专利名称：光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺，属于有机合成领域。
背景技术：
西布曲明，化学名为N-(1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N'-二甲胺，分子结构 中存在一个手性碳原子，是目前新型减肥药物曲美的主要成分。盐酸西布曲明是一种由美国 Kiioll制药公司研究开发出的新型减肥药物，具有吸收好，疗效确切等特点。盐酸西布曲明 上市后，先后有大约1000万人使用过本品，销售额也以50%的年增长率增长，成为流行于欧 美最畅销的减肥药物。但目前该药临床上都是以消旋体的形式使用，尚未有手性盐酸西布曲 明上市。已有研究表明，盐酸西布曲明以消旋体形式给药可能会引起严重的不良反应。2000 年，Stanley等人[Eur. J. Pharm. acol. 397, 93 (2000)]通过对盐酸西布曲明的两种对映体进行 药理活性实验，报道了两种对映体具有不同的药理活性，其中R型异构体比S型异构体及外 消旋体在减肥疗效上具有更强的药理活性。此外，美国专利[US 6,552,087 (2003)]报道了手 性西布曲明在治疗忧郁症和帕金森氏病等方面也具有良好的效果。
Radhakrishna等人[J. Pharm. Biomed. Anal. 22, 627 (2000)]利用手性色谱法和毛细管电泳 法对西布曲明进行手性分离，能够有效地获得手性西布曲明，但是色谱和毛细管方法仅局限 于微量分离，无法利用到实际工业化生产中。Qun K. Fang [ Tetrahedron: Asymmetry 10, 4477 (1999)]首先报道了使用二苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，利用拆分法对该化合物进行手性分 离。随后中国专利[CN 1554333A (2003)]也报道了类似方法，使用二苯甲酰基酒石酸、二对 甲基苯甲酰基酒石酸和酒石酸作为拆分剂(其中优选二苯甲酰基酒石酸)，e.e.值可以达到 99.5%，收率为28%。谭思师等人[精细与专用化学品，15, 19 (2007)]还利用D-樟脑-10-磺酸 作为手性拆分剂，对西布曲明进行化学拆分，获得光学纯度为97% e.e.的手性西布曲明，收 率为23.5%。但该方法使用的拆分剂成本较高，而且拆分效率不高。虽然拆分法非常适合工 业化生产光学纯西布曲明，但是目前巳报道的这两种方法都不具有良好的重现性，无法形成 有效的西布曲明拆分工艺
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的光学纯西布曲明制备工艺，该工艺可以将西布曲明的 外消旋物拆分成光学纯的左旋西布曲明和右旋西布曲明，且具有良好的收率。
本发明的另一个目的在于提供多种光学纯西布曲明衍生盐，用以扩展西布曲明的适用范围。
本发明所述的光学纯西布曲明的制备工艺，采用手性的O, o'-二芳甲酰基酒石酸作为拆 分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐进行分离，经碱化 后提取得到光学纯的左旋西布曲明或右旋西布曲明。
本发明所述的光学纯西布曲明的制备工艺，包括以下步骤
(1) 采用一种构型的O， o'-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，
对拆分反应生成物进行过滤；
(2) 对滤饼进行重结晶，然后进行碱化，用有机溶剂提取得到一种构型的光学纯西布曲
明；
(3) 对母液进行碱化，用有机溶剂提取，再利用另一种构型的O，O'-二芳甲酰基酒石酸进 行重结晶得到另一种构型的光学纯西布曲明。
本发明所述的光学纯西布曲明的制备工艺，还包括拆分剂回收步骤在碱化、有机溶剂 提取后，对水相进行酸化，使拆分剂析出，过滤，回收。
在本发明中，所述的O, 0'-二芳甲酰基酒石酸包括O, O'-二单取代苯甲酰基洒石酸、0, O'-二双取代苯甲酰基酒石酸和O, O'-二多取代苯甲酰基酒石酸，其中取代基为C1-C20的垸 基、垸氧基、羰基、酯基、卤素、硝基或磺基等。
在本发明中，所述的o, o'-二芳甲酰基酒石酸优选的是o, o'-二对甲氧基苯甲酰基酒石 酸、0， o'-二对硝基苯甲酰基酒石酸和o, o'-二邻氯苯甲酰基酒石酸。
在本发明中，手性的O, O'-二芳甲酰基酒石酸与西布曲明外消旋体的摩尔比为l : 4_1 :1。
在本发明中，所述拆分是在酯类(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等)、醇类(甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、酮类(丙酮、丁酮等)、烷烃类(正己烷等)、醚类(石油 醚、乙醚等)、含氯类(氯仿、二氯甲垸等)和芳香类(苯、甲苯、二甲苯等)溶剂中的一 种或两种以上的混合溶剂中进行。
在本发明中，所述碱化是在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠或碳酸氢钾等溶液中进行，碱化的pH值为9-14。
在本发明中，所述酸化是在盐酸、硫酸、硝酸等无机酸溶液中或者醋酸等有机酸溶液中 进行，酸化的pH值为l-4。本发明所述的光学纯西布曲明衍生盐的制备工艺，是将本发明所制得的光学纯西布曲明 与酸类化合物结合，形成光学纯西布曲明衍生盐。
在本发明中，所述与酸类化合物结合是在水或有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醚 类、醇类、酯类和酮类溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂；所述酸类化合物包括盐酸、硫 酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、马来酸、富马酸和酒石酸等。
本发明所述的光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺，具有以下优点
(1) 本发明使用手性O, o'-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂，拆分西布曲明直接得到单一的 对映异构体盐，只需要一次或两次重结晶即可得到高光学纯度的对映异构体盐，拆分效率 高，工艺简单可行；
(2) 本发明使用的溶剂体系适合对映异构体盐的形成和分离，形成结晶速度快，收率比 以往的方法提高近两倍，最佳收率可达到40%以上，大大提高了拆分效率和縮短了周期，一 般拆分周期可在l天内完成；
(3) 在本发明中，将分离出西布曲明旋光性对映体以及手性O, O'-二芳甲酰基酒石酸之后 所得的西布曲明对映体溶液使用另一构型拆分剂结晶进行回收，可获得另一构型光学纯西布 曲明，剩下的溶液可再循环到该工艺过程中；
(4) 本发明使用的手性0,0'-一芳甲酰基酒石酸拆分剂，可以通过天然、廉价的手性酒石 酸方便制备，同时能方便分离得到旋光性对映体西布曲明后，回收拆分剂再次使用，降低拆 分剂使用成本，提高产品价值，增加了产品的市场竞争力；
(5) 本发明利用多种有机和无机酸，在水与有机溶剂的混合溶液中与光学纯西布曲明结 合，方便制备多种特点的光学纯西布曲明衍生盐，扩展了该产品的适用范围。
具体实施例方式
下述实施例中，产品的收率都以该实施例中的西布曲明消旋体原料为基准来计算。 实施例一
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于100mL乙酸乙酯，加入3.22克0， O'-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变 透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.3克白色粉末状晶体一右旋西布曲明 的0，0'-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为86.25。/。e.e.，收率为43.98%。
实施例二
称取2.1克的西布曲明消旋体放入50mL圆底瓶中溶于20mL 1,2-二氯乙垸，加入3.22克0， O'-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.0克白色粉末状晶体一右旋西布曲明 的O,O，-二邻氯苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为80.29。/。e.e.，收率为38.28%。 实施例三
称取2.1克的西布曲明消旋体放入500mL圆底瓶中溶于120mL丙酮，加入3.38克0， O'-二 对硝基苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入120mL正己烷， 溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼千燥得2.25克白色粉末状 晶体一右旋西布曲明的O,O'-二对硝基苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为90.09y。e.e.，收率 为43.02%。
实施例四
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克0， 0，-二对 甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL石油醚，溶 液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.5克白色粉末状晶 体一右旋西布曲明的O，O'-二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为80.88。/。e.e.，收率 为47.80%。
实施例五
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克0， 0'-二对 甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL正己垸，溶 液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼千燥得2.25克白色粉末状晶 体一右旋西布曲明的O,O'-二对甲氧基苯甲酰基-L-酒石酸盐。光学纯度为90.36。/。e.e.，收率 为43.02%。
实施例六
取实施例一至五中任一80% e.e. - 91°/。 e.e.的右旋西布曲明的O, O'-二芳甲酰基-L-酒石 酸盐2克，加入100ml丙酮和150ml石油醚进行重结晶，过滤得到白色晶体1.57克，重结晶收 率为78.5%。再加入氢氧化钠溶液，调至pH-9-14，用3X50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相， 用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到右旋西布曲明0.63克，光学纯度为99% e.e.。水相用酸调 至pH-l-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以上。
实施例七
取实施例一至五中任一80% e.e. - 91% e.e.的右旋西布曲明的O, O'-二芳甲酰基-L-酒石 酸盐2克，加入25ml异丙醇进行重结晶，过滤得到白色晶体1.82克，重结晶收率为91%。再加 入氢氧化钠溶液，调至 11=9-14，用3X50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干右旋西布曲明0.72克，光学纯度为99% e.e.。水相用酸调至pH4-2，拆分 剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以上。 实施例八-
取实施例一至五中过滤留下的母液蒸干溶剂，加碱水溶液调至pl^9-14，用3X50ml乙 酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂回收得到西布曲明1.16克，收率为 55.2%。水相用酸调至pH4-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以 上。
实施例九
取实验例八中回收得到的1.16克西布曲明和1.6克0， O'-二芳甲酰基-D-酒石酸混合，在 40mL异丙醇中分别重结晶两次，过滤得到白色晶体2.02克，重结晶收率为70%。再加入氢氧 化钠溶液，调至 11=9-14，用3X50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋 干溶剂得到左旋西布曲明0.8克，光学纯度为99% e.e.。水相用酸调至pH^-2，拆分剂析出， 过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以上。
实施例十
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于100mL乙酸乙酯，加入3.22克0， O'-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变 透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.3克白色粉末状晶体一左旋西布曲明 的O，O，-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为86.25。/。e.e.，收率为43.98%。
实施例"l^一
称取2.1克的西布曲明消旋体放入50mL圆底瓶中溶于20mL 1,2_二氯乙烷，加入3.22克0， O'-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，加热回流搅拌半小时，晶体逐渐溶解，溶液变 透明。静置或搅拌冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.0克白色粉末状晶体一左旋西布曲明 的0,0'-二邻氯苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为80,29"M)e.e.，收率为38.28%。
实施例十二
称取2.1克的西布曲明消旋体放入500mL圆底瓶中溶于120mL丙酮，加入3.38克0， 0'-二 对硝基苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入120mL正己垸， 溶液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.25克白色粉末状 晶体一左旋西布曲明的O, O'-二对硝基苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为90.09% e.e.，收率 为43.02%。
实施例十三称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克0， 0，-二对 甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL石油醚，溶 液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.5克白色粉末状晶 体一左旋西布曲明的O， 0'-二对甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为80.88% e.e.，收 率为47.80%。
实施例十四
称取2.1克的西布曲明消旋体放入250mL圆底瓶中溶于60mL乙醇，加入3.13克0， 0，-二对 甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸拆分剂搅拌，晶体逐渐溶解，溶液变透明。加入60mL正己烷，溶 液变混后加热回流搅拌半小时，静置冷却至室温后，过滤，滤饼干燥得2.25克白色粉末状晶 体一左旋西布曲明的O， 0'-二对甲氧基苯甲酰基-D-酒石酸盐。光学纯度为90.36% e.e.，收 率为43.02%。
实施例十五
取实施例十至十四中任一80。/。e.e. - 91。/。e.e.的左旋西布曲明的0，0，-二芳甲酰基-D-酒 石酸盐2克，加入100ml丙酮和150ml石油醚进行重结晶，过滤得到白色晶体1.57克，重结晶 收率为78.5°/。。再加入氢氧化钠溶液，调至pl^9-14，用3X50ml乙酸乙酯萃取，合并有机 相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到左旋西布曲明0.63克，光学纯度为99% e.e.。水相用 酸调至pH4-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以上。
实施例十六
取实施例十至十四中任一80。/。e.e. - 91。/。e.e.的左旋西布曲明的0， O，-二芳甲酰基-D-酒 石酸盐2克，加入25ml异丙醇进行重结晶，过滤得到白色晶体1.82克，重结晶收率为91%。再 加入氢氧化钠溶液，调至pH^9-14，用3X50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，旋干溶剂得到左旋西布曲明0.72克，光学纯度为99% e.e.。水相用酸调至pH-l-2，拆 分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以上。
实施例十七
取实施例十至十四中过滤留下的母液蒸干溶剂，加碱水溶液调至p1^9-14,用3X50ml 乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂回收得到西布曲明1.16克，收率为 55.2%。水相用酸调至pH4-2，拆分剂析出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以 上。
实施例十八
取实验例十七中回收得到的1.16克西布曲明和1.6克0， 0'-二芳甲酰基-L-酒石酸混合， 在40mL异丙醇中分别重结晶两次，过滤得到白色晶体2.02克，重结晶收率为70%。再加入氢氧化钠溶液，调至pf^9-14，用3X50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 旋干溶剂得到右旋西布曲明0.8克，光学纯度为99% e.e.。水相用酸调至pI^l-2，拆分剂析 出，过滤，回收循环使用。拆分剂回收率为90%以上。 实施例十九
取实施例六、七和十八中的光学纯右旋西布曲明0.558克，加入5ml 1N的盐酸乙醚溶 液，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋西布曲明盐酸盐固体0.63 克。成盐收率100%。
实施例二十
取实施例六、七和十八中的光学纯右旋西布曲明0.558克，溶解到乙酸乙酯中，搅拌滴 加0.2mL醋酸，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯右旋西布曲明醋酸盐 固体0.67克。成盐收率100°/0。
实施例二十一
取实施例九、十五和十六中的光学纯左旋西布曲明0.558克，加入5ml 1N的盐酸乙醚溶 液，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋西布曲明盐酸盐固体0.63 克。成盐收率100%。
实施例二十二
取实施例九、十五和十六中的光学纯左旋西布曲明0.558克，溶解到乙酸乙酯中，搅拌 滴加0.2mL醋酸，室温下搅拌半小时后，旋干溶剂，减压干燥得到光学纯左旋西布曲明醋酸 盐固体0.67克。成盐收率100%。
权利要求
1、一种光学纯西布曲明的制备工艺，其特征在于采用手性的O，O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐进行分离，经碱化后提取得到光学纯的左旋西布曲明或右旋西布曲明。
2、 根据权利要求l所述的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤(1) 采用一种构型的o, o'-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，对拆分反应生成物进行过滤；(2) 对滤饼进行重结晶，然后进行碱化，用有机溶剂提取得到一种构型的光学纯西布曲明；(3) 对母液进行碱化，用有机溶剂提取，再利用另一种构型的0,0'-二芳甲酰基酒石酸进 行重结晶得到另一种构型的光学纯西布曲明。
3、 根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，还包括拆分剂回收步骤在碱化、有 机溶剂提取后，对水相进行酸化，使拆分剂析出，过滤，回收。
4、 根据权利要求l、 2或3所述的制备工艺，其特征在于所述的O, O'-二芳甲酰基酒石 酸包括O, O'-二单取代苯甲酰基酒石酸、0， 0，-二双取代苯甲酰基酒石酸和O， 0'-二多取代 苯甲酰基酒石酸，其中取代基为C1-C20的烷基、垸氧基、羰基、酯基、卤素、硝基或磺 基。
5、 根据权利要求l、 2或3所述的制备工艺，其特征在于所述O, 0'-二芳甲酰基酒石酸 与所述西布曲明外消旋体的摩尔比为l : 4一1 : 1。
6、 根据权利要求l、 2或3所述的制备工艺，其特征在于所述拆分是在酯类、醇类、酮 类、烷烃类、醚类、含氯类和芳香类溶剂中的一种或两种以上的混合溶剂中进行。
7、 根据权利要求l、 2或3所述的制备工艺，其特征在于所述碱化是在氢氧化钠、氢氧 化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液中进行，碱化的pH值为9-14。
8、 根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于所述酸化是在无机酸溶液中或者有机酸溶液中进行，酸化的pH值为l-4。
9、 一种光学纯西布曲明衍生盐的制备工艺，其特征在于将权利要求l所制得的光学纯西布曲明与酸类化合物结合，形成光学纯西布曲明衍生盐。
10、根据权利要求9所述的制备工艺，其特征在于所述与酸类化合物结合是在水或有 机溶剂中进行；所述酸类化合物包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、拧檬酸、马来酸、富马酸和 酒石酸。
全文摘要
本发明公开了一种光学纯西布曲明的制备工艺，该工艺采用手性的O，O’-二芳甲酰基酒石酸作为拆分剂对西布曲明外消旋体进行拆分，得到其非对映体盐，对该非对映体盐进行分离，经碱化后提取得到光学纯的左旋西布曲明或右旋西布曲明。本发明还公开了光学纯西布曲明衍生盐的制备工艺，通过将本发明所制得的光学纯西布曲明与酸类化合物结合，形成光学纯西布曲明衍生盐。本发明所述的光学纯西布曲明制备工艺具有拆分效率高、工艺简单可行、拆分周期短等特点，所使用的拆分剂可以进行回收、循环使用。此外，本发明所制得的光学纯西布曲明衍生盐，可以扩展西布曲明的适用范围。
文档编号C07C209/68GK101514163SQ20091003836
公开日2009年8月26日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者周志真, 孙晓霞, 杨金诚, 昱 胡, 瑛 郭, 陈红卫 申请人:广州辉宏生物医药科技有限公司