专利名称：改进的雷米普利合成方法
技术领域：
本发明涉及未受保护的(2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸制备雷米普利 (ramipril)的方法。
背景技术：
雷米普利([2S，3aS,6aS] [ (2S) _2_ [ [ (IS) (乙氧基羰基)_3_ 苯基丙 基]-氨基]-1-氧代丙基]八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸，C23H32N205，下式[1])是一种血 管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。 雷米普利的首次合成报道于EP 79022中，其中式[2]化合物与式[3]化合物偶联。 [3]在这个合成途径中，式[2]化合物中的X表示0H，并且通过活化来完成偶联，例如 使用羟基苯并三唑进行。式[3]化合物中的R基团表示羧基保护基，例如苄基或叔丁基，其 在偶联反应之后被去除。这种羧基保护基的存在防止了不希望副反应的发生。近些年，实 现了合成方案的改进，具体是通过活化式[2]化合物为卤化物，例如其中X代表氯。然而， 在如今的制药工业界所面对的严峻形势下，存在着进一步改进工艺的持续需求。
发明内容
尽管EP 79022 提到 了(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯 _2_ 羧酸([3]，R = H)， 但是该文献并未提到或建议使该化合物与式[2]化合物直接偶联得到雷米普利。实际上， 其中甚至主张以苄基酯或叔丁基酯([3]，R分别为-CH2Ph和-C(CH3)3)形式进行保护。仅 有一个这样的例子，其中未受保护的(2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R =H)被偶联得到雷米普利。在W0 2007/079871中，这是通过使用式[3]化合物(R = H)与2-(4-甲基-2，5-二氧代噁唑烷-3-基)-4_苯基丁酸乙酯进行缩合来实现的，2-(4_甲 基-2，5- 二氧代噁唑烷-3-基)-4-苯基丁酸乙酯是其中二级胺通过使用危险的光气或光 气衍生物在特殊设备中进行保护的化合物，这与二级胺未受保护的式[2]化合物相反。在本发明中，我们发现游离酸(2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸([3]，R =H)与合适的式[2]化合物的活化衍生物或其盐的偶联以优异的产率和纯度得到了雷米 普利。出人意料的是式[2]化合物或其盐可以与式[3]化合物(R = H)直接偶联而不需要 任何二级胺的保护。合适的式[2]化合物的活化衍生物包括卤化物，即其中X代表卤素，例如溴、氯、氟 或碘。优选的式[2]化合物是X为溴或X为氯的式[2]化合物，也可以使用不同式[2]化 合物的混合物。所述卤化物可用本领域技术人员已知的方法从X为0H的式[2]化合物来 制备。其它合适的式[2]化合物的活化衍生物是X为0礼的式[2]化合物，其中队是((0)
R2，R2表示烷基、芳基和类似基团。(2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸([3]，R = H)或其合适的盐可通过多 种方法获得。在一个方法中，使用本领域技术人员已知的方法对相应的酯进行脱保护。合适 的酯例如是苄基酯([3]，R = _CH2C6H5)，叔丁基酯([3]，R = -C(CH3)3)、4-硝基苄基酯([3]， R = -CH2C6H4N02)和类似的酯。苄基酯和4-硝基苄基酯的脱保护可以在水解条件下(例如 使用酸或碱)或在还原条件下使用任何公知的氢化方法来实现。还原脱保护是优选的，因 为已经发现不期望的副产物通常更少或甚至完全不存在。在一个实施方案中，苄基酯([3]，R =-ch2c6h5)的还原脱保护使用Pd/C和氢气在合适的溶剂中进行。合适的溶剂是酯(例如乙酸 乙酯、乙酸异丙酯等等)、卤代烃(例如二氯甲烷)和苯衍生物(例如甲苯和二甲苯)。或者，(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸([3]，R = H)或其合适的盐可 以通过如下方法获得，其中，合适的前体，例如乙内酰脲(例如5-((2_氧代环戊基)甲基) 咪唑烷-2，4-二酮)，被酶促水解得到光学纯的氨基酸(例如(S)-2-氨基-3-(2-氧代环戊 基)丙酸)，然后闭环(例如通过氢化)得到(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸 ([3]，R = H)或其合适的盐。在一个实施方案中，首先用碱来处理(2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸 ([3]，R = H)，所述碱例如是碱金属烷氧化物，例如乙氧基钾、甲氧基钾、乙氧基钠或甲氧基 钠。优选地，式[2]化合物的偶联反应也在有机碱的存在下进行，所述有机碱例如为DBN、 DBU、二异丙基乙基胺、二甲基乙基胺、咪唑、三乙基胺等等。原则上，这个反应可以在很宽的 温度范围内进行，然而为了避免不期望的副反应，反应优选在低温下开始，例如从_196°C到 0°C，优选地从-78°C到-20°C，更优选地从_50°C到-20°C。本发明方法获得的产物具有药学可接受的质量或更高质量。实际上，本发明的方 法避免了使用保护基团，从而避免了使用用于除去保护基团的额外试剂。因此，本发明的方 法获得的雷米普利不含通常存在于现有技术方法获得的产品中的某些杂质。因此，本发明 的方法获得的产品可以直接使用，而不需在药剂制备过程中的额外纯化步骤。本发明的方法包括外消旋形式、光学纯形式、以及两者的混合物。
具体实施例实施例1
4
2-[⑶-1-(氯羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸_⑶_乙酯氢氯化物的制备将1，4_ 二氧杂环己烷中的4M HC1溶液(6mL，24mmol)在0°C下计量加入到 (S)-2-[(S)-l-(乙氧基羰基)-3_苯基丙基氨基]丙酸(5. 58g,20mmol)在无水二氯甲烷 (30mL)中的浆液中。向所得溶液中加入五氯化磷(5.00g，24mmol)，同时保持温度在0°C。 然后所得混合物在30分钟内温热至20°C，并在这个温度下搅拌16小时。真空蒸发溶剂后， 加入二乙基醚(50mL)。所得悬浮液在0°C下搅拌30分钟，过滤，用二乙基醚(2x 20mL)洗 涤并真空干燥。产物2-[(S)-l-(氯羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸_(S)_乙酯氢氯化物是 灰白色固体。它必须在氮气下保存。重6. 23g(18.6mmol)，产率93%。实施例2(2S，3aS, 6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸的生物催化制备将pKECaroP-hyul 构津体转化讲 Escherichia coli RV308 中的方法 在冰上解冻Escherichia coli RV308小份样品(200 yl，超感受态) 加入15 ill的LR反应混合物(见上文) 在冰上孵育30分钟 42°C热激1分钟 在冰上冷却细胞2分钟 加入1ml的LB培养基(5g/l NaCl,5g/l酵母提取物，10g/l胰蛋白胨) 在37°C孵育1小时 放置到补充有卡那霉素的LB琼脂板(5g/l NaCl,5g/l酵母提取物，10g/l胰蛋 白胨，15g/l琼脂，50mg/l卡那霉素)上 在28 °C孵育24小时眷分离单个菌落在Escherichia coli R V308 中表达 Hyu 基因的方法用转化步骤(见上文)中获得的单个菌落接种5ml的分别补充有0. 05g/l卡那霉 素和ImM MnCl2或CoCl2的2xTY培养基(10g/l酵母提取物，16g/l胰蛋白胨，5g/l NaCl)。 将培养物在28°C和150rpm下孵育24小时，然后用于接种100ml的分别补充有0. 05g/l卡 那霉素和ImM MnCl2或CoCl2的2xTY培养基。将培养物在上述条件下再次孵育24-28小时， 随后通过离心收获(20分钟，5000rpm, 4°C )。将细胞粒重新悬浮于5ml的Tris_HCl (100mM, pH7)中，再次离心(20分钟，5000rpm，4°C )，然后将细胞在_20°C下冷冻。生物转化5-((2_氧代环戊基)甲基)咪唑烷-2，4-二酮(0. 20g，1. Ommol)在pH8. 5下悬 浮于TRIS-HC1缓冲液(400mM，5mL)中)。然后，加入0. 8g的按照“在Escherichia coli RV308中表达Hyu基因的方法”获得的湿细胞浆液，之后加入50 y L的lOOmmol/L MnCl2溶 液，并将所得混合物在37°C下孵育过夜。然后在室温下对所得混合物进行离心，将上层清 液滤过0.45 y的过滤器。产物氨基酸在C2处具有S构型，其ee > 99% (另一个手性中 心C4是混杂的)。使用酸性D0WEX 50WX2-100 (0. 6meq/mL)树脂通过离子交换柱色谱进一 步纯化该非对映体产物混合物。在80°C真空蒸发水性洗脱液后，得到灰褐色固体状的产物 混合物。重 137mg，产率 80%。力匪R (D20，300MHz) S 3. 88-3. 67(m，1H)，2. 38-1. 48(m， 9H)。
5
由此获得的(S)-2_氨基-3-(2_氧代环戊基)丙酸(130mg，0.76mmol)溶于水 (2mL)中，用25%的NH3水溶液将pH调节到9。之后，加入10% Pd/C (5mg)，在5bar的氢气压 下进行16小时氢化。反应结束后，通过在抽吸下滤经硅藻土垫来滤除催化剂，在80°C下真 空蒸发水层之后分离得到标题化合物。重118mg，产率100%。非对映异构过量>95% (经 手性 HPLC 测定)？H NMR (DMS0-d6, 300MHz) 8 10. 54 (br s,lH),8. 71 (br s，1H)，4. 22 (dd， 1H)，3. 98 (t, 1H)，2. 86-2. 76 (m, 1H)，2. 49-2. 42 (m, 1H)，2. 00-1. 96 (m, 1H)，1. 80-1. 40 (m, 6H)。实施例3通过(2S，3aS, 6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸苄基酯氢氯化物的还原脱苄基 来制备(2S，3aS，6aS)_八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸氢氯化物将(2S，3aS, 6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸苄基酯氢氯化物(20. 0g， 71. Ommol)悬浮于甲苯(150mL)中。然后加入 5% Pd/C(l. 00g，E196Degussa，56% 的水)， 并将反应混合物在28bar&H2压下在40°C搅拌18小时。反应完成后，加入甲醇(100mL)来 溶解不可溶的(2S，3aS，6aS)_八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸氢氯化物(反应产物)。催化 剂经dicalite硅藻土滤除，并用新鲜甲醇(50mL)洗涤。合并的滤液在真空蒸发(50°C )， 向残余物中加入二乙基醚(100mL)。过滤产物并在40°C下真空干燥。重13.0g(68mmol)， 产率 96%。力匪R (DMS0-d6，300MHz) 8 10. 4 (s, 1H), 8. 7 (s, 1H), 4. 3 (m, 1H), 4. 0 (m, 1H), 2. 8 (m, 1H)，2. 45 (m, 1H)，2. 0 (m, 1H)，1. 4-1. 8 (m, 6H)。实施例4通过(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸苄基酯的还原脱苄基来制备 (2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸将(2S，3aS, 6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸苄基酯氢氯化物(50. 0g， 177mmol)溶于 NaOH 水溶液(300mL, 1. 5M,450mmol)，用 CH2C12 (3xl50mL)萃取游离胺。将 合并的有机层真空蒸发，并将残余的(2S，3aS，6aS)_八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸苄基酯 (43. 9g, 177mmol)溶于甲苯(150mL)中。然后，加入 5% Pd/C(l. 50g，E196Degussa，56%的 水)。将反应混合物在25bar的H2压下在40°C搅拌17小时。加入甲醇(300mL)，将混合物 加热到60°C从而溶解产物，将热混合物滤经dicalite硅藻土。将dicalite滤饼重悬于甲醇 (lOOmL)中，在60°C下搅拌，过滤，并再重复一次。将合并的甲醇滤液在真空下(45°C)浓缩 至体积为100mL。然后，加入二乙基醚(150mL)，将所得浆液在0-5°C下搅拌，过滤收集固体 产物(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸，其在真空下干燥。重26. 0g(168mmol), 产率 95 %。NMR (DMS0-d6/D20, 300MHz) 8 3. 9 (m, 1H)，3. 7 (m, 1H)，2. 7 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，1. 9(m, 1H)，1. 3-1. 8(m，6H)。实施例5制备雷米普利将乙氧基钠在乙醇中的20% (w/w)溶液(12. lg，35. 2mmol)用无水乙醇(100mL) 稀释，加入(2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸(5. 00g,32. 2mmol)，并将溶液冷却 到-40°C。然后加入三乙基胺(9. 50g, 93. 9mmol)。随后，在5分钟内计量加入2-[ (S) (氯 羰基)乙基氨基]-4-苯基丁酸-(S)-乙酯氢氯化物(11. 3g，33. 8mmol,实施例1中获得 的)在无水二氯甲烷(100mL)中的浆液，保持温度在_50°C和-40°C之间。-40°C下1小时
6之后，允许反应温度升至20°C，加入水(250mL)，之后在45°C下真空蒸发有机溶剂。剩余的 溶液用2N HC1水溶液(25mL)酸化至pH 4. 2。之后水相用乙酸乙酯(lx250mL, 3xl00mL)萃 取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，45°C真空蒸发有机溶剂。剩余的油状物溶于二乙基醚 (lOOmL)中，并用雷米普利(10mg)作种结晶。结晶之后，通过过滤收集沉淀物，用二乙基醚 (2x20mL)洗涤，并真空干燥。产物雷米普利是无色固体。重11.8g(28. 3mmol)。产率88%。 NMR (CDC13)与文献相符。HPLC-纯度98. 0%o
权利要求
一种用于制备雷米普利的方法，包括使(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸或其盐与式[2]化合物或其盐接触，其中X是卤素或OR1，R1是C(O)R2，R2表示烷基或芳基。FPA00001137446000011.tif
2.按照权利要求1所述的方法，其中至少最初30分钟在_196°C至0°C之间的温度下进行。
3.按照权利要求2所述的方法，其中所述温度是从_78°C到-20°C。
4.按照权利要求3所述的方法，其中所述温度是从_50°C到-20°C。
5.按照权利要求1-4任一项所述的方法，其中X是溴或氯。
6.按照权利要求1-5任一项所述的方法获得的雷米普利。
7.按照权利要求6所述的雷米普利在制备药剂中的用途。
8.一种用于制备(2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸或其盐的方法，包括使 (2S，3S，6S)_八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸的酯脱保护。
9.按照权利要求8所述的方法，其中所述酯是(2S，3aS，6aS)_八氢环戊并[b]吡 咯-2-羧酸苄基酯或其盐，并且其中所述脱保护通过氢化反应进行。
10.(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯_2_羧酸或其盐和按照权利要求1所述的式 [2]化合物或其盐在制备雷米普利中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种由未受保护的(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸制备雷米普利(式[1])的方法，并涉及一种用于制备未受保护的(2S，3S，6S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸的方法。
文档编号C07D209/52GK101855207SQ200880115963
公开日2010年10月6日 申请日期2008年11月13日 优先权日2007年11月13日
发明者休伯图斯·约翰内斯·阿德里安努·迪里曼斯, 本·德兰格 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司