专利名称：磷酸哌喹的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种原料药的制备方法，特别涉及一种磷酸哌喹的制备方法。
背景技术：
当今，痴疾仍与艾滋病和结核病并列为世界三大灾难性疾病，有90多个 国家和地区仍处于症疾的中、高度流行水平。据世界卫生组织(WHO)统计， 每年全球有痴疾感染者3~5亿人次，死亡人数超过100万，且多为五岁以下 的儿童。为了增强治疗效果，减緩抗药性的发生，自2001年起，WHO推荐使 用"青蒿素综合疗法，，(Artemesinin-based Combination Therapy, ACT) 治疗疾疾。磷酸哌查属于合成抗疟药，主要应用于对氯喹产生抗药性的疟疾 的治疗。近年来，其与青蒿素及其衍生物的联合应用日益受到重视。由双氢 青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂双氬青蒿素哌喹片，既克服了双氢青蒿素 疗程长的不足，又弥补了哌p套起效慢的缺点，具有显著的协同增效作用，是 治疗各种痴疾，尤其是多重抗药性恶性疟的优良药物。
美国专利US3173918中公开了哌喹的三种制备方法，分别为(l)用 4,7-二氯喹啉和1， 3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下进行缩合反应，待反应完全 后，将反应液直接加至碱水中析出哌喹粗品，再通过N， N-二曱基甲酰胺(DMF ) 重结晶制得最终产品；(2)用7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉和1， 3-二漠丙烷在三 乙胺和甲基乙基酮存在下缩合反应制得哌喹粗品，再通过乙醇重结晶制得最 终产品；(3)用4，7-二氯喹啉和l-[4-(7-氯-喹啉-4基)哌嗪-1基]-3-(1-哌,)丙烷在苯酚存在下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱 水中析出哌喹粗品，再通过柱层析分离纯化制得最终产品。但上述三种制备 方法均存在产品收率低、环境污染大和生产成本高等缺点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种磷酸哌喹的制备方法，工艺简单， 中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂， 对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。
为达到上述目的，本发明的磷酸哌喹的制备方法，包括以下步骤 a、以4, 7-二氯查啉为起始原料，与无水哌。秦进行缩合反应，制得7-氯 -4-(1-哌。秦基)喹啉，化学反应式如下
b、将步骤a所得7-氯-4-(1-哌。秦基)喹啉与1， 3-溴氯丙烷进行缩合反应， 制得哌p奎，化学反应式如下
c、将步骤b所得哌会与磷酸成盐，制得磷酸哌喹，化学反应式如下:
进一步，所述步骤a中4， 7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1 : 8~
13;
进一步，所述步骤a中使用亲水性溶剂为反应溶剂，所述亲水性溶剂选 自水、甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种； 进一步，所述亲水性溶剂为水或丙醇；进一步，所述步骤a中使用不与水混溶的有机溶剂为产物萃取溶剂，所 述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种； 进一步，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯曱烷；
进一步，所述步骤b中7_氯-4-(l-哌噪基)查啉与1, 3-溴氯丙烷的投料 摩尔比为1 : 0. 5 ~ 0. 8;
进一步，所述步骤b中使用醇类溶剂为反应溶剂，所述醇类溶剂选自曱 醇、乙醇和丙醇的一种或多种。
本发明的有益效果在于本发明公开了一种磷酸哌喹的制备方法，以4，7-二氯喹啉为起始原料，经缩合、缩合、成盐共3步反应制得磷酸哌卩奎；第1 步缩合反应通过控制无水哌。秦的投料摩尔比，选择合适的反应溶剂和产物萃 取溶剂制得高质量的中间产物，同时产物收率也得以明显提高；第2步缩合
已经获得高质量的中间产物，第2步反应无需采用乙醚、苯等毒性溶剂萃取 或柱层析分离纯化的方式即可制得高纯度的哌喹；第3步成盐反应采用低温 成盐的方式直接成盐，大幅度提高了产品的收率，而且产品纯度达到99%以 上；本发明方法工艺简单，中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质 量好，且避免使用毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生 产。
具体实施例方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选 实施例进行详细的描述。
实施例l、磷酸哌会的制备 包括以下步骤
a、 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备
按7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉理论制得量74. 3 g计算原料用量；在2000 mL三颈圆底烧瓶中，加入4, 7-二氯喹啉59. 4 g ( 0. 3 mol )、无水哌。秦206. 4 g (2. 4 mol )和石灰酸4甲41. 4 g ( 0. 3 mol )，再加入水600 mL,回流反应36 小时，用薄层色谱(TLC)法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸 馏至二分之一体积，用乙酸乙酯600 mL分3次萃取，收集并合并乙酸乙酯萃 取液，浓缩，温度55。C真空干燥，得7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉72. 8 g,纯度 98. 5% ,收率98. 0%;
b、 哌查的制备
按哌喹理论制得量43. 24 g计算原料用量；在1 000 mL三颈圓底烧瓶中， 加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌溱基)喹啉40. 0 g ( 0, 16 mol ) 、 1, 3-溴氯丙 烷12. 6 g ( 0. 08 tnol )和碳酸钠20. 4 g ( 0. 19 mol ),再加入曱醇400 mL， 回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴 冷却至低于温度1(TC,抽滤，滤饼用曱醇洗涤后，温度55。C真空干燥，得哌 喹32.43 g，纯度98. 3%，收率75. 0%;
c、 磷酸哌喹的制备
按磷酸哌喹理论制得量186. 65 g计算原料用量；在2000 mL三颈圓底烧 瓶中，加入派会IOO g和水1500 mL，水水浴冷却至j氐于温度l(TC，加入浓 度为465 mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼 用水洗涤，温度55。C真空千燥，得产品磷酸哌喹180. 50 g,纯度99. 3%, 收率96. 7% 。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为71. 1 % 。
实施例2、磷酸哌喹的制备 包括以下步骤
a、 7-氯-4-(1-哌唤基)喹啉的制备
按7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉理论制得量74. 3 g计算原料用量；在2000 mL 三颈圓底烧瓶中，加入4， 7-二氯喹啉59. 4 g ( 0. 3 mol )、无水哌嗪258 g (3 mol )和碳酸钾41. 4 g ( 0. 3 mol ),再加入甲醇600 mL,回流反应36小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去甲醇，
再加入水300 mL,用二氯甲烷600 mL分3次萃取，收集并合并二氯曱烷萃 取液，浓缩，温度55。C真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉73. 2g,纯度 99. 2 % ,收率98. 5 % ;
b、 哌喹的制备
按哌喹理论制得量43. 24 g计算原料用量；在1000 mL三颈圆底烧瓶中， 加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌。秦基)喹啉40. 0 g ( 0. 16 mol ) 、 1， 3-溴氯丙 烷15. 1 g ( 0. 096 mol )和石友酸钠20. 4 g ( 0. 19 mol )，再加入乙醇400 mL， 回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴 冷却至低于温度1(TC，抽滤，滤饼用乙醇洗涤后，温度55。C真空干燥，得哌 全32.86 g，纯度99.0%,收率76. 0%;
c、 磷酸哌喹的制备
按磷酸哌喹理论制得量186. 65 g计算原料用量；在2000 mL三颈圓底烧 瓶中，加入旅查100 g和水1500 mL,冰水浴冷却至4氐于温度IO'C,加入浓 度为465 mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼 用水洗涤，温度55。C真空干燥，得产品磷酸哌喹180. 50 g,纯度99.5%， 收率96. 7% 。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为72. 4 % 。
实施例3、磷酸哌喹的制备 包括以下步骤
a、 7-氯-4-(1-哌。秦基)p奎啉的制备
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理论制得量74. 3 g计算原料用量；在2000 mL 三颈圆底烧并瓦中，加入4, 7-二氯喹啉59. 4 g ( 0. 3 mol )、无水哌嗪309. 6 g (2. 6 mol )和碳酸钾41. 4 g ( 0. 3 mol )，再加入丙醇600 tiiL,回流反应 36小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去丙 醇，再加入水300 mL,用乙酸乙酯600 mL分3次萃取，收集并合并乙酸乙酯萃取液，浓缩，温度55。C真空干燥，得7-氯-4-(l-哌嗪基)喹啉74. 0 g, 纯度98. 4% ,收率99. 6%;
b、 ，派p奎的制备
按哌喹理论制得量4 3. 24 g计算原料用量；在1000 mL三颈圆底烧瓶中， 加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40. 0 g(O. 16 mol ) 、 1, 3-溴氯丙 烷16. 15 g ( 0, 10 mol )和碳酸钠20. 4 g ( 0. 15 mol )，再加入乙醇400 mL， 回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴 冷却至低于温度10。C,抽滤，滤饼用乙醇洗涤后，温度55。C真空千燥，得哌 喹33.70 g,纯度99.1%,收率77.9%;
c、 磷酸哌喹的制备
按磷酸哌喹理论制得量186. 65 g计算原料用量；在2000 mL三颈圆底烧 瓶中，加入旅，会IOO g和水1500 mL，冰水浴冷却至^f氐于温度l(TC,加入浓 度为465 mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼 用水洗涤，温度55。C真空千燥，得产品磷酸哌喹180. 50 g,纯度99. 6%, 收率96. 7 % 。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为75. 0% 。
实施例4、磷酸哌喹的制备 包括以下步骤
a、 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备
按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉理论制得量74. 3 g计算原料用量；在2000 mL 三颈圆底烧瓶中，加入4, 7-二氯喹淋59. 4 g ( 0. 3 mol )、无水哌嗪335. 4 g (3.9 mol)和碳酸钾41.4 g ( 0. 3 mol ),再加入丁醇600 mL,回流反应 36小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液减压蒸馏除去丁 醇，再加入水300 mL,用氯仿600 mL分3次萃取，收集并合并氯仿萃取液， 浓缩，温度55。C真空干燥，得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉72. 2 g,纯度99%, 收率97. 2%;b、 哌喹的制备
按哌喹理论制得量4 3. 24 g计算原料用量；在1 000 mL三颈圓底烧瓶中， 加入步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉40 g(O. 16 mol ) 、 1， 3-溴氯丙烷 20. 15 g ( 0. 128 mol )和,友酸钠20. 4 g ( 0. 19 mol ),再加入丙醇400 mL, 回流反应16小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冰水浴 冷却至低于温度1(TC，抽滤，滤饼用丙醇洗涤后，温度55。C真空干燥，得哌 喹33.30 g，纯度99.0%，收率77.0%;
c、 磷酸哌《#的制备
按磷酸哌喹理论制得量186. 65 g计算原料用量；在2000 mL三颈圆底烧 瓶中，加入旅奮IOO g和水1500 mL，冰水浴冷却至低于温度l(TC,加入浓 度为465 mL/L的磷酸溶液，有白色固体析出，搅拌反应2小时，抽滤，滤饼 用水洗涤，温度55。C真空干燥，得产品磷酸哌喹180. 50 g,纯度99.4%, 收率96. 7%。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为72. 4 % 。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽 管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通 技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不 偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
权利要求
1、一种磷酸哌喹的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、以4，7-二氯喹啉为起始原料，与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，化学反应式如下b、将步骤a所得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹，化学反应式如下c、将步骤b所得哌喹与磷酸成盐，制得磷酸哌喹，化学反应式如下
2、 根据权利要求1所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于所述步骤 a中4， 7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1 : 8~ 13。
3、 根据权利要求2所述的磷酸哌p奎的制备方法，其特征在于所述步骤 a中使用亲水性溶剂为反应溶剂，所述亲水性溶剂选自水、曱醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种。
4、 根据权利要求3所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于所述亲水性溶剂为水或丙醇。
5、 根据权利要求4所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于所述步骤 a中使用不与水混溶的有机溶剂为产物萃取溶剂，所述有机溶剂选自乙酸乙 酯、二氯曱烷和氯仿中的一种或多种。
6、 根据权利要求5所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于所述有机 溶剂为乙酸乙酯或二氯曱烷。
7、 根据权利要求1所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于所述步骤 b中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉与1， 3-溴氯丙烷的投料摩尔比为1 : 0.5-0.8。
8、 根据权利要求7所述的磷酸哌喹的制备方法，其特征在于所述步骤 b中使用醇类溶剂为反应溶剂，所述醇类溶剂选自曱醇、乙醇和丙醇的一种 或多种。
全文摘要
本发明公开了一种磷酸哌喹的制备方法，以4，7-二氯喹啉为起始原料，先与无水哌嗪进行缩合反应，制得7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，再与1，3-溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌喹，最后与磷酸成盐，制得磷酸哌喹；本发明方法工艺简单，中间产物和最终产品易于纯化，产品收率高、质量好，且避免使用毒性试剂，对环境污染小，生产成本低，适合于工业化生产。
文档编号C07D215/42GK101440063SQ20081023716
公开日2009年5月27日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者毅 余, 张宇生, 杨继斌, 王建波 申请人:重庆康乐制药有限公司