专利名称：含色氨酸衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含至少一种色氨酸衍生物的药物组合物。本发明还涉及药物组合物的制备方法和作不同医疗用途的色氨酸衍生物。
背景技术：
几十年以来，众所周知多种氨基酸对营养和人类疾病治疗起重要作用。L-色氨酸是必需的杂环氨基酸，它是多种天然肽的一部分。色氨酸因其羧基基团可进而形成多种小分子肽。许多这样的肽具有生理活性。已知一些小分子肽(如色氨酸-脯氨酸)可用于治疗疾病如淀粉样蛋白相关疾病，参阅US 2006/0234947。然而，含氨基酸衍生物的药物组合物在存储时往往不稳定，尤其是在配制成水溶液时。此外，对于许多治疗应用，传统药物制剂都不足以提供足量的氨基酸衍生物使之在特定的药物作用部位发挥作用。本发明的药物组合物包含分子量通常介于260_600g/mol之间的色氨酸衍生物。它们优选地还包含其他组分，以稳定活性物质或化合物，特别是它们包含环糊精衍生物(C)。为治疗中枢神经系统(CNS)的疾病和病症，近年已经开发了多种药物化合物，但由于这些化合物的化学结构复杂不可重现、溶解度低、耐受性有限和有效性低，很多疾病，像阿尔茨海默氏病(Alzheimer' s)用低成本还是得不到充分治疗。此外，在 口服时，许多化合物会在胃部(gastric system)就部分或完全代谢，而不会达到预期的生物利用度。这是小分子多肽化合物突出的问题。此外，对于治疗眼睛疾病，如青光眼或白内障，现在还没有方便的给药方法能够充分有效地施用药物组合物。现在医学上很需要提供药物组合物来治疗并预防疾病如青光眼，这是因为青光眼现广泛分布于所有国家并会导致视力丧失、眼压增加及失明。青光眼的分类包括以下不同的疾病类型原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、激素性青光眼、外伤性青光眼、色素弥散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光眼及其它不特别指出的眼病。此外，老年性黄斑变性(age-related maculardegeneration)是一种体现青光眼特点的状况，它会导致进行性视力丧失，最终导致失明。青光眼的定义包括超过正常范围的眼压(IOP)升高。当前可用于治疗青光眼的药物属于下述药理类型，包括β_肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、α受体激动剂。所有药物都通过降眼压机制来起作用。这些治疗方法通常以滴眼液方式施用。高渗制剂(Hyper-osmotics)可能以静脉内方式施用作紧急治疗。此外，激光治疗和外科手术方法可用于特殊病例。视网膜神经节细胞变性的原因有多种理论，包括机械性、血管性和兴奋毒性机制。发现β_淀粉样(Αβ)蛋白与濒死视网膜神经节细胞共存。最近一项研究表明抑制Αβ聚集可以降低视网膜神经节细胞的青光眼变性(见Li Guo et al，PNAS,08/2007Vol. 104，p. 13444 13449)。过去青光眼治疗的一个很大缺点在于，眼用组合物需用不太方便的途径应用并且不能在室温存储较长时间(例如数周)而不失去活性。现有技术已知环糊精可用于药物组合物。一个技术问题是含环糊精的配制剂很难用标准的常用防腐剂防腐，因为所述防腐剂往往与环糊精发生相互作用。因此，使用环糊精会灭活防腐剂。此外，配制剂中环糊精的浓度越高，就越难作防腐。现有技术药物制剂中环糊精的常用浓度低，通常在O. 5% -5. 0%的范围内变动。其常用用法参见，例如，US 4，596，795，其披露了含孕激素和环糊精的药片，或TO 2009/156160，其披露了 CNS化合物奈拉美生(neramexane)和环糊精衍生物。US 5，043, 328披露了下述通式的一些吲哚衍生物，其中R7是氢或_C00H，R8是氢或-NH2。
权利要求
1.一种药物组合物,其包含至少一种式(I)化合物
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述组合物含有至少一种式(I)化合物，其中所述取代基表不 R1是氢、C「C8-焼基、C3-C8-环焼基或C6-C14-芳基， R2是氢、C「C8-焼基、C3-C8-环焼基或C6-C14-芳基， R3是氢或C1-C8-焼基，R4 是 OH 或 O-C1-C8-焼基， R5是氢或C1-C8-焼基，特别是氢， 和/或其可药用盐， 并包含至少一种其它组分(F)。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述组合物含有式(I)化合物，其中 R1是氢或C1-C3-焼基， R2是氢或C1-C3-焼基， R3是氢或甲基，R4 是 0H， R5是氢或C1-C8-焼基，特别是氢， 和/或其可药用盐， 并包含溶剂水及可选的其它组分(F)。
4.根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述组合物含有式(I)化合物，其中R1和R2是氢， R3是甲基，R4是OH且R5是氢，和/或其可药用盐，并包含溶剂水及可选的其它组分(F)。
5.根据权利要求1-4任一项的药物组合物，其中所述组合物含有式(A)化合物的R对映体
6.根据权利要求1-5任一项的药物组合物，其中所述环糊精化合物(C)选自如下组成的组 α-环糊精、β_环糊精、随机烷基化的β_环糊精、2-0-甲基-β-环糊精、七-(2，6- 二 -O-甲基)-β -环糊精(二甲基环-糊精)、乙酸化二甲基_ β _环糊精、七_ (2,3,6- 二 -O-甲基)-β _环糊精(二甲基_β _环糊精、2_轻丙基-β -环-糊精、硫代_烧基醚-β -环糊精、磺丁基醚-β -环糊精、O-羧基甲基-O-乙基-β -环糊精、葡糖醛酸基-葡糖基-β -环糊精、葡糖基-β -环-糊精、麦芽糖基-β -环糊精、β -环糊精硫酸盐、β -环糊精磷酸盐、Y -环糊精、2-羟丙基-Y -环-糊精、硫代烷基醚-β -环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。
7.根据权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述式(I)化合物有R-构型，所述环糊精化合物(C)选自羟烷基-取代的β-环糊精。
8.根据权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述式(I)化合物与环糊精化合物(C)的摩尔比在O.1 1-1 20的范围。
9.根据权利要求1-8任一项的药物组合物，其中所述组合物是含水液体组合物，其包含质量比至少70%的水，并且其中式(I)化合物的浓度在lmg/ml-50mg/ml的范围。
10.根据权利要求1-9任一项的药物组合物，其中所述组合物是含水液体组合物，其包含含金属的防腐剂作为组分(F)，特别是防腐剂硫柳汞。
11.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，用于治疗中枢神经系统的病症或疾病。
12.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，用于治疗眼科病症或疾病。
13.—种药物组合物的制备方法，其包含混合至少一种式(I)化合物的步骤
14.一种环糊精化合物(C)的用途，该环糊精化合物(C)特别是羟烷基-取代的β_环糊精，用于制备用来治疗眼科疾病的药物组合物。
15.根据权利要求14的用途，其还包含含金属的防腐剂、特别是硫柳汞，其中所述药物组合物包含亲水药剂，且其中所述药物组合物中环糊精化合物(C)的浓度为至少10mg/ml。
全文摘要
含式(I)化合物和可药用环糊精衍生物的药物组合物，在式(I)中所述取代基定义如下R1是氢或C1-C8-烷基；R2是氢或C1-C8-烷基；R3是氢或C1-C8-烷基；R4是OH；R5是氢，该药物组合物可用于制备眼用制剂。
文档编号A61K31/405GK103052387SQ201180035308
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月6日 优先权日2010年7月22日
发明者本哈德·豪普特迈尔, 凯文·契姆, 帕特里克·普利特, 艾克索·塔特, 艾尔达·萨拉克弗雷耶, 戴安娜·斯特利尔 申请人:德国麦氏大药厂