一种甘油三辛酸酯-羧基-¹³C₃的合成方法

专利名称：一种甘油三辛酸酯-羧基-¹³C₃的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种甘油三辛酸酯-羧基"C3的合成方法。
背景技术：
精制的甘油三辛酸酯-羧基-13(:3为无色油状液体，凝固点9 10°C，沸点 233°C/lmmHg，储存温度2 8。C，溶于乙醇、乙醚和石油醚。在医学方面，甘 油三辛酸酯-羧基-13(:3是诊断效果良好的13C标记呼吸试剂，应用于胰腺脂肪酶 的测试，包括营养代谢和脂肪吸收、尤其是中链脂肪酸油脂的吸收的测试，其 中儿科，特别是婴儿的脂肪吸收的测试是重要的应用；还可以检测胆囊纤维化、 脂肪痢、腹泻，胰脏、十二指肠和胃手术后脂肪代谢测试，研究胰腺酶对脂肪 吸收的影响等。
目前没有发现合成甘油三辛酸酯-羧基-1303 (三酯)的文献报道。甘油即丙 三醇， 一个甘油分子上有3个羟基，投入的甘油(3个羟基)都完全酯化有较 大的难度。如部分甘油有l个或2个羟基没有酯化，反应产物中有副产物甘油 二辛酸酯-羧基-13<:2 (二酯)和甘油一辛酸酯-羧基-"C (一酯)。在小批量合成 产物中，三酯与二酯和一酯的分离较困难，也没有合适的方法。

发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种高纯度、 高产率的甘油三辛酸酯-羧基-13(:3的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现 一种甘油三辛酸酯-羧基-13<:3
的合成方法，其特征在于，该方法是以摩尔比为3 10: i的辛酸-1-13<:和甘油 为原料，加入催化剂和溶剂，在0 26(TC下催化酯化反应0.1 100小时，脱水，
制得甘油三辛酸酯羧基-13<:3，所述的催化剂的用量为催化剂与辛酸-i-"c质量
比为0.01 100: 1，所述的溶剂的用量为1 400 ml溶剂/1克辛酸-l"C。
所述的催化剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、十二烷基苯磺酸、对硝
基苯磺酸、间硝基苯磺酸、邻-硝基苯磺酸、3-氟-4-硝基苯磺酸、2-氟-4-硝基苯 磺酸、4-氟-3-硝基苯磺酸、4-氟-2-硝基苯磺酸、3-氯-4-硝基苯磺酸、2-氯-4-硝 基苯磺酸、4-氯-3-硝基苯磺酸、4-氯-2-硝基苯磺酸、3-溴-4-硝基苯磺酸、2-溴 -4-硝基苯磺酸、4-溴-3-硝基苯磺酸、4-溴-2-硝基苯磺酸、磷钨酸、磷钼酸、硅 钨酸、硅钼酸、钼钒磷酸、磷钼铬酸、磷铋钼酸、钨锌铝酸、磷锑钼酸、硫酸、 磷酸、盐酸中的一种或几种。
所述的溶剂选自己垸、庚烷、壬垸、葵烷、十二垸、环己烷、甲基环己垸、 乙基环己垸、2-甲基戊垸、2,2-二甲基丁垸、2,3-二甲基丁烷、庚烷、十氢萘、 苯、甲苯、乙苯、丙苯、异丙基苯、丁基苯、另丁基苯、特丁基苯、戊基苯、 戊苯、己基苯、庚基苯、二乙苯、对-二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、乙醚、丙 醚、异丙醚、丁醚、戊醚、异戊醚、己醚、甲丙醚、甲丁醚、乙丁醚、四氢呋 喃、四氢吡喃、二噁烷、苯甲醚、苯乙醚、邻苯二甲醚、丙基苯基醚、丁基苯 基醚、戊基苯基醚、苯己醚、邻甲氧基甲苯、间甲氧基甲苯、对甲氧基甲苯、 乙二醇二甲醚、邻二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、 桉树脑中的一种或几种。
所述的脱水使用脱水剂、分水器及其脱水剂和分水器的组合进行。
所述的脱水剂选自分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水 氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸铜中的一种或几种。
所述的辛酸-l-"C与甘油的摩尔比为3 6: 1。
所述的催化剂的用量为催化剂与辛酸-l"C质量比为0.1 10: 1。
所述的溶剂的用量为4 100 ml溶剂/1克辛酸-l"C。
所述的反应的温度为回流温度。
所述的反应的时间为0.2 50小时。
与现有技术相比，本发明提出一种新的甘油三辛酸酯-羧基-13^合成方法， 即以辛酸-l-"C和甘油为原料，采用催化酯化方式制备甘油三辛酸酯羧基-"C3， 反应式为
<formula>formula see original document page 6</formula>本发明的合成方法，不断将反应过程产生的水除去，使甘油上的三个羟基 反应完全，获得甘油三辛酸酯-羧基-13<:3。甘油三辛酸酯-羧基"C得率可达 80.1% (以消耗辛酸-l-"C计算)，13C丰度大于99。/。(atom)，纯度大于98%。
具体实施例方式
本发明涉及一种新的合成甘油三辛酸酯-羧基-"C3方法，具体步骤如下
1.甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成
按文献的方法合成辛酸-l-"C (S.Weihouse, G. Medes andN. F. Floyd, Fatty acid metabolism, J. Biol. Chem. 1944, 155: 143-151)。
辛酸-l-"C和甘油反应得到甘油三辛酸酯-羧基-"C3。催化剂在苯磺酸、对 甲苯磺酸、萘磺酸、十二烷基苯磺酸、对硝基苯磺酸、间硝基苯磺酸、邻-硝基 苯磺酸、3-氟-4-硝基苯磺酸、2-氟-4-硝基苯磺酸、4-氟-3-硝基苯磺酸、4-氟-2-硝基苯磺酸、3-氯-4-硝基苯磺酸、2-氯-4-硝基苯磺酸、4-氯-3-硝基苯磺酸、4-氯-2-硝基苯磺酸、3-溴-4-硝基苯磺酸、2-溴-4-硝基苯磺酸、4-溴-3-硝基苯磺酸、 4-溴-2-硝基苯磺酸、磷钨酸、磷钼酸、硅钨酸、硅钼酸、钼钒磷酸、磷钼铬酸、 磷铋钼酸、钨锌铝酸、磷锑钼酸、硫酸、磷酸、盐酸中选用，催化剂与辛酸-l-"C 的质量比为0.01 100: 1，优选0.1 10: 1;
溶剂在己垸、庚垸、壬垸、葵垸、十二烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环
己垸、2-甲基戊垸、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁垸、庚垸、十氢萘、苯、甲 苯、乙苯、丙苯、异丙基苯、丁基苯、另丁基苯、特丁基苯、戊基苯、戊苯、 己基苯、庚基苯、二乙苯、对-二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、乙醚、丙醚、异 丙醚、丁醚、戊醚、异戊醚、己醚、甲丙醚、甲丁醚、乙丁醚、四氢呋喃、四 氢吡喃、二噁烷(二氧六环)、苯甲醚、苯乙醚、邻苯二甲醚、丙基苯基醚、 丁基苯基醚、戊基苯基醚、苯己醚、邻甲氧基甲苯、间甲氧基甲苯、对甲氧基 甲苯、乙二醇二甲醚、邻二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇 二乙醚、桉树脑，及其混合物中选用；
脱水剂在分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水氧化转、 无水氯化钙、无水硫酸铜中选用；
反应温度为0 260°C，优选回流温度；
辛酸-l-"C与甘油摩尔比为3 10: 1，优选3 6: 1;
溶剂用量为1 400 ml溶剂/1克辛酸-l"C，优选4~100 ml溶剂/1克辛酸 -1-13C范围内。
2.甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的分析
产品的13C丰度检测采用TSQ QUANTUN ACCESS液相色谱-质谱联用仪 (Thermo Fisher公司)进行分析。
产品纯度测量使用FULI97卯气相色谱仪(中国福立)分析，SPB-50毛细 管柱，氢火焰检测器。
原料辛酸-l-。C使用气相色谱仪分析，NUOKL柱；反应过程的监控采用薄 层色谱和LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)进行，C-18反相柱， 甲醇流动相，紫外检测器，检测波长为220nm。
现依实施例进一步叙述本发明，只是表示一种代表例，申请专利范围应该不受 实施例所表示的范围限制。
实施例1
250 mL三口瓶分别接连冷凝管的分水器、加料漏斗和塞子，300 ml二甲苯、 34.85克辛酸-l-"C (0.24 mol， 13C丰度99%)、 2.8克1-萘磺酸和4.60克甘油(0.05 mol)依次加入该三口瓶，在氮气气氛下加热回流16小时，不断将反应产生的水 在分水器中分层放出，至反应完成。产物冷却至室温，转移至分液漏斗，用饱和氯 化钠溶液洗涤，有机相用旋转蒸发器蒸除二甲苯，得到甘油三辛酸酯-羧基-13。3 20.04克，水相回收辛酸小13(3 11.79克，得率("C利用率)为80.04% (按消耗的 辛酸-l戶C计)，13C丰度99%atom，化学纯度98.6%。
实施例2
在实施例1中用2.2克磷钼铬酸代替2.8克l-萘磺酸，280ml苯甲醚代替 300 ml二甲苯，得甘油三辛酸酯-羧基-13<3320.56克，回收辛酸-l，C 11.23克， 得率("C利用率)为80.17% (按消耗的辛酸-l屮C计)，13C丰度99%atom， 化学纯度98.4%。
实施例3
在实施例3中用硅钼酸(1.6克)代替l-萘磺酸，用丙醚代替二甲苯，得 甘油三辛酸酯-羧基-13<:3 19.81克，回收辛酸-l-^C 11.62克，得率78.54% (按 消耗的辛酸-l-。C计)，13C丰度99%atom，化学纯度98.7%。
实施例4
在实施例1中，对硝基苯磺酸代替l-萘磺酸、丁醚代替二甲苯，分水器装 入20克分子筛，投料改为辛酸-l-"C 30.49克(0.21 mol)，甘油4.60克(0.05 mol)，得甘油三辛酸酯-羧基-"C3 20.34克，回收辛酸-l-"C 5.63克，得率75.34% (按消耗的辛酸-l-"C计)，13C丰度99%atom，化学纯度98.5%。
实施例5
一种甘油三辛酸酯-羧基-13(:3的合成方法，该方法是以摩尔比为3: l的辛 酸-l-"C和甘油为原料，加入磷钨酸和乙二醇二丁醚，在1(TC下催化酯化反应 0.1小时，脱水，制得甘油三辛酸酯羧基-13<:3，所述的磷钨酸的用量为磷钨酸 与辛酸-l-"C质量比为0.01: 1，所述的乙二醇二丁醚的用量为1 ml乙二醇二
丁醚/1克辛酸-i"c。
实施例6
一种甘油三辛酸酯-羧基-"C3的合成方法，该方法是以摩尔比为10: 1的
辛酸-l"C和甘油为原料，加入十二垸基苯磺酸和二乙苯，在26(TC下催化酯 化反应100小时，脱水，制得甘油三辛酸酯羧基-"Cs，所述的十二垸基苯磺酸 的用量为十二垸基苯磺酸与辛酸-l"C质量比为100: 1，所述的二乙苯的用量 为400 ml 二乙苯/1克辛酸-l卢C。
权利要求
1. 一种甘油三辛酸酯-羧基-13C3的合成方法，其特征在于，该方法是以摩尔比为3～101的辛酸-1-13C和甘油为原料，加入催化剂和溶剂，在0～260℃下催化酯化反应0.1～100小时，脱水，制得甘油三辛酸酯羧基-13C3，所述的催化剂的用量为催化剂与辛酸-1-13C质量比为0.01～1001，所述的溶剂的用量为1～400ml溶剂/1克辛酸-1-13C。
2. 根据权利要求i所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-13(:3的合成方法，其特征在于，所述的催化剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、十二烷基苯磺酸、对硝基苯磺酸、间硝基苯磺酸、邻-硝基苯磺酸、3-氟-4-硝基苯磺酸、2-氟-4-硝基苯磺酸、4-氟-3-硝基苯磺酸、4-氟-2-硝基苯磺酸、3-氯-4-硝基苯磺酸、2-氯-4-硝基苯磺酸、4-氯-3-硝基苯磺酸、4-氯-2-硝基苯磺酸、3-溴-4-硝基苯磺酸、 2-溴-4-硝基苯磺酸、4-溴-3-硝基苯磺酸、4-溴-2-硝基苯磺酸、磷钨酸、磷钼酸、 硅钨酸、硅钼酸、钼钒磷酸、磷钼铬酸、磷铋钼酸、钨锌铝酸、磷锑钼酸、硫 酸、磷酸、盐酸中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-1303的合成方法，其特 征在于，所述的溶剂选自己烷、庚垸、壬烷、葵垸、十二烷、环己烷、甲基环 己烷、乙基环己烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、庚烷、十 氢萘、苯、甲苯、乙苯、丙苯、异丙基苯、丁基苯、另丁基苯、特丁基苯、戊 基苯、戊苯、己基苯、庚基苯、二乙苯、对-二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、乙 醚、丙醚、异丙醚、丁醚、戊醚、异戊醚、己醚、甲丙醚、甲丁醚、乙丁醚、 四氢呋喃、四氢吡喃、二噁垸、苯甲醚、苯乙醚、邻苯二甲醚、丙基苯基醚、 丁基苯基醚、戊基苯基醚、苯己醚、邻甲氧基甲苯、间甲氧基甲苯、对甲氧基 甲苯、乙二醇二甲醚、邻二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、二甘醇二甲醚、二甘醇 二乙醚、桉树脑中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成方法，其特征在于，所述的脱水使用脱水剂、分水器及其脱水剂和分水器的组合进行。
5. 根据权利要求4所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-"C3的合成方法，其特 征在于，所述的脱水剂选自分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙、 无水氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸铜中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成方法，其特 征在于，所述的辛酸-l-"C与甘油的摩尔比为3 6: 1。
7. 根据权利要求l所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-"C3的合成方法，其特 征在于，所述的催化剂的用量为催化剂与辛酸-l-"C质量比为0.1 10: 1。
8. 根据权利要求1所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-13(33的合成方法，其特 征在于，所述的溶剂的用量为4 100ml溶剂/1克辛酸-l-"C。
9. 根据权利要求1所述的一种甘油三辛酸酯-羧基-13<:3的合成方法，其特 征在于，所述的反应的温度为回流温度。
10. 根据权利要求1所述的一种甘油三辛酸酯-羧基^C3的合成方法，其 特征在于，所述的反应的时间为0.2 50小时。
全文摘要
本发明涉及一种甘油三辛酸酯-羧基-¹³C₃的合成方法，该方法是以摩尔比为3～10∶1的辛酸-1-¹³C和甘油为原料，加入催化剂和溶剂，在0～260℃下催化酯化反应0.1～100小时，脱水，制得甘油三辛酸酯羧基-¹³C₃，所述的催化剂的用量为催化剂与辛酸-1-¹³C质量比为0.01～100∶1，所述的溶剂的用量为1～400ml溶剂/1克辛酸-1-¹³C。与现有技术相比，本发明甘油三辛酸酯-羧基-¹³C得率可达80.1％(以消耗辛酸-1-¹³C计算)，¹³C丰度大于99％(atom)，纯度大于98％。
文档编号C07C69/30GK101381304SQ20081020156
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月22日 优先权日2008年10月22日
发明者侯秀红, 浩 卢, 卢伟京, 徐仲杰, 帅 李, 李卫霞, 李美华, 杨维成, 洁 潘 申请人:上海化工研究院