专利名称：一种不育剂的仿生合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的合成，具体涉及一种不育剂棉酚的仿生合成方法。
背景技术：
棉酚是锦葵科植物草棉、树棉或陆地棉成熟种子、根皮中所含有的一种多元酚类物质， 具有抑制精子发生和精子活动的作用，其作用部位在睾丸生精上皮，以精子细胞和精母细 胞最为敏感，因此现在一般作为一种有效的男用避孕药或外用杀精子剂来使用。
传统的棉朌生产方法是使用棉籽或棉籽粉作为提取原料，利用棉酚可溶于甲醇、乙醇、 异丙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶剂的特点，将其从原料中提取出来，采用这种方法后， 由于提取效率的低下，其提取率仅能达到0. 5%,且所得的棉酚纯度不高其中含不可避免的 混有有机溶剂，对于棉酚的后期利用带来了较大的不便。而现有国内外的文献资料中，还 没有报道过其他的棉酴生产工艺，国内外的各种研究机构也从未提出过采用人工合成的方 法制得棉酚的工艺方法，国外在5 0年代所作的合成工作，其目的完全是为了验证棉酚的 化学结构，而且合成的是棉酚的降解产物，以反推棉酚结构的正确性，其研究的成果依然 无法采用现有的技术人工合成棉酚。人工提取法生产棉酚系将棉籽仁加75-78°/。丙酮浸泡。 将0. 5°/。棉酚浸出液加水醋酸沉析放置，可形成醋酸棉酚粗粉，收率<5%,可见现有的人工提 取方法收率极低，无法取得工业化生产的目的。可见急需提供一种人工合成棉酚的工艺。
发明内容
针对现有棉盼生产工艺单一，无法人工合成的弊端，本发明提供一种人工合成不育剂一 棉酚的工艺方法，该方法以2-异丙基-3, 4-二甲氧基-苯曱醛为起始原料，经缩合、环化与 皂化过程得到3-羧基-5-异丙基-6,7-二甲氧基-l-萘酚；再经回流、重结晶、氧化、双聚和 甲基化，制成棉酚六甲基醚和阿朴棉酚六曱基醚，经去曱基化制成阿朴棉酚，然后与二苯基 曱脒反应后再经水解等九步反应，最终合成棉酚；采用这种工艺方法，成功的采用人工合成 的方法制得了棉酚，且所得的棉酚纯度较高，产品的收率较之现有的生物提取方法有了极大 的提高。
本发明所采用的具体合成工艺如下
5酒 麵)
I— II,缩合反应
将l份NaOH溶于7.5-S.5份的无水苯中，制成苛性碱苯溶液，将7-8份的丁二酸二乙酯和2. 5-3. 5份的2-异丙基-3, 4-二曱氧基-苯曱醛溶于13-M份的苯中，然后在碱性苯溶液 不断搅拌下加入上述混合液；将混合物在在45-55。C加热0. 5-1. 5h后，加入0. 1-0. 3份的乙 醇；冷却后加入适量水，用乙醚萃取；将水相酸化后，再用乙醚萃取；合并两份乙醚萃取液， 用64-66份4-7%的碳酸钠水溶液萃取；水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在干燥 剂上面干燥，蒸发掉乙醚，可得油状半醚产品(II); II-III, IV，环化与鬼化，形成萘环结构
取上述制成的半醚产品(II)l份，并加4.3-4.6份的醋酸，4.3-4. 6份的醋酸酑和 0. 15-0. 25份的醋酸钠，回流3-5h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用7. 1-7. 2 份的4-7%的碳酸钠溶液处理，所得水相再用乙醚萃取，并在干燥剂上面干燥，最后用蒸汽浴 除掉乙醚，即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-3-萘曱酸(III ),将m用 24-25份的曱醇和24-25 ^f分的l(WNaOH进行急化处理，回流2. 5-3. 5h,用蒸汽浴去除曱醇， 水相用稀盐酸化后得3-羧基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚(IV); IV—V,还原生成3-羟曱基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚
将1份氢化铝锂溶于48-52份无水乙醚中，向此溶液中逐滴加入1. 1-1. 2份的3-羧基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚(IV),使混合物回流80-110 min,放置10-15h;向此乙醚溶液 中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化，两相分离后，乙醚相水洗两次并在干燥剂上面干燥，用蒸 汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得产品3-轻曱基-5-异丙基-6， 7-二曱氧基-1-萘酚(V);
V —VI,生成3-曱基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚
取1份吸附了钯的活性碳置于230-235份的曱醇中，向其中加入3-3. 5份的(V )并再 次添加430-435份的曱醇；将1 -2滴浓盐酸加到6. 5-6. 8份的水中，加到上述的曱醇溶液中， 在低压氢化器中加氢处理20-25 min;加入干燥剂并抽滤；用蒸汽浴除去曱醇，再经氯仿-石油醚(30 - 60 。C)重结晶，得3-甲基-5-异丙基-6,7-二曱氧基-1-萘酚(VI);
VI—VII,偶合生成双萘化合物
将1份上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150 °C-215 °C,持续15-25 min,产 物在苯-曱醇中重结晶，制得产物双萘化合物(VII); VII —Vlll合成阿朴棉酚六曱基醚
将上述产品VII溶于1-1. 5份纯化过的二氧杂环己烷中，力口 0. 15-0. 25份10WCOH的溶液， 再加0. 04-0. 045份的硫酸二曱酯；在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验反应体系 呈中性或微酸性)；冷却后加水，并用二氯曱烷萃取；有机相用水洗数次并在千燥剂上干燥， 然而用蒸汽浴除掉二氯曱烷，残余物用l份的乙醚溶解，得阿朴棉酚六甲基醚(VHI);
V1H—IX,与BBr3作用，去曱基生成阿朴棉醚
在反应容器中放入阿朴棉酚六曱基醚(V1H),将三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗 緩慢加入，将反应容器在水浴加热35-45min,反应完成后，将混合物蒸馏除去CH3Br, 用10%的氢氧化钠水解产物，用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用干燥剂干燥，蒸馏除去乙
7醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX; IX — X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入1份N, N'二苯基曱脒和0. 7-0. 75份的阿朴棉酚，混合均匀，于 120-135 。C加热5-7小时，同时加15-18 mL 10%的氢氧化钠水溶液，将反应产生的苯胺，用 蒸汽蒸馏掉；溶液冷却后，将未反应的N, N'-二苯基曱脒过滤并酸化所得滤液，用氯仿萃取 双苯胺基棉酚，之后先用10%的醋酸洗涤，再用5°/ 的醋酸洗涤，最后用水洗涤；将有机相用 氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X);
X—XI,水解制醋酸棉酚
取1份双苯胺基棉酚，在25-30份乙醚和冰醋酸体积比1: 1的混合液中悬浮，冷却至 18 ~ 20°C ,在搅拌下加1. 5-1. 8份的浓硫酸。稍后加4-4. 5份的蒸馏水，混合后静置10 min， 沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗过滤并抽干即可得到醋酸棉酚(XI);
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法
在分液漏斗中加入1份乙醚和2份含有0. 003%的亚硫酸氢钠溶液，力a 0. 08-0. 085份的 醋酸棉酚，摇匀后分相，将乙醚相水洗两次,干燥并过滤；减压蒸馏到原乙醚量的1/3，加 原乙醚量的2/3的95°/。的乙醇，冷却至15-20 。C,之后再用水水冷却并搅拌，放置10-15min 后过滤，用乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗涤，最后用己烷洗涤，干燥后即 可得到纯棉酚。
采用上述完整的工艺，完成了由2-异丙基-3 , 4-二曱氧基-苯曱醛为起始原料，经过 缩合、环化与皂化等反应后，最终制得可作为雄性不育剂的棉酚，从而解决了现有技术中只 能从天然棉植林中提取制得棉酚的现状，开创了一条人工合成棉酚的道路，其所得的棉酚纯 度较高，产品的收率较之现有的生物提取方法有了极大的提高。同时由于每个步骤中均相应 的产物产生，推进了棉酚合成方法的进步，为人工合成棉酚提供了强有力的支持，也为棉酚 合成的产业化奠定了良好的基础，较之人工提取法，本发明的收率、生产量以及资源利用等， 均有极大的优势。
在上述的合成工艺中所述的干燥剂为无水硫酸钠或无水;樣酸镁或其混合物；所述的酸化 过程采用稀盐酸酸化，采用上述的选择后可以更好的适应反应的需要，且可适应不同生产工 艺的要求。所提及的溶液百分比均为重量百分比；所述的缩合反应器和其他反应器均采用现 有该类型反应的常用反应器。
而所述X — XI水解制醋酸棉酚过程中，将所得的醋酸棉酚在乙醚-水中重结晶，最后在 冰醋酸中沉淀，所述从醋酸棉酚制成纯棉酚方法中，最终产物先在室温干燥，然后在70 。C 的真空千燥箱中干燥14-16h。采用上述的附加工艺后，可以使得制得的棉酚更加纯净，且可 以有效的提高最终产物的纯度和得率。
综上所述，采用本发明所述工艺，实现了棉酚这一不育剂的人工仿生合成，为棉酚的生 产提供了更加实用的方法，也为棉酚的继续研究和利用提供了有利的保障，由于该方法适合于工厂化生产，可以更好的适应市场的需要，为企业带来更好的经济效益和发展前景，也为 棉酚相关产业的发展注入了活力。
具体实施例方式
实施例1
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤
I — II,缩合反应
将3. 8 g Na0H溶于30 mL无水苯中，制成苛性碱苯溶液，将27 g 丁二酸二乙酯和11 g 2-异丙基-3,4-二甲氧基-苯甲醛溶于50 mL苯中，然后，在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述 混合液。将混合物在50 。C加热lh后，加O. 75 mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙醚萃取。 将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙醚萃取液，用250 mL 5%的碳酸钠水溶液萃取。 水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在无水硫酸钠上面千燥。如蒸发掉乙醚，可得 14. 2 g油状半醚产品(II),产率80%;
II — III， IV， 环化与急化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14. 2 g,并加63. 5 mL醋酸，63. 5 mL醋酸酐和3 g醋酸钠。回 流4 h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用100 mL 5°/。的碳酸钠处理，所得 水相再用乙瞇萃取，并在硫酸钠上面千燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6， 7-二曱氧基-3-萘曱酸(III)。将III用350 mL曱醇和350 mL l(WNaOH进行 皂化处理，回流三小时。用蒸汽浴去除曱醇，水相酸化后得IO. 6g86 -羧基-5-异丙基-6,7-二曱氧基-l-萘酚 (IV)，在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV— V, 还原生成3-羟曱基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酴
将4 g氢化铝锂溶于200 mL无水醚中，向此溶液中逐滴加入4. 5 g 3-羧基-5-异丙基-6， 7-二曱氧基-l-萘朌，使混合物回流90 min，放置过夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水^两次并在无水硫酸钠上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，残 余物在苯中重结晶，得3. 9 g产品3-羟曱基-5-异丙基-6,7-二曱氧基-1-萘酚(V)(产率93 % );
V —VI,生成3-甲基-5-异丙基-6,7-二曱氧基-l-萘酚
0.15 g吸附了钯的活性碳置于35 mL甲醇中，向其中加入O. 5 g ( V )在65 mL甲醇中 的溶液。将1滴浓盐酸加到1 mL水中，加到上面曱醇溶液中。在低压氢化器中加氢处理20min。 加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚(30 - 60 。C)重结晶，得 0. 192 g 3-曱基-5-异丙基-6， 7-二甲氧基-1-萘酚(VI );
VI—VII,偶合生成双萘化合物
将0.2g上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150 。C。温度可升至215 。C,持续 20 min。产物可在苯-曱醇中重结晶，制得产物Vn。得到双萘化合物(VII);
9VII —VID合成阿朴棉酚六甲基醚
将上述所得产品VH溶于25 mL纯化过的二氧杂环己烷中，力。5 mL含有0. 49 g K0H的 溶液，再加l.l g硫酸二甲酯，(CH30)2S02。在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试紙检 验体系呈中性)；冷却后加水，并用二氯曱烷萃取；有机相用水洗数次并在无水硫酸钠上千燥， 然而用蒸汽浴除掉二氯曱烷。残余物用25 mL乙醚溶解。得O. 1 g阿朴棉酚六曱基醚(VIH);
Vffl —IX,与B Bn作用，去曱基生成阿朴棉醚—— ——
在250mL的圆底烧瓶中放入15g阿朴棉酚六曱基醚(VIII),三倍克分子当量的三溴化硼 从一个漏斗緩慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40 min,反应完成后，将混合物蒸流除去CH3 Br,用少量10%的氢氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无水硫酸镁千燥。 蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX;
IX— X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入7 gN,N'二苯基曱脒及5 g阿朴棉酚，混合均勾。于130 。C加热 六小时，力。16 mL l(W的氢氧化钠水溶液。将反应产生的苯胺，C6H5NH2,用蒸汽蒸馏掉。溶 液冷却后，将未反应的N, N'-二苯基曱脒过滤并酸化所得滤液。用氯仿萃取双苯胺基棉酚， 先用10%的醋酸洗涤，再用5%的醋酸洗涤，最后用水洗涤。将有^/L相用氢碌u化钠处理，蒸发 掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X);
X— XI,水解制醋酸棉酚
称5 g双苯胺基棉酚，在75 mL乙醚和75 mL冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至18 ~ 20°C,在搅拌下加9 mL浓硫酸。稍后加20 mL蒸馏水，混合后静置.10 min,沉淀出醋酸棉 酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中 沉淀出醋酸棉酚(XI);
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法如下
在分液漏斗中加入60 mL乙醚和120 mL含有0. 035 g亚硫酸氬钠的蒸馏水，加5g醋酸 棉酚。摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤。减压蒸馏到20mL,加40mL95W々乙 醇，冷却至15-20 。C,加30 g水。10 min后加10 mL水水。搅拌，放置10 min后用古氏 漏斗过滤，用1: 1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗，最后用己烷洗涤。先在 室温干燥，然后在70 'C的真空干燥箱中干燥16 h。将制备的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中 保存。所得棉酚经检测，其纯度为99. 60%左右。
实施例2
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤
i— n,缩合反应
将3. 8 g NaOH溶于30 raL无水苯中，制成苛性碱苯溶液。将27 g 丁二酸二乙酯和11 g 2-异丙基-3,4-二曱氧基-苯曱醛溶于50 mL苯中。然后，在碱性苯溶液不断搅拌下加入上迷
10混合液。将混合物在45。C加热1. 5h后，力。0. 75 mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙酸萃取。 将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙醚萃取液，用250 mL 6°/ 的碳酸钠水溶液萃取。 水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在无水硫酸钠上面干燥。如蒸发掉乙醚，可得 14. 2 g油状半醚产品(II);
II—ffl, IV， 环化与皂化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14. 2 g，并加63. 5 mL醋酸，63. 5 mL醋酸酐和3 g醋酸钠。回 流5 h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用100 mL 5%的碳酸钠处理，所得 水相再用乙醚萃取，并在硫酸钠上面千燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为l-羟基-5-异丙基-6,7-二曱氧基-3-萘甲酸(III)。将m用350 mL曱醇和350 mL 10%NaOH进行 皂化处理，回流三小时。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得10.6 g 3-羧基-5-异丙基-6,7-二甲氧基-1-萘酚 (IV),在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV — V, 还原生成3-羟曱基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-l-萘酚
将4 g氬化铝锂溶于200 mL无水醚中，向此溶液中逐滴加入4. 5 g 3-羧基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚，使混合物回流80 min,放置过夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次并在无水^樣酸钠上面干燥。用蒸汽浴除去乙酸，残 余物在苯中重结晶，得3. 9 g产品3-羟甲基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-l-萘酚(V);
V —VI,生成3-曱基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚
0. 15 g吸附了钯的活性碳置于35 mL曱醇中，向其中加入0. 5 g ( V )在65 mL甲醇中 的溶液。将1滴浓盐酸加到1 mL水中，加到上面曱醇溶液中。在低压氢化器中加氬处理15 min。 加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去曱醇，再经氯仿-石油醚(30~60 'C)重结晶，得 0.192 g 3-曱基-5-异丙基-6,7-二甲氧基-l-萘酚(VI);
VI —VU,偶合生成双萘化合物
将0.2.g上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150 'C。温度可升至215 °C,持续 20 min。产物可在苯-甲醇中重结晶，得到双萘化合物(VII);
VII —Yffl合成阿朴棉酚六甲基醚
将上述所得产品VII溶于25 mL纯化过的二氧杂环己烷中，力。5 mL含有0.49 g KOH的 溶液，再加l. lg疏酸二甲酯，(CH30)2S02。在回流条件下加热使反应完成((用石遂试纸检 验呈中性)；冷却后加水，并用二氯曱烷萃取；有机相用水洗数次并在无水硫酸钠上干燥，然 而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。残余物用25 mL乙醚溶解。得O. 1 g阿朴棉酚六曱基醚(V11I);
VIII —IX,与BBr3作用，去甲基生成阿朴棉醚
在250mL的圆底烧瓶中放入15g阿朴棉酚六甲基醚(VIII),三倍克分子当量的三溴化硼 从一个漏斗緩慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40 min,反应完成后，将混合物蒸流除去CH3 Br,用少量10%的氲氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥。 蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX;IX —X合成双苯胺基棉盼
在缩合反应器中加入7 gN,N'二苯基曱脒及5 g阿朴棉酚，混合均匀。于130 'C加热 六小时，力。16 mL 10%的氩氧化钠水溶液。将反应产生的苯胺，C6H5NH2，用蒸汽蒸馏掉。溶 液冷却后，将未反应的N, N' -二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液。用氯仿萃取双苯胺基棉酚， 先用l(W的醋酸洗涤，再用5°/。的醋酸洗涤，最后用水洗涤。将有机相用氢硫化钠处理，蒸发 掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X);
X—XI，水解制醋酸棉酚
称5 g双苯胺基棉酚，在75 mL乙醚和75 mL水醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至18 ~ 20'C,在搅拌下加9 mL浓硫酸。稍后加20 mL蒸馏水，混杏后静置10 min,沉淀出醋酸棉 酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中 沉淀出醋酸棉酚(XI);
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法如下
在分液漏斗中加入60 raL乙醚和110 mL含有0. 035 g亚硫酸氢钠的蒸馏水，加5g醋酸 棉盼。摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤。减压蒸馏到20 mL,加40mL95。/。的乙 醇，冷却至15~20 'C,力。30 g冰。10 min后加10 mL冰 K。搅拌，放置20 min后用古氏 漏斗过滤，用1: 1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗，最后用己烷洗涤。先在 室温干燥，然后在70 。C的真空干燥箱中干燥17 h。将制备的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中 保存。所得棉朌经检测，其纯度为99.6%左右。
实施例3
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤
i— n ，缩合反应
将3. 8 g NaOH溶于30 mL无水苯中，制成苛性碱苯溶液。将27 g 丁二酸二乙酯和11 g 2-异丙基-3,4-二甲氧基-苯甲搭溶于50 mL笨中。然后，在石成性苯溶液不断搅拌下加入上述 混合液。将混合物在55。C加热1 h后，加O. 75 mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙醚萃取。 将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙醚萃取液，用250 mL 5°/。的碳酸钠水溶液萃取。 水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在无水硫酸钠上面干燥。如蒸发掉乙醚，可得 14.2 g油状半醚产品(II);
II—III, IV， 环化与急化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14. 2 g,并加63. 5 mL醋酸，63. 5 mL醋酸酐和3 g醋酸钠。回 流4 h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用100 mL 5%的碳酸钠处理，所得 水相再用乙醚萃取，并在硫酸钠上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为l-羟基-5-异丙基-6， 7-二曱氧基-3-萘曱酸(III )。将III用350 mL曱醇和350 mL 10WiaOH进行 皂化处理，回流三小时。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得10.6 g 3-羧基-5-异丙基-6,7-二曱氧基-l-萘酚(IV),在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV— V，还原生成3-羟曱基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚
将4 g氢化铝锂溶于200 mL无水醚中，向此溶液中逐滴加入4. 5 g 3-羧基-5_异丙基-6, 7-二甲氧基-l-茶酚，使混合物回流110 min,放置14h。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次并在无水^L酸钠上面千燥。用蒸汽浴除去乙醚，残 余物在苯中重结晶，得3. 9 g产品3-羟甲基-5-异丙基-6， 7-二甲氧基-l-萘酚(V);
V— VI，生成3-曱基-5-异丙基-6，7-二曱氧基-1-萘酚 ， 0. 15 g吸附了钯的活性碳置于35 niL甲醇中，向其中加入0. 5 g ( V )在65 mL曱醇中
的溶液。将1滴浓盐酸加到lmL水中，加到上面曱醇溶液中。在低压氢化器中加氢处理25min。 加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去曱醇，再经氯仿-石油醚(30 - 60 。C)重结晶，得 0. 192 g 3-曱基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚(VI);
VI— VII,偶合生成双萘化合物
将O. 2g上迷产物VI置于试管中，在油浴中加热到150 。C。温度可升至215 。C,持续 20 min。产物可在苯-甲醇中重结晶，得到双萘化合物(VII); ,
VII —VIII合成阿朴棉酚六曱基醚
将上迷所得产品VII溶于25 mL純化过的二氧杂环己烷中，力q 5 mL含有0.49 g KOH的 溶液，再加l. 1 g硫酸二曱酯，(CH30)2S02。在回流条件下加热使反应完成(用石,露试纸检 验呈中性)；冷却后加水，并用二氯甲烷萃取；有机相用水洗数次并在无7jc硫酸钠上干燥，然 而用蒸汽浴除掉二氯甲烷。残余物用25 mL乙醚溶解。得O. 1 g阿朴棉酚六甲基醚(V1II);
VIII — IX，与BBr3作用，去曱基生成阿朴棉醚
在250mL的圆底烧瓶中放入15g阿朴棉酚六曱基醚(VIII),三倍克分子当量的三溴化硼 从一个漏斗緩慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40 min,反应完成后，将混合物蒸流除去ch3 Br,用少量10%的氢氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无7jC硫酸镁干燥。 蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX;
IX— X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入7 gN,N'二笨基甲眯及5 g阿朴棉酚，混合均勾。于130 。C加热 六小时，加16 mL 10%的氢氧化钠水溶液。将反应产生的苯胺，C6H;NH2,用蒸汽蒸馏掉。溶 液冷却后，将未反应的N, N'-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液。用氯仿萃取双苯胺基棉酚， 先用10%的醋酸洗涤，再用5%的醋酸洗涤，最后用水洗涤。将有^L相用氢^/f匕钠处理，蒸发 掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X);
X— XI,水解制醋酸棉酚
称5 g双苯胺基棉酚，在75 mL乙醚和75 mL冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至18 ~ 20°C,在搅拌下加9 mL浓硫酸。稍后加20 mL蒸馏水，混合后静置30 rain,沉淀出醋酸棉 酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰醋酸中
13沉淀出醋酸棉酚(XI);
从醋酸棉酚制成纯棉酚方法如下
在分液漏斗中加入60 mL乙醚和130 mL含有0. 035 g亚硫酸氢钠的蒸馏水，力。5g醋酸 棉酚。摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤。减压蒸馏到20 mL，加40mL95。/i的乙 醇，冷却至15~20 。C,加30 g冰。10 min后加10 mL冰水。搅拌，放置10 min后用古氏 漏斗过滤，用1: 1的乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗，最后用己烷洗涤。先在 室温干燥，然后在70 'C的真空千燥箱中干燥18h,将制备的棉酚置于密封瓶中，在水箱中保 存。所得棉酚经检测，其纯度为99. 60%左右。
实施例4
一种不育剂的仿生合成方法，主要包括如下步骤 I — II,缩合反应
将4 g NaOH溶于30 mL无水苯中制成苛性碱苯溶液。将28 g 丁二酸二乙酯和12 g 2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛溶于52.5 mL苯中。然后，在碱性苯溶液不断搅拌下加入上述 混合液。将混合物在50 'C加热lh后，加O. 8 mL乙醇。冷却后加入适量水，用乙醚萃取。 将水相酸化后，再用乙醚萃取。合并两份乙酸萃取液，用250 mL 4'/。的碳酸钠水溶液萃取。 水相用稀盐酸化，在乙瞇相中得到油状产物，在无水石克酸钠上面干燥。如蒸发掉乙醚，可得 14. 88 g油状半醚产品(II);
n—ni, iv, 环化与皂化，形成萘环结构
称量上述制成的半醚产品14. 88 g，并加67 mL醋酸，67 mL醋酸酐和3 g醋酸钠。回流5 h后，将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用102 mL 4%的碳酸钠处理，所得水相再 用乙醚萃取，并在硫酸钠上面干燥，最后用蒸汽浴除掉乙醚。即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-3-萘曱酸(III )。将III用345 mL甲醇和345 mL IO歸H进行急化处理， 回流三小时。用蒸汽浴去除甲醇，水相酸化后得11.2 g的3-羧基-5-异丙基-6,7-二曱氧基 -l-萘盼(IV)，在苯中重结晶可得到更纯产品；
IV — V, 还原生成3-羟曱基-5-异丙基-6， 7-二曱氧基-l-萘酚
将3g氳化铝锂溶于150aiL无水醚中，向此溶液中逐滴加入3. 4 g 3-羧基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-l-萘酚，使混合物回流110 min,放置15h。向此乙醚溶液中逐滴加水，然后用稀 盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次并在无7jc硫酸镁上面干燥。用蒸汽浴除去乙醚，残 余物在苯中重结晶，得2.93 g产品3-羟曱基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚(V); V—VI,生成3-曱基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚
0. 3 g吸附了钯的活性碳置于70 mL曱醇中，向其中加入l g(V)在128 mL甲醇中的 溶液。将1滴浓盐酸加到1 mL水中 > 加到上面曱醇溶液中。在低压氮化器中加氬处理20 rain。 加入无水硫酸钠，并抽滤。用蒸汽浴除去曱醇，再经氯仿-石油醚(30~60 。C)重结晶，得0. 38 g 3-甲基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚(VI ); VI—VII,偶合生成双萘化合物
将O. 2 g上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150 'C。温度可升至215 'C,持续 20 min。产物可在苯-甲醇中重结晶，得到双萘化合物(VII);
VII —合成阿朴棉酚六甲基醚
将产品VII溶于50 mL纯化过的二氧杂环己烷中，力。10 mL10y。的K0H的溶液，再加2. 2g 硫酸二曱酯，(CH30)2S02。在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验呈微酸性)；冷却 后加水，并用二氯曱烷萃取；有机相用水洗数次并在无水硫酸钠上干燥，然而用蒸汽浴除掉 二氯甲烷。残余物用50 raL乙醚溶解，阿朴棉酚六曱基醚(V111);
VIII —IX，与BBr3作用，去曱基生成阿朴棉醚
在250mL的圆底烧瓶中放入30g阿朴棉酚六甲基醚(VIII),三倍克分子当量的三溴化硼 从一个漏斗緩慢加入。将圆底烧瓶在水浴加热40 min，反应完成后，将混合物蒸流除去CH3 Br，用少量10%的氢氧化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用无水硫酸镁干燥。 蒸馏除去乙醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX;
IX— X合成双苯胺基棉酚
在缩合反应器中加入14 gN， N'二苯基甲脒及10 g阿朴棉酚，混合均匀。于120 'C加 热7小时，反应同时加30 mL 10%的氢氧化钠水溶液；将反应产生的苯胺用蒸汽蒸馏掉；溶 液冷却后，将未反应的N, N'-二苯基曱脒过滤并酸化所得滤液，用氯仿萃取双苯胺基棉酚， 先用1W的醋酸洗涤，再用5%的醋酸洗涤，最后用水洗涤，将有机相用氬石克化钠处理，蒸发 掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶> 制得双苯胺基棉酴(X);
X— XI，水解制醋酸棉酚
称10 g双苯胺基棉酚，在145 mL乙醚和145 mL冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却 至18 - 20°C ,在搅拌下加18 mL浓硫酸。稍后加40 mL蒸馏水，混合后静置15 min,沉淀出 醋酸棉酚，用古氏漏斗过滤并抽干。为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重结晶，最后在冰 醋酸中沉淀出醋酸棉酚(XI)。所得醋酸棉酚经检测，其纯度为99%以上。
从上述各个实施例可以看到，采用本方法制得的棉酚或醋酸棉酚，其纯度都远高于采用 现有的提取工艺，且更加方便可行。
权利要求
1. 一种不育剂的仿生合成方法，其特征在于所采用的具体合成工艺如下
2.根据权利要求1所述的不育剂的仿生合成方法，其特征在于其中每个步骤具体操作 如下其中各成分均为重量份，I — II ，缩合反应将1份N a 0H溶于7. 5-8. 5份的无水苯中，制成苛性碱苯溶液；将7-8份的丁二酸二乙 酯和2. 5-3. 5份的2-异丙基-3, 4-二甲氧基-苯曱醛溶于13-14份的苯中，然后在碱性苯溶液 不断搅拌下加入上述混合液；将混合物在在45-55。C加热0. 5-1. 5h后，加入0. 1-0. 3份的乙 醇；冷却后加入适量水，用乙醚萃取；将氷相酸化后，再用乙醚萃取；合并两份乙醚萃取液， 用64-66份4-7%的碳酸钠水溶液萃取；水相用稀盐酸化，在乙醚相中得到油状产物，在干燥 剂上面干燥，蒸发掉乙醚，可得油状半醚产品(II);II — ni, IV, 环化与急化，形成萘环结构取上述制成的半醚产品(II)l份，并加4.3-4.6份的醋酸，4.3-4.6份的醋酸酐和 0. 15-0. 25份的醋酸钠，回流3-5h后,将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用7. 1-7. 2 份的4-7%的碳酸钠溶液处理，所得水相再用乙醚萃取，并在干燥剂上面千燥，最后用蒸汽浴 除掉乙醚，即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6,7-二曱氧基-3-萘曱酸(III ),将III用 24-25份的曱醇和24-25份的10%NaOH进行皂化处理，回流2. 5-3. 5h,用蒸汽浴去除曱醇， 水相用稀盐酸化后得3-羧基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚(IV); IV — V,还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6， 7-二曱氧基-l-萘酚将1份氢化铝锂溶于48-52份无水乙醚中，向此溶液中逐滴加入1. 1-1. 2份的3-羧基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-l-萘酚(IV),使混合物回流80-110 min,放置10-15h;向此乙醚溶液 中逐滴加水，然后用稀盐酸酸化，两相分离后，乙醚相水洗两次并在千燥剂上面干燥，用蒸 汽浴除去乙醚，残余物在苯中重结晶，得产品3-羟甲基-5-异丙基-6， 7-二甲氧基-1-萘酚(V);V —VI,生成3-曱基-5-异丙基-6, 7-二甲氧基-1-萘酚取1份吸附了钯的活性碳置于230-235份的甲醇中，向其中加入3-3. 5份的(V )并再 次添加430_435份的曱醇；将1 _2滴浓盐酸加到6. 5-6. 8份的水中，加到上述的甲醇溶液中， 在低压氢化器中加氢处理20-25 min,加入千燥剂并抽滤；用蒸汽浴除去曱醇，再经氯仿-石油醚(30~ 60 。C )重结晶，得3-甲基-5-异丙基-6, 7-二曱氧基-1-萘酚(VI);VI—VII，偶合生成双萘化合物将1份上述产物VI置于试管中，在油浴中加热到150 'C-215 。C,持续15-25 min,产 物在苯-曱醇中重结晶，制得产物双萘化合物(VII); VII — VIII合成阿朴棉酚六曱基醚将上述产品VII溶于1-1. 5份纯化过的二氧杂环己烷中，加0. 15-0. 25份IO猛OH的溶液， 再加0. (M-0. 045份的硫酸二曱酯；在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验呈中性或 微酸性)；冷却后加水，并用二氯曱烷萃取；有机相用水洗数次并在干燥剂上干燥，然而用蒸 汽浴除掉二氯曱烷，残余物用l份的乙醚溶解，得阿朴棉酚六曱基醚(VIII);VIII-IX,与BBr3作用，去甲基生成阿朴棉醚在反应容器中放入阿朴棉酚六曱基醚(VH1),将三倍克分子当量的三溴化硼从一个漏斗 緩慢加入,将反应容器在水浴加热35-45min,反应完成后，将混合物蒸馏除去CH3Br，用10%的氢氧化钠水解产物，用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，用干燥剂干燥，蒸馏除去乙 醚，进一步精馏得到阿朴棉酚，即产品IX;IX- X合成双苯胺基棉酚在缩合反应器中加入1份N, N'二苯基曱脒和0. 7-0. 75份的阿朴棉酚，混合均匀，于 120-135 。C加热5-7小时，同时加15-18 mL 10%的氢氧化钠水溶液，将反应产壬的苯胺，用 蒸汽蒸馏掉；溶液冷却后，将未反应的N, N'-二苯基甲脒过滤并酸化所得滤液，用氯仿萃取 双苯胺基棉酚，之后先用10°/。的醋酸洗涤，再用5%的醋酸洗涤，最后用水洗涤；将有机相用 氢硫化钠处理，蒸发掉氯仿得残余物溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺基棉酚(X);X— xi，水解制醋酸棉酚取1份双苯胺基棉酚，在25-30份乙醚和冰醋酸体积比1: 1的混合液中悬浮，冷却至 18 ~ 20°C ,在搅拌下加1. 5-1. 8份的浓硫酸，稍后加4-4. 5份的蒸馏水，混合后静置10 min, 沉淀出醋酸棉酚，过滤并抽干即可得到醋酸棉酚(XI);从醋酸棉酚制成纯棉酚方法在分液漏斗中加入1份乙醚和2份含有0. 003。/。的亚硫酸氬钠溶液，力。(T. 08-0. 085份的 醋酸棉酚，摇匀后分相，将乙醚相水洗两次，干燥并过滤；减压蒸馏到原乙醚量的1/3,加 原乙醚量的2/3的95%的乙醇，冷却至15~20 。C,之后再用水水冷却并搅拌，放置10-15min 后过滤，用乙醇洗沉淀，再用乙醇-己烷(1: 3 )混合物洗涤，最后用己烷洗涤，干燥后即可 得到纯棉酚。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的千燥剂为无水硫酸钠或无7K硫酸镁或其混合物。
4. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的酸化过程采用稀盐酸酸化。
5. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述X — XI水解制醋酸棉酚过程 中，将所得的醋酸棉酚在乙酸-水中重结晶，最后在冰醋酸中沉淀。
6. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述从醋酸棉酚制成纯棉酚方法 中，最终产物先在室温干燥，然后在70 。C的真空干燥箱中千燥14-16h。
7. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的碳酸钠溶液其重量百分比 为5%。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种不育剂的仿生合成方法，该方法以2-异丙基-3，4-二甲氧基-苯甲醛为起始原料，经过缩合、环化与皂化等反应后，最终制得可作为雄性不育剂的棉酚；该方法改变了只能从天然棉植株中提取制得棉酚的现状，开创了一条人工合成棉酚的道路，其所得的棉酚纯度较高，产品的收率较之现有的生物提取方法有了极大的提高。
文档编号C07C47/57GK101475454SQ200810237760
公开日2009年7月8日 申请日期2008年12月5日 优先权日2008年12月5日
发明者程桂林, 臻 贾, 贾元安 申请人:山东恒利达生物科技有限公司