1000微米或为 约100微米至约800微米。三氯蔗糖高倍甜味剂是熟知的营养性甜味剂的替代品。它们提供甜味，但不像营养性甜味 剂那样提供热量和产生其他新陈代谢影响。许多情况下，高倍甜味剂提供比营养性甜味剂 更佳的甜味。诸如天冬甜素的一些高倍甜味剂是营养性的，但由于甜度很高以至于用量极 少，因此所产生的热量仍然可以忽略不计。其他高倍甜味剂(例如三氯蔗糖)在摄取后不 会被吸收，因此属于非营养性甜味剂。已知的是，三氯蔗糖为用于多种多样的产品中的高倍甜味剂，这些产品包括食品、 饮料、液体和固体药物以及糖果。在大多数情况下，将三氯蔗糖分散进剂型的基质中。就本 发明而言，将三氯蔗糖加入活性药物成分的粒化物中。三氯蔗糖又称4，1，6’ -三脱氧半乳蔗糖，它是一种热稳定的高倍甜味剂，可根据 英国专利No. 1，543，167以及美国专利No. 5，136，031和5，498，709中所公开的方法进行制 备，这些专利以引用方式并入本文。三氯蔗糖可作为干组分或液态溶液组分加入。在加入溶剂前将三氯蔗糖作为干组 分加入粒化物时，至关重要的是，在制粒步骤期间(即，干燥前)，活性成分、可湿性物料和 三氯蔗糖的含水量应增大到高出单独的干燥混合物的含水量至少约0.01重量％至最大约 30重量％ (例如约0. 05至约10重量％的水分)，其中重量百分比按包含加入的水在内的 全部混合物的重量计。三氯蔗糖的含量按粒化组合物的总重量计为约0. 01重量％至约5. 0重量％。按 粒化组合物的总重量计，三氯蔗糖优选地为约0. 05重量％至约0. 5重量％，更优选地为约 0. 09重量％至约0. 50重量％，并且最优选地为约0. 10重量％至约0. 30重量％。在其中将本发明的组合物的粒化物用聚合物体系进行包衣的实施例中，三氯蔗糖 按包衣粒化物的总重量计为约0. 05重量％至约0. 5重量％，更优选地为约0. 07重量％至 约0. 30重量％，并且最优选地为约0. 10重量％至约0. 20重量％。在粒化组合物中，活性成分与三氯蔗糖的重量比为约6.25 0.005至约 6.25 0.05。该比率优选地为约6.25 0.01至约6. 25 0. 03，并且最优选地为约 6. 25 0. 015 至约 6. 25 0. 025。三氯蔗糖的含量按片剂组合物的总重量计为约0.001重量％至约0.05重量％。按
12片剂组合物的总重量计，三氯蔗糖优选地为约0. 001重量％至约0. 01重量％，更优选地为 约0. 002重量％至约0. 01重量％，并且最优选地为约0. 003重量％至约0. 008重量％。在一个实施例中，将包含作为粘合剂的三氯蔗糖的粒化粒子与基质共混，以制备 咀嚼片或口溶片。将含有三氯蔗糖的粒化物制备为与基质的粒度更接近，以便均勻地混合 片剂共混物(即，使混合更为均勻)，并与其余基质物料的质地相匹配以获得有益的感官性 质。在一个实施例中，活性粒化物低于咀嚼片重量的约25%，优选地低于约10%。在一个 实施例中，在片剂共混物中基质物料与包含三氯蔗糖的粒化物的重量比为约75 25至约 98 2。可湿件物料在一个实施例中，在本发明的方法中，可湿性物料可以在加入活性成分前加入。通 常，在使用药物成层方法形成聚结粒子时可以存在可湿性物料。药物成层在使用具有均勻 粒度的物料方面具有优势，并能够在喷到活性成分上时保持均勻性。合适的惰性基质包括 但不限于右旋糖、一水右旋糖、微晶纤维素、球形微晶纤维素以及它们的混合物。在一个实 施例中，将活性成分溶到液体中，并将其喷到包含微晶纤维素和三氯蔗糖的料床中。可湿性物料按粒化组合物的总重量计可以约25重量％至约75重量％的量包含在 药物组合物的方法中。按粒化组合物的总重量计，可湿性物料优选地为约35重量％至约65 重量％，还更优选地为约45重量％至约55重量％。在其中对粒化物进行包衣的实施例中，按包衣粒化组合物的总重量计，可湿性物 料可以约20重量％至约60重量％的量包含在包衣粒化物中。按包衣粒化组合物的总重量 计，可湿性物料优选地为约20重量％至约45重量％，还更优选地为约30重量％至约40重量％。按片芯组合物的总重量计，可湿性物料可以约0. 05重量％至约15重量％的量包 含在药物组合物中。按片芯组合物的总重量计，可湿性物料优选地为约1重量％至约5重 量％，还更优选地为约1重量％至约3重量％。通过行业内已知的任何常规技术将活性剂施用到可湿性物料上。例如，锅包衣、旋 转制粒或流化床成层。在此类包衣操作中，将活性剂溶解或分散在溶剂中。极性溶剂用于本发明方法中的极性溶剂包括水性和有机极性溶剂。在一个优选的实施例 中，极性溶剂为水。合适的有机极性溶剂包括(但不限于)乙醇、甲醇、异丙醇以及它们的 混合物。在一个实施例中，使用水和有机极性溶剂的混合物。在另一个实施例中，极性溶剂 为介电常数大于24的单组分或多组分液体，其中在293. 2K下，测得纯水的介电常数为80， 乙醇的介电常数为25.3。粘合剂可选地，本发明的粒化组合物可包含另外的粘合剂。在制粒步骤中，典型的附加制粒剂被称为粘合剂，并选自聚合物，如羟丙甲纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素；以及淀粉，如玉米淀粉、预胶化淀粉和改性淀 粉。可将制粒剂以溶解或混悬状态加入制粒液中。作为另外一种选择，可将制粒剂加 入粉末共混物中，在这种情况下，将水喷到粉末床上，使制粒剂部分溶解，随后发生活性成分、制粒剂和任何其他可选赋形剂的“架桥”。粘合剂是在压片或制粉饼期间和之后加入固体的复合干粉混合物中和类似物料 中以赋予粘合质量的成分。多种脂质、表面活性剂和聚合物都可用于此目的。下面的列表 基本上仅限于通常用作粘合剂的成分。粒化物的特性取决于若干因素，包括所用的物料、制备粒化物的方法和设备。粘合 剂是所用物料中的组分，它对颗粒的特性具有重要影响。例如，粒化物粒度的均勻性、硬度 和可压性。粘合剂为糖或聚合材料，例如天然聚合物或合成聚合物。^X湿法制粒中使用的典型粘合剂
权利要求
1.一种制备粒化物的方法，包括以下步骤(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒化物中存在的三氯蔗糖的量按所述粒化物 的总重量计为约0. 01重量％至约5重量％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂和三氯蔗糖以活性剂三氯蔗糖为约 6.25 0.005至约6. 25 0.05的比率存在。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述粒化物的含水量为约0.1重量％至约5重 量％。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述活性剂为选自苯海拉明、伪麻黄碱、氯苯那 敏、西替利嗪、洛哌丁胺以及它们的混合物的药物活性物质。
6.根据权利要求1所述的方法，其中将所述三氯蔗糖与所述极性溶剂结合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述三氯蔗糖为干燥形式。
8.根据权利要求1所述的方法，其中将所述活性剂与所述三氯蔗糖和极性溶剂结合， 然后在所述可湿性物料上成层。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括使用掩味体系对所述粒化物进行包衣的步骤。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂为水。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述可湿性物料选自蔗糖、甘露糖醇、右旋糖、乳 糖、乳糖醇、山梨醇、硅化微晶纤维素、微晶纤维素，以及它们的混合物。
12.—种增大三氯蔗糖、可湿性物料和活性剂的混合物的平均粒度的方法，包括以下步骤将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂组合在一起，从而形成混合物；以及 干燥所述混合物，并除去所述极性溶剂，从而形成包含许多颗粒的粒化物， 其中所述粒化物的平均粒度比所述活性剂、可湿性物料和三氯蔗糖的平均粒度大至少 约 1. 0%。
13.根据权利要求12所述的方法，其中由通过18目筛网并截留在200目筛网上衡量， 所述粒化物的平均粒度比所述活性剂、可湿性物料和三氯蔗糖的所述混合物的平均粒度大 至少约2%。
14.根据权利要求12所述的方法，其中按干燥后所述三氯蔗糖、所述活性剂和所述可 湿性物料的合并重量计，所述三氯蔗糖的浓度为约0. 01重量％至约5重量％。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述粒化物还与基质混合，并被压成咀嚼片。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述粒化物低于所述咀嚼片的约10重量％。
17.根据权利要求12所述的方法，其中还通过聚合物包衣料对所述粒化物包衣。
18.一种制备粒化物的方法，包括以下步骤(a)使用包含三氯蔗糖、极性溶剂和活性剂的溶液或悬浮液对可湿性物料进行包衣/ 层涂，从而形成混合物；以及(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物。
19.一种制备粒化物的方法，包括以下步骤(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂混合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物，其中所述粒化物与不含所述三氯蔗糖的基本上类似的粒化组合物相比，表现出至少约 的平均粒度增值。
全文摘要
本发明公开了一种制备粒化物的方法，包括以下步骤(a)将三氯蔗糖、极性溶剂、可湿性物料和活性剂混合在一起，从而形成混合物；以及(b)干燥所述混合物，从而形成所述粒化物。
文档编号A61K9/16GK102112114SQ200980131105
公开日2011年6月29日 申请日期2009年8月7日 优先权日2008年8月8日
发明者C·E·希姆扎克, K·科斯特洛, R·斯奈德 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司