专利名称：取代的吡咯及其使用方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡咯化合物，其可用作为激酶抑制剂，更具体地，其可用作检测 点激酶1 (checkpoint kinase 1，chkl)抑制剂，因此可用作癌症治疗药物。本发明还涉及 组合物，更具体地，涉及包含这些化合物的药物组合物，以及使用其治疗多种形式的癌症和 过度增殖性疾病(hyperproliferative disorder)的方法，以及使用所述化合物用于体外、 原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
背景技术：
个体细胞通过制备它们染色体的精确副本，然后将这些染色体和它们的副本分 离成单独的细胞来复制。这种DNA复制、染色体分离和分裂的周期由细胞内维持所述步 骤的顺序以及确保各步骤精确进行的机制调节。牵涉在这些过程中的是细胞周期检测点 (Hartwell et al. , Science, Nov. 3,1989, 246 (4930) :6四_34)，其中细胞可停滞，以确保在 继续通过所述周期进入有丝分裂之前，DNA修复机制有时间运行。在细胞周期中有两个检测 点，即由p53调节的G1/S检测点和由丝氨酸/苏氨酸激酶检测点激酶1 (chkl)监测的G2/ M检测点。chkl和chk2为应答遗传毒性刺激时而被活化的、结构上不相关但功能上重 叠的丝氨酸 / 苏氨酸激酶(在 Bartek et al. , Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001，vol. 2， pp. 877-886中综述)。chkl和chk2中继来自ATM和ATR的检测点信号，所述信号使它们磷 酸化和活化。chk2是在整个细胞周期中被表达的稳定蛋白，其主要由ATM应答双链DNA断 裂(DSBs)时而被活化。不同的是，chkl蛋白的表达大部分受限于S和G2期。在应答DNA 损伤时，ChKl被ATM/ATR磷酸化和活化，导致细胞周期停滞在S和G2/M期，从而允许DNA损 伤修复(在 Cancer Cell,Bartek and Lukas, Volume 3，Issue 5,May 2003，Pages421_429 中综述)。已经证明，对chkl的抑制取消了细胞周期停滞，导致了在DNA被一定范围的化疗 损伤之后肿瘤细胞死亡增强。缺少完整Gl检测点的细胞特别依赖于S和G2/M检测点，并 因此预期其在chkl抑制剂存在下对化疗治疗更敏感，而预测具有功能性Gl检测点的正常 细胞经历更少细胞死亡。
发明内容
本发明大体涉及具有酶抑制活性，更具体地具有chkl抑制活性的式(I)的取代的 吡咯化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。本发明的化合物还可用于糖原合成酶 激酶3 (GSK-3)、KDR激酶和FMS样酪氨酸激酶3 (FLB)的抑制剂。因此，本发明化合物及其 组合物可用于治疗过度增殖性疾病，如癌症。
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1为取代有一至三个基团的苯基，所述基团独立地选自 卤素、CN、CF3、-OCF3^-NO2、-C (0) OR7、-C (0) NR7R8、-NR7R8、-OR7、-S (0) PR7、-NR8C (0) R7、-NR8C (0) OR7、-NR8C (0) NR7R8、-NR8SO2R7, -OC (0) R7、-OC (0) NR7R8、-S (0) 2NR7R8 和 R9。
3.权利要求2的化合物，其中R1为取代有一至三个独立地选自卤素、CN和CF3的基团的苯基。
4.权利要求2或3的化合物，其中R2为H。
5.权利要求4的化合物，其中R3a为H。
6.权利要求5的化合物，其中R3b为H、环烷基或杂环基，其中所述环烷基和杂环基任 选取代有一至三个基团，所述基团独立地选自卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2, -C(O)OR7、-C(O) NR7R8、-NR7R8、-OR7、-S (O)pR7、-NR8C(O) R7、-NR8C(O) OR7、-NR8C (0) NR7R8、-NR8SO2R7, -OC(O) R7、-OC (0) NR7R8、-S (0) 2NR7R8 和 R9。
7.权利要求6的化合物，其中R3b是4-7元单环饱和杂环基或8-10元二环饱和杂环基。
8.权利要求7的化合物，其中R3b是哌啶基。
9.权利要求6-8中任一项的化合物，其中X是0。
10.权利要求9的化合物，其中R4为H、CH3>CH2CH3、正丙基、异丙基、CH2CH2OH, CH2CH2OCH3^ CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH20CH3、环丙基、CH2-环丙基、CH2CH2F、CH2CHF2 或 CH2CF3。
11.权利要求10的化合物，其中R5为H。
12.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1-11的标题化合物。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项的化合物和可药用载体。
14.权利要求13的药物组合物，其还包含另一种化学治疗药物。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述另一种化学治疗药物是DNA损伤剂。
16.一种在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，包括给予所 述哺乳动物治疗有效量的权利要求13-15中任一项的药物组合物。
17.一种在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要 求13-15中任一项的药物组合物。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、非小细胞肺 癌、恶性脑肿瘤、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。
19.权利要求16-18中任一项的方法，其中将所述另一种化学治疗药物顺序或连续给 予所述哺乳动物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的取代的吡咯化合物，其用作为激酶抑制剂，更具体地，其用作检测点激酶1(chk1)抑制剂，因此用作癌症治疗药物。本发明还涉及组合物，更具体地，涉及包含这些化合物的药物组合物，以及使用其治疗多种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
文档编号A61P35/00GK102119156SQ200980131188
公开日2011年7月6日 申请日期2009年6月10日 优先权日2008年6月11日
发明者刘易斯·J·加扎德, 约瑟夫·P·利西卡托斯 申请人:健泰科生物技术公司