专利名称：药物组合物的制作方法
药物组合物本发明涉及药物组合物，更特别地涉及包含药物活性剂的可注射的原位形成的贮 库制剂并且涉及制备所述贮库制剂的方法。原位形成的贮库表示一种特别类型的聚合物递送系统，其具有直接制备(甚至对 于敏感的分子)和易于应用的优点，因为聚合物在应用后通过相分离凝固。当基于生物可 降解的聚合物(例如通常应用的聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物(lactide-co-glycolide)) (PLGA))时，贮库随时间降解。目前，市场上存在两种可注射的原位形成的贮库 Atridox 和Eligard 。这两种产品都是基于Atrigel技术由Durm等人开发的 (H. B. Ravivarapu, K. L. Moyer, R.L.Dunn, International Journal of Pharmaceutics, 194 (2000) 181-191)，其包含溶于1_甲基_2_吡咯烷酮(NMP)的PLGA、水可混溶的溶剂和在 应用前悬浮于溶液中的药物粉末。由于可注射的原位形成的贮库具有吸引力，同时它也是具有挑战性的应用系统。 除了化学相容性、局部耐受性和急性毒性之外，对于可注射的原位形成的贮库，一个重要因 素是它作为液体的贮存稳定性。现在，本发明提供了在耐受性和急性毒性以及贮存稳定性方面具有改善的特性的 原位形成的贮库药物制剂，并且其便于应用并且其特别适用于即用的可注射的贮库制剂。一方面，本发明提供了原位形成的贮库药物制剂，该药物制剂包含(1)疏水或亲水的药物活性剂(2)生物可降解的聚合物(3)生物相容的水可混溶的溶剂，其凝固点温度在8°C至20°C之间，优选分子量为 450 <Mw< 650Da并且具有化学惰性末端基团(优选烷氧基末端基团，更优选乙氧基和甲 氧基末端基团)的聚乙二醇，以及任选(4)添加剂。生物相容的水混溶的溶剂优选选自凝固点为8°C至20°C之间、优选10°C至16°C之 间的PEG，以在低温下获得稳定的固体制剂，避免药物颗粒的沉降。在一个实施方案中，凝固 点为< 15°C。用作溶剂的PEG具有惰性末端基团，与相同分子量的未封端的PEG相比，其获 得了改善的稳定性以及更低的粘度。在优选的实施方案中，应用聚乙二醇单和二-烷基醚， 例如二甲基醚或二乙基醚PEG。在另一个优选的实施方案中，封端的PEG的分子量为500至 600Da之间，在更优选的实施方案中，Mw为450、500、550或650Da。在特别优选的实施方案 中，PEG选自聚乙二醇500 二甲基醚(也称为PEG500DME或PEG DME 500或PEG 500DME，并 且例如从Clariant Glymes可商购获得，熔化温度为约13。C )。术语“凝固点”和“熔点”在 本文可以互换应用。熔化温度/凝固温度的测量是在普通技术人员的能力范围内，并且可 以例如应用DSC来进行。本发明的PEG显示出低的溶血作用和毒性可能性。本发明的药物组合物在2至8°C (典型的冰箱温度)的贮存温度下是固态，并且在 室温下是液体并且不沉降或基本上不沉降。当平衡至室温时，本发明的药物组合物(不含 药物)具有适于简单注射(例如皮下注射或肌内注射)的粘度。聚合物溶液(不含药物的 药物组合物)的动力粘度优选为300至SOOmPas之间。本发明的药物组合物特别用于即用装置，因为在应用前无需重新悬浮的步骤。在室温下(例如25°C)，可以将药物活性剂溶于或分散于上述的具有改善的末端 基团的液体聚乙二醇(PEG)(例如聚乙二醇单烷基醚(USP 31NF26)和聚乙二醇二烷基醚) 中，这例如取决于其在该溶剂(包含或不包含共溶剂)中的溶解度。在优选的实施方案中， 不应用共溶剂，例如有机溶剂。药物活性剂(本文中还可互换称为药物)可以是亲水的或疏水的、小的有机分子、 肽或蛋白质。药物活性剂可以是游离碱或游离酸或盐的形式。药物活性剂的实例包括但不限于肽、多肽、蛋白质、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和 DNA。肽的某些实例是抗体、生长激素，例如表皮生长因子(EGF)、催乳素、促黄体素释放素 或黄体生成素释放激素(LH-RH)、胰高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、脑啡 肽、内啡肽、血管紧张素、肾素、缓激肽、杆菌肽、多黏菌素、黏菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、 胰岛素、干扰素、促红细胞生成素、降钙素、肝素、生长抑素类似物(例如生长抑素双羟萘酸 盐(pamoate)或二天冬氨酸盐)、细胞刺激因子和甲状旁腺激素。其它实例包括双膦酸盐， 例如帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、GnRH激动剂和类似物，例如醋酸 亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林乙酸盐或双羟萘酸盐、布舍瑞林、组氨瑞林乙酸盐或激素避孕药例 如依托孕烯、左炔诺孕酮。进一步的实例包括米诺环素、利培酮、纳曲酮、卡莫司汀。优选的活性剂可以是生长抑素类似物。生长抑素是具有下列结构的十四肽
权利要求
1.可注射的原位形成的贮库制剂，该制剂包含i)药物活性剂，ii)分子量为450<Mw<650Da并且具有化学惰性末端基团、凝固点温度在8°C至20°C 之间的聚乙二醇，iii)生物可降解的聚合物，以及任选iv)添加剂。
2.权利要求1的可注射的原位形成的贮库制剂，其中惰性末端基团是烷氧基。
3.权利要求1或2的可注射的原位形成的贮库制剂，其中聚乙二醇是PEG500-DME。
4.权利要求1至3的可注射的原位形成的贮库制剂，其中聚合物是PLA或者线性或分 支的PLGA。
5.权利要求1至4的可注射的原位形成的贮库制剂，其中生物可降解的聚合物是聚乳 酸或聚(乳酸-乙醇酸共聚物)，其特性粘度为0. 15-0. 60dL/g。
6.权利要求1至5的可注射的原位形成的贮库制剂，其中制剂不含有机溶剂。
7.权利要求1至6的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂选自小分子、肽、 多肽、蛋白质、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。
8.权利要求1至7的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂是双膦酸盐或生 长抑素类似物。
9.权利要求8的可注射的原位形成的贮库制剂，其中药物活性剂是环 [{4- (NH2-C2H4-NH-CO-O-) Pro} -Phg-DTrp-Lys-Tyr (4-Bzl) -Phe]双羟萘酸盐或二天冬氨酸盐。
10.制备贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤i)将生物可降解的聚合物溶于具有分子量为至少450Da并且小于650Da并且具有惰性 末端基团的PEG中，该PEG的熔点< 15°C并且在25°C下为液体， )加入药物活性剂和任选的添加剂以获得溶液或混悬液，iii)并且如果获得混悬液，通过适合的粒度降低方法研磨制剂至预期的平均粒度。
11.制备贮库制剂的方法，该方法包括以下步骤i)将药物活性剂溶于具有分子量为至少450Da并且小于650Da并且具有惰性末端基团 的PEG中，该PEG熔点< 15°C并且在25°C下为液体， )加入生物可降解的聚合物以获得溶液或混悬液，iii)并且如果获得混悬液，通过适合的粒度降低方法研磨制剂至预期的平均粒度。
12.权利要求10或11的方法，其中该方法不应用有机共溶剂。
13.权利要求10至12的方法，其中聚合物是PLA或者线性或分支的PLGA。
14.权利要求10至13的方法，其中生物可降解的聚合物具有特性粘度为 0. 15-0. 60dL/g(0. 1%，在氯仿中，在 25°C下)。
15.权利要求10至14的方法，其中药物活性剂选自小分子、肽、多肽、蛋白质、碳水化合 物、寡核苷酸、RNA和DNA。
16.权利要求10至15的方法，其中药物活性剂是生长抑素类似物。
17.权利要求10至16的方法，其中药物活性剂是环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)ftx)}-Ph g-DTrp-Lys-Tyr (4-Bzl)-Phe]双羟萘酸盐或二天冬氨酸盐。
18.包含药物活性剂的药物组合物，其中该组合物是通过权利要求10至17的方法可获 得的。
19.权利要求1至9或18的药物组合物，其用于注射。
20.权利要求1至9或18中任意一项的药物组合物，其中活性剂历经1至12周释放。
21.包含权利要求1至9或18中任意一项的组合物和应用说明书的预填充注射器。
22.PEG500DME作为溶剂在用于非肠道施用的药物组合物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中非肠道施用是静脉内注射、肌内注射或皮下注射。
24.用于注射的药物组合物，其包含占组合物总重量的50%至99.5%的PEG500DME。
全文摘要
本发明涉及包含生物可降解的聚合物、分子量小于600Da的聚乙二醇、药物活性剂和小于0.5％的生物可接受的有机溶剂的液体药物组合物。
文档编号A61K47/10GK102119022SQ200980131155
公开日2011年7月6日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月12日
发明者K·舍恩哈默 申请人:诺瓦提斯公司