专利名称：一种杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的合成方法，尤其 是一种雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡托普利、盐酸米 达普利等的中间体杂环羧酸和杂环氨基酸和醇反应合成杂环羧酸酯 和杂环氨基酸酯的方法。 (二〕
背景技术：
酯化反应是指酸和醇作用生成酯和水的反应，反应条件为酸性催 化剂催化下，醇与酸加热回流。常用的酸性催化剂为硫酸、盐酸、磺 酸、氯化亚砜等。酯化反应为可逆反应，为促进反应完全，常增大其 中一种反应物(醇或酸)的配比，或除去其中一种生成物(水或酯)， 使平衡向生成酯的方向移动。如羧酸的酰化能力较弱，除需设法打破 平衡外，还需设法活化羧酸以增强羰基碳的亲电能力，或者设法活化 醇以增强其亲核能力。
杂环羧酸(杂环氨基酸)，如雷米普利的中间体顺-2-氮杂双环 [3.3.0]辛垸-3-羧酸盐酸盐、喹那普利的中间体四氢异喹啉-3-羧酸、培 垛普利和群多普利的中间体八氢吲哚-2-羧酸、卡托普利和盐酸米达 普利的中间体L-脯氨酸及其他杂环氨基酸酯等因为其特殊的化学结 构和化学性质，酯化反应通常收率不高。为提高反应收率，目前国内 外生产中使用氯化氢、硫酸、氯化亚砜、五氯化磷等强酸或强腐蚀
性物质促进酯化。但是这些技术存在不足之处，如氯化氢、硫酸、氯 化亚砜、五氯化磷等用量大，醇或酸也需要大大过量，产品收率和纯 度较低，生产成本高，三废量大等。
杂环羧酸苄酯的常用合成方法是在氯化亚砜催化下，杂环羧酸与 苯甲醇作用，产品收率低于85%，苯甲醇大大过量，用量大约是杂环
羧酸物质的量的15倍以上，且催化剂氯化亚砜用量也很大，尾气中
含大量窒息性的二氧化硫，处理困难。由于产品纯度低，需重结晶，
重结晶溶剂需30倍。同时，氯化亚砜的运输和使用受到严格控制， 对反应设备密封性要求高，投资较大，生产成本较高。专利 USP4622413中提出了用双(三氯甲基)碳酸酯代替氯化亚砜促进杂 环羧酸与苯甲醇的酯化反应，但此专利未使用催化剂，因此反应过程 中双(三氯甲基)碳酸酯的用量是杂环羧酸的3 6倍，而且苯甲醇 的用量是杂环羧酸的20 50倍，以及使用大量结晶溶剂，虽然避免 了用氯化亚砜，反应收率略有提高，但仍然低于90%，生产成本高等 问题仍然未解决。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、安全可靠、收率 高、成本低、三废小的雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡 托普利、盐酸米达普利等的中间体杂环羧酸和杂环氨基酸酯化的新方 法。
为解决本发明的技术问题所采用的技术方案如下 以杂环羧酸或杂环氨基酸、醇和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，
在催化剂作用下，于0 10(TC酯化反应l 36h，加入有机溶剂在-5 4(TC结晶1 10h,经后处理即得杂环羧酸酯或杂环氨基酸酯，所述 的醇为C1 C8的脂肪醇或是芳香族醇，所述的有机溶剂为C1 C8脂 类、C1 C10醚类、C1 C10酮类、C1 C12脂肪烃类或芳香烃溶剂， 所述的催化剂为下列之一吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺， N,N-羰基双咪唑、偶氮双羧酸二乙酯、二环已基碳二亚胺(Dcc)、 L-甲基-2-卤吡啶盐、对二甲氨基吡啶(DMAP)、 4-吡咯垸基吡啶 (PPY)、苯磺酸、三氯化铝、对甲基苯磺酸、三丁基膦、三氟甲磺
酸盐；所述的杂环羧酸或杂环氨基酸醇双(三氯甲基)碳酸酯
催化剂的物质的量比为h 1.5 20: 0.17 2.0: 0.001 0.05。
具体的，其中如式(I)所示的杂环多酸或杂环氨基酸的反应式 可表示如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明所述的杂环羧酸和杂环氨基酸可为雷米普利的中间体顺
-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐、喹那普利的中间体四氢异喹啉 -3-羧酸、培垛普利和群多普利的中间体八氢吲哚-2-羧酸、卡托普利 和盐酸米达普利的中间体L-脯氨酸及其他杂环氨基酸。所述的醇为 C1 C8的脂肪醇或是芳香族醇，优选下列之一甲醇、乙醇、叔丁醇、 苯甲醇、2-苯基乙醇、3-苯基丙醇。
所述的有机溶剂为C1 C8脂类、C1 C10醚类、C1 C10酮类、 C1 C12脂肪烃类或芳香烃溶剂，优选下列一种或两种以上任意比例
的混合乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁
醚、己醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、戊酮、环己垸、正己烷、石
油醚、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯。
本发明中所述的醇与有机溶剂的投料质量比为1: 1 8。 进一步，所述的杂环羧酸或杂环氨基酸醇双(三氯甲基)碳
酸酯催化剂的投料物质的量比优选为h 6 8: 0.29 0.4: 0.01
0.05。
所述的酯化反应温度优选2(rC 3(TC，反应时间优选14h 18h。 所述结晶温度优选0 20°C ，结晶时间优选8 h 10h。 所述的醇与有机溶剂的投料质量比优选为1: 2 4。 所述的后处理可采用常用操作，如在结晶后过滤、烘干即可得到 最后产物。
具体推荐本发明所述合成方法按照如下进行按照杂环羧酸或杂
环氨基酸醇双(三氯甲基)碳酸酯催化剂的物质的量比为l-6 8: 0.29 0.4: 0.01 0.05投料，于20 30。C酯化反应14 18小 时，按照醇有机溶剂的质量比为1: 2 4加入结晶溶剂，在0 2(TC 结晶8 10小时，过滤、烘干即得杂环羧酸酯或杂环氨基酸酯。
与现有技术相比本发明的有益效果为
(1) 原料单耗小，生产成本低，反应收率高，产品质量好。
(2) 从源头上解决酯化反应的平衡问题，工艺路线简单，反应条
件温和，操作安全可靠，三废小。 具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范 围不限于此
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加
入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 152.3g苯 甲醇(1.41mol)， 46.5g双(三氯甲基)碳酸酯(0.157 mol)搅拌，再加 入2.06g催化剂二环已基碳二亚胺(Dec) (O.Olmol)，搅拌反应16 小时，反应温度为20 30°C，反应结束后，加入761.5g乙酸乙酯搅 拌，用冷冻盐水冷至一5 (TC，结晶8小时。过滤、烘干得顺-2-氮 杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸苄酯盐酸盐117.33g，收率88.35%，熔点 174.5°C，比旋度O，含量100.5%，HPLC纯度99.27%，干燥失重0.15%。
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 253.8g苯 甲醇(2.35mol)， 46.5g双(三氯甲基)碳酸酯(0.157 mol)搅拌，再加 入4.12g催化剂二环已基碳二亚胺(Dec) (0.02mol)，搅拌反应16 小时，反应温度为30 40°C，反应结束后，加入2030.4g异丙醚搅拌， 用冷冻盐水冷至0 5。C，结晶10小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环 [3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐127.2g，收率95.78%，熔点175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC纯度99.57%，干燥失重0.15%。 实施例3
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加
入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 355.4g苯 甲醇G.29mo1)， 23.7g双(三氯甲基)碳酸酯(0.079 mol)搅拌，再加 入1.86g催化剂吡啶(0.024mol)，搅拌反应20小时，反应温度为40 50°C，反应结束后，加入355.4g丙酮搅拌，用冷冻盐水冷至5 10。C， 结晶7小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸苄酯盐酸 盐128.5g，收率97.76%，比旋度0，含量99.7%， HPLC纯度99.50%， 干燥失重0.16%。 实施例4
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 695.6g叔 丁醇(9.4mol)， 139.6g双(三氯甲基)碳酸酯(0.47 mol)搅拌，再加 入1.71gN， N-二甲基苯胺(0.014mol)，搅拌反应25小时，反应温度 为20 3(TC，反应结束后，加入1391.2g环己烷搅拌，用冷冻盐水冷 至10 15°C，结晶1小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐111.19g，收率96.15%，比旋度O，含量99.8%， HPLC纯度99.56%，干燥失重0.16%。 实施例5
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(0.47moD， 86.6g2-苯基乙醇(0.71mol)， 279.2g双(三氯甲基)碳酸酯(0.94mol)搅拌， 再加入0.47g催化剂三乙胺(0.005mol)，搅拌反应30小时，反应温 度为20 30。C，反应结束后，加入259.8g正己垸搅拌，用冷冻盐水
冷至15 2(TC，结晶6小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷 -3-羧酸苯基乙酯盐酸盐135.21g，收率97.28%，比旋度0,含量99.9%， HPLC纯度99.66%，干燥失重0.12%。 实施例6.
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 369.2g3-苯基丙醇(4.7mol)， 71.2g双(三氯甲基)碳酸酯(0.24mol)搅拌，再 加入6.96g催化剂4-吡咯垸基吡啶(0.047mol)，搅拌反应36小时， 反应温度为90 100°C，反应结束后，加入738.4g甲基叔丁基醚搅拌， 用冷冻盐水冷至15 20°C，结晶5小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双 环[3.3.0]辛垸-3-羧酸苯基丙酯盐酸盐137.66g，收率94.55% ，比旋 度0，含量99.8%， HPLC纯度99.57%，干燥失重0.15%。 实施例7
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇(2.82mol)' 71.2双(三氯甲基)碳酸酯(0.24 mol)搅拌，再加入 5.7g催化剂对二甲氨基吡啶(DMAP) (0.047mol)，搅拌反应16小 时，反应温度为50 60°C，反应结束后，加入609.2g乙醚搅拌，用 冷冻盐水冷至0 5°C，结晶5小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环[3.3.0] 辛垸-3-羧酸苄酯盐酸盐129.2g，收率97.28%,熔点175.0°C，比旋度 0，含量99.8%， HPLC纯度99.76%，干燥失重0.10%。 实施例8
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加
入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇(2.82mol)， 38.8g双(三氯甲基)碳酸酯(0.13mol)搅拌，再加 入2.06g催化剂二环已基碳二亚胺(Dec) (O.Olmol)，搅拌反应20 小时，反应温度为20 30。C，反应结束后，加入609.2g丙醚搅拌， 用冷冻盐水冷至0 5°C，结晶8小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环 [3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐128.5g，收率97.76%,熔点175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC纯度99.48%，干燥失重0.16%。 实施例9
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3， 3， 0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 304.6g 苯甲醇(2.82mol)， 27.92g双(三氯甲基)碳酸酯(0.094 mol)搅拌， 再加入2.06g催化剂二环已基碳二亚胺(Dec) (O.Olmol)，搅拌反应 16小时，及应温度为20 30。C，反应结束后，加入744.5g丁醚搅拌， 用冷冻盐水冷至0 5"C，结晶9小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环 [3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐123g，收率92.62%，熔点175.0。C，比 旋度O，含量99.3%， HPLC纯度99.36%，干燥失重0.16%。 实施例10
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入卯g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 406.1g苯 甲醇G.76mo1)， 55.8g双(三氯甲基)碳酸酯搅拌(0.19mol)，再加 入2.06g催化剂二环已基碳二亚胺(Dec) (O.Olmol)，搅拌反应16
小时，反应温度为90 100'C，反应结束后，加入812.2g甲苯搅拌， 用冷冻盐水冷至35 4(TC，结晶10小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双 环[3.3.0]辛垸-3-羧酸苄酯盐酸盐125.64g，收率94.61%，熔点175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC纯度99.56%，干燥失重0.06%。 实施例11
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇Q.82mo1)， 46.5g双(三氯甲基)碳酸酯搅拌(0.16moD，再加 入0.968g催化剂二环已基碳二亚胺(Dec) (0.0047mol)，搅拌反应1 小时，反应温度为50 60'C，反应结束后，加入913.8己醚搅拌，用 冷冻盐水冷至25 3(TC，结晶8小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环 [3.3.0]辛垸-3-羧酸苄酯盐酸盐129.61g，收率97.60%，熔点175.0°C， 比旋度O，含量99.8%， HPLC纯度99.56%,干燥失重0.09%。 实施例12
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入90g顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(0.47mol)， 304.6g苯 甲醇(2.82mol)， 46.5g双(三氯甲基)碳酸酯搅拌(0.16mol)，再加 入1.58g催化剂苯磺酸(O.Olmol)，搅拌反应18小时，反应温度为 20 30°C，反应结束后，加入1218.4g丁酮搅拌，用冷冻盐水冷至5 10°C，结晶8小时。过滤、烘干得顺-2-氮杂双环[3.3.0]辛垸-3-羧酸苄 酯盐酸盐128g，收率96.38%，熔点174.5。C，比旋度0，含量99.8%， HPLC纯度99.56%,干燥失重0.13%。
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入83.19g四氢异喹啉-3-羧酸(0.47mol)， 304.6g苯甲醇(2.82mol)， 46.5g双(三氯甲基)碳酸酯(0.16mol)搅拌，再加入0.968g催化剂 二环己基碳二亚胺(Dec) (0.0047mol)，搅拌反应16小时，反应温 度为20 3(TC，反应结束后，加入913.8g二甲苯搅拌，用冷冻盐水 冷至0 5'C，结晶10小时。过滤、烘干得四氢异喹啉-3-羧酸苄酯盐 酸盐140.72g，收率98.75%，含量99.8%，比旋度O，HPLC纯度99.56%, 干燥失重0.16%。 实施例14
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入54.05gL誦脯氨酸(0,47mol)， 129.7g甲醇(2.82mol)， 46.5g双(三 氯甲基)碳酸酯(0.16mol)搅拌，再加入1.32g的催化剂三氯化铝 (O.Olmol)，搅拌反应16小时，反应温度为30 40°C，反应结束后， 加入518.8g戊酮搅拌，用冷冻盐水冷至5 10'C，结晶10小时。过 滤、烘干得L-脯氨酸甲酯盐酸盐74.58g，收率96.18%,熔点 69.1-71.5°C，比旋度-33.0。， HPLC纯度99.76%,干燥失重0.18%。 实施例15
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入86.01g八氢吲哚-2-羧酸(0.47mol)， 225.6g乙醇(3.76mol)， 46.5g 双(三氯甲基)碳酸酯(0.16mol)搅拌，再加入1.82g催化剂喹啉 (0.014mol)，搅拌反应16小时，反应温度为20 30°C，反应结束后，
加入902.4g乙酸乙酯搅拌，用冷冻盐水冷至10 15°C，结晶8小时。 过滤、烘干得八氢吲哚-2-羧酸乙酯盐酸盐113.32g，收率97.56%,含 量99.2%，比旋度O， HPLC纯度99.36%，干燥失重0.21%。 实施例16
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入86.01g八氢卩引哚-2-羧酸(0.47mo1)， 304.6g苯甲醇(2.82mo1)， 46.5g 双(三氯甲基)碳酸酯(0.16mol)搅拌，再加入3.8g催化剂三丁基 膦(0.019mol)，搅拌反应20小时，反应温度为20 30。C，反应结束 后，加入609.2§三甲苯搅拌，用冷冻盐水冷至10 15°C，结晶6小 时。过滤、烘干得八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐135.50g，收率96.56%， 含量99.2%， 比旋度0， HPLC纯度99.36%,干燥失重0.21%。 实施例17
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入54.05gL-脯氨酸(0.47mol)' 225.6g乙醇(3.76mol)' 46.5g双(三 氯甲基)碳酸酯(0.16mol)搅拌，再加入1.82g催化剂喹啉(0.014mo1)， 搅拌反应10小时，反应温度为30 40。C，反应结束后，加入676.8g 石油醚搅拌，用冷冻盐水冷至15 20°C，结晶8小时。过滤、烘干 得L-脯氨酸乙酯盐酸盐81.45g，收率96.81%，熔点149.0 149.5°C, HPLC纯度99.76%，干燥失重0.18%。 实施例18
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入54.05gL-脯氨酸(0.47mol)， 355.4g苯甲醇G.29mo1)， 46.5g双(三
氯甲基)碳酸酯(0.16mol)搅拌，再加入0.08g催化剂对甲基苯磺酸 (0.00047mol)，搅拌反应10小时，反应温度为0 10°C，反应结束 后，加入902.4g乙酸丁酯搅拌，用冷冻盐水冷至-5 (TC，结晶10 小时。过滤、烘干得L-脯氨酸苄酯盐酸盐109.40g，收率96.58%，熔 点148.0 151.0°C， 比旋度-44.0。， HPLC纯度99.76%，干燥失重 O.腦。 实施例19
在装有机械搅拌，温度计以及尾气吸收装置的1L三口烧瓶中加 入54.05gL-脯氨酸(0.47mol)， 355.4g苯甲醇G.29mo1)， 46.5g双(三 氯甲基)碳酸酯(0.16mol)搅拌，再加入0.968g催化剂二环已基碳 二亚胺(Dcc)(0.0047mo1)，搅拌反应14小时，反应温度为10 20°C， 反应结束后，加入902.4g乙酸丁酯搅拌，用冷冻盐水冷至-5 0。C， 结晶10小时。过滤、烘干得L-脯氨酸苄酯盐酸盐109.48g，收率 96.65%，熔点148.0 151.0°C，比旋度-44.0。， HPLC纯度99.76%， 干燥失重0.18%。
权利要求
1.一种杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的合成方法，其特征在于所述的方法为以杂环羧酸或杂环氨基酸、醇和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在催化剂作用下，于0～100℃酯化反应1～36h；加入有机溶剂在-5～40℃结晶1～10h，经后处理即得所述的杂环羧酸酯或杂环氨基酸酯；所述的醇为C1～C8的脂肪醇或是芳香族醇，所述的有机溶剂为C1～C8脂类、C1～C10醚类、C1～C10酮类、C1～C12脂肪烃类或芳香烃溶剂，所述的催化剂为下列之一吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺，N，N-羰基双咪唑、偶氮双羧酸二乙酯、二环己基碳二亚胺、L-甲基-2-卤吡啶盐、对二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、苯磺酸、三氯化铝、对甲基苯磺酸、三丁基膦、三氟甲磺酸盐；所述的杂环羧酸或杂环氨基酸∶醇∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂的物质的量比为1∶1.5～20∶0.17～2.0∶0.001～0.05。
全文摘要
本发明公开了一种杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的合成方法，尤其是一种以雷米普利、喹那普利、群多普利、培哚普利卡托普利、盐酸米达普利等的中间体杂环羧酸和杂环氨基酸和醇反应合成杂环羧酸酯和杂环氨基酸酯的方法，即以杂环羧酸或杂环氨基酸、醇和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在催化剂作用下，于0～100℃反应1～36h，加入有机溶剂在-5～40℃结晶1～10h，经后处理即得杂环羧酸酯或杂环氨基酸酯。本发明工艺路线先进，工艺条件合理，操作简单安全，反应收率高，生产成本低，三废小，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07B41/00GK101177370SQ20071015670
公开日2008年5月14日 申请日期2007年11月23日 优先权日2007年11月23日
发明者夏建胜, 苏为科, 谢媛媛, 边高峰 申请人:浙江工业大学;浙江昌明药业有限公司