专利名称：经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其在眼科学中的应用的制作方法
经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其
在眼科学中的应用本发明涉及留族化合物(steroids)的硝基氧基(nitrooxy)衍生物、制备它们的 方法、含这些化合物的药用组合物和使用这些化合物和组合物治疗眼部疾病，尤其是糖尿 病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它 疾病的方法。视网膜是眼的对光敏感的部分。黄斑是使我们阅读和确认面容的视网膜的区域。 黄斑的疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，为致盲的主要病因。为了抗击这些疾病，已经研究了多种对致盲疾病有效的药物。最近，这些药物经由 手术路径，诸如眼玻璃体内或眼眶周围注射，或经全身途径，传递至黄斑和视网膜。手术方 法常常需要反复注射并且可导致严重的眼睛并发症，包括眼内炎、视网膜剥离和玻璃体出 血。同样，全身给药与多种潜在的全身副作用相关，并且难以将治疗水平的药物递送到视网 膜。近期，已有许多报告称眼玻璃体内曲安奈德有效治疗由激光治疗难以控制的弥漫 性黄斑水肿。然而，眼玻璃体内注射曲安西龙与许多眼睛并发症相关。眼玻璃体内曲安西 龙疗法的并发症包括留族化合物引致的眼内压升高、白内障发生(cataractogenesis)、术 后感染性和非感染性眼内炎和假性-眼内炎。在目前的化学治疗中，留族化合物和碳酸酐酶抑制剂作为主要有效方法用于对症 治疗中，但是它们的疗效并不确定，并且它们的长时间给药导致副作用，诸如白内障、甾族 化合物引起的眼内压升高、青光眼和感染的发生，因此在慢性疾病，诸如糖尿病中持续使用 这些药物，在这样的情况下是困难的。EP 0929565公开了通式B-X1-NO2化合物，其中B包含留族化合物残基，尤其是氢 化可的松，而X1是二价连接桥基(bridge)(其为苄基环、烷基链或醚)。可将这样的化合物 用于治疗眼睛疾病。EP 1 475 386公开了式A-B-C-NO2化合物，其中A包含甾族化合物残基，而B-C 是含抗氧化剂残基的二价连接桥基。可将这样的化合物用于治疗氧化应激(oxidative stress)和/或内皮功能失调。在公开的化合物中，抗氧化连接基通过形成酯键的羧基连接至留族化合物的 21-0H。WO 03/64443公开了通式B-X1-NO2化合物，其中B包含甾族化合物残基和&是为 苄基环或杂环连接基的二价连接桥基。这样的化合物可用于治疗眼部疾病。WO 07/025632公开了式R-Z-X-ONO2化合物，其中R-X包含曲安奈德、倍他米松戊 酸酯或泼尼松龙碳酸乙酯残基，而&是为芳环、烷基链、醚、阿魏酸、香草酸或杂环的二价连 接桥基。所述化合物可用于治疗皮肤或粘膜疾病，而尤其是用于治疗特应性皮炎、接触性皮 炎和银屑病。F. Galassi 等在 Br J Ophthalmology 2006，90，1414-1419 中公开了地塞米松 21-[(4_硝基氧基甲基)]苯甲酸酯在实验性皮质类固醇诱导的兔青光眼模型中的作用。每天二次局部给予非-释放性地塞米松，结果显示该化合物可预防可能由局部皮质类固醇治 疗诱导的眼内压增高、球后循环损伤和睫状体形态改变。本发明的目的是提供用于治疗炎性疾病的留族化合物的硝基氧基-衍生物。本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗眼部疾病，尤其是糖尿病性黄斑变 性、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的留族化合物的 硝基氧基-衍生物。在本发明的一个方面，这些化合物中的一个或多个减轻与用留族化合 物的标准疗法相关的副作用。在另外的实施方案中，这些化合物中的一个或多个具有比目 前的标准疗法改进的药理学活性。本发明的目的是式(I)化合物或其盐或其立体异构体
权利要求
1 -种式(I)化合物或其盐或其立体异构体
2.依据权利要求1的化合物，其中R4是F，R3是F，R1和&结合在一起为式(II)的基 团，礼、1 2、1 3和R4以α位置连接至甾族结构的17、16、6和9位的碳原子。
3.依据权利要求2的化合物，其中Y是 D-R5-CH(ONO2)R6其中&是直链C1-C5亚烷基和&是H或-CH3 ；或2)-R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n_CH (ONO2) &，其中R5是直链C1-C6亚烷基，R9是H，R7和&在每次出现时独立是H或CH3和 η是 或1 ； 或3)- [ (CH2)。-X] p- (CH2) q-CH (ONO2) R9，其中 R9 是 H，O是2-4的整数， P是1-4的整数， q是0-4禾P X是0。
4.依据权利要求1的化合物，其中R1和&结合在一起为式(II)的基团， R4是F和R3是氢原子，和R1^ R2> R3和R4以α位置连接至甾族结构的17、16、6和9位的碳原子。
5.依据权利要求4的化合物，其中Y是 D-R5-CH(ONO2)R6其中&是直链C1-C6亚烷基和&是-CH3 ； 或2)-R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n_CH (ONO2) &，其中 R5是直链C1-C6亚烷基，R9是H，R7和&在每次出现时独立是H或CH3, η是 或1 ； 或3)- [ (CH2)。-X] p- (CH2) q-CH (ONO2) R9，其中 R9 是 H，O是2-4的整数， P是1-4的整数， q是0-4禾P X是0。
6.依据权利要求1的化合物，其中R1是OH, R2是CH3, R3是氢原子，R4是F,禾口R1和R4以α位置连接至甾族结构的17和9位的碳原子，&以β位置连接至甾族结 构的16位的碳原子。
7.依据权利要求6的化合物，其中Y是 D-R5-CH(ONO2)R6其中&是直链C1-C6亚烷基和&是H或-CH3 ； 或2)-R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n_CH (ONO2) &，其中 R5是直链C1-C6亚烷基和&是H ；R7和&在每次出现时独立是H或CH3 ； η是 或1 ； 或3)- [ (CH2)。-X] p- (CH2) q-CH (ONO2) R9，其中 R9 是 H，O是2-4的整数， P是1-4的整数， q是0-4禾P X是0。
8.依据权利要求1的化合物，其中R1是OH, R2是CH3, R3是氢原子和R4是Cl ；R1和R4以α位置连接至甾族结构的17和9位的碳原子，&以β位置连接至甾族结 构的16位的碳原子。
9.依据权利要求8的化合物，其中 Y是D-R5-CH(ONO2)R6其中&是直链C1-C6亚烷基和&是H或-CH3 ； 或2)-R5-CH (ONO2) - (CR7R8) n_CH (ONO2) &，其中 R5是直链C1-C6亚烷基和&是H ；R7和&在每次出现时独立是H或CH3 ； η是 或1 ； 或3)- [ (CH2)。-X] p- (CH2) q-CH (ONO2) R9，其中 R9 是 H，O是2-4的整数， P是1-4的整数， q是0-4禾P X是0。
10.依据权利要求1的化合物，其选自
11.依据权利要求1-10中任一项的化合物，其用作药物。
12.依据权利要求1-10中任一项的化合物，其用于治疗炎性疾病。
13.依据权利要求1-10中任一项的化合物，其用于治疗眼部疾病。
14.依据权利要求13的化合物，其中的眼部疾病包括糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视 网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性以及视网膜和黄斑的其它疾病。
15.依据权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用。
16.依据权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗眼部疾病的药物中的应用。
17.药用组合物，其呈现适合眼玻璃体内或眼眶周围给药的形式，所述组合物包含药用 有效量的至少一种依据权利要求1-10中任一项的化合物和眼科学上可接受的赋形剂。
18.依据权利要求17的药用组合物，其用于治疗炎性疾病。
19.依据权利要求17的药用组合物，其用于治疗眼部疾病。
20.一种用于治疗眼部疾病的式(I)化合物或其盐或其立体异构体
21.依据权利要求20的化合物，其中的眼部疾病包括糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视 网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病。
22.
23.药用组合物，其呈现适合眼玻璃体内或眼眶周围给药的形式，所述组合物包含药用 有效量的至少一种依据权利要求20或22的化合物和眼科学上可接受的赋形剂。
24.依据权利要求23的药用组合物，其用于治疗眼部疾病。
全文摘要
本发明涉及氟西奈德、曲安奈德、倍他米松和倍氯米松的硝基氧基衍生物、制备它们的方法、含这些化合物的药用组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的方法。
文档编号A61K31/573GK102131821SQ200980131143
公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月7日 优先权日2008年7月31日
发明者A·邦凡蒂, E·翁吉尼, F·贝内迪尼, R·斯特尔, S·比翁迪, V·基罗利 申请人:尼科克斯公司