专利名称：(3aS，4aR，8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]-咪唑-1-酮及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种是(3aS，4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l，2-a]-咪唑-l-酮及
其合成方法。
背景技术：
氟化学作为有机化学的一个分支，从发现伊始到现在始终充满着勃勃生机。在工农业生
产上，含氟化合物得到广泛应用。上世纪70年代以来我国开始了含氟农药的研究，先后开发 了伏草隆、氟乐灵、乙氧氟草醚等除草剂和氟蚜蝗、除虫脲、含氟拟除虫菊酯等杀虫剂，其 中氟乐灵实现了工业化生产，果尔、虎畏、除虫脲等也有批量生产。
含氮杂环化合物是一类重要的有机化合物，由于其独特的结构和性质，使得它们在许多 领域中有着非常广泛和重要的用途。吡咯烷酮类化合物是一类重要的杂环化合物。如吡咯焼 酮羧酸钠(PCA-Na)是一种重要的表面活性剂。PCA-Na主要用于膏霜类化妆品，溶液、 洗发香波等中，也代替甘油用于牙膏、软膏药物、烟草、皮革、涂料中作润湿剂，以及 化纤的染色助剂、柔软剂、抗静电剂，亦是生化试剂等。
1989年有文献(Chimirri， A.; Sarro， A. D.; Sarro, G. D.; Grasso, S.; Trimarclii ,G. R. / Med Cfem. 1989,32,93-95.)报道了苯并咪唑吡咯酮类衍生物具有抗癫痫、抗惊厥的生物活性，可 应用于药物中。这篇文章中所报道的苯并咪唑吡咯酮类衍生物3a位有苯环，且苯环上有吸电 子基团。
此化合物的合成方法，目前尚未有报道。 发明内容-
本发明的目的之一在于提供一种新化合物(3aS，4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d] 吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。 为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为
<formula>formula see original document page 3</formula>
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案:一种(3aS，4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮，其特征在于，该
化合物的结构为<formula>formula see original document page 4</formula>
(3aS,4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮
该化合物的物性参数 分子式C7H9F3N20
结构式<formula>formula see original document page 4</formula>中文命名(3aS,4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮 英文命名(3aS,4aR,8aR)-3a-(trifluoromethyl)decahydro-lH-benzo[d]pyrrolo[l,2-a] imidazol-l-one 分子量248.24
外观白色固体
熔点71.9 73.8摄氏度
红外光谱(采用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法)
vmax(cm"): 3291， 2938， 2862， 1703， 1452， 1333， 1192， 1157， 708
核磁共振氢谱(500MHz, CDC13) : 3.240(s， 1H， NH); 3.001 2.卯3(m， 2H， H-CH2和CH);
2.670， 2.652， 2.643， 2.626 (q， J=9Hz， 1H， CH); 2.499 2.398(m， 2H， CH2); 2.065 1.961(m，
3H， CH2, CH2); 1.817(s， 2H， CH2); 1.414 1.308(m， 4H， CH2， CH2)
核磁共振氟谱(470MHz, CDC13,内标C6F6) : S =-79. 87(s， 1)
核磁共振碳谱(125MHz， CDC13): 181.58; 129.20， 126.92， 124,63， 122.35(J=285Hz); 85.45， 85.22' 84.98， 84.74 (J=28.75 Hz); 66.62; 65.27; 34.47; 31.77; 30.56; 30.04; 26.93; 24.47 一种合成上述的(3aS，4aR，8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮的方 法，其特征在于该方法的具有步骤为将三氟Y-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于 甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20 60分钟后加入(1R,2R) -1，2-环己二胺，反应10 15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述的三氟Y-酮酸甲酯与 (1R，2R) -1，2-环己二胺的摩尔比为G 1.2): 1;回流10 15小时，反应结束，分离纯化， 得白色固体即为(3aS,4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮。
在药物化学领域，氟原子或一个含氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰 的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C一F键键能要 比C一H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化 合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变 化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特 点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。本发明创造性的对苯并咪唑环进行结构 修饰，把苯并咪唑环的苯环进行还原，且把具有吸电子功能的含氟基团三氟甲基引入到具有 手性的十氢苯并咪唑吡咯烷酮类衍生物的3a位，来取代原来具有吸电子功能的苯环，使得本 发明的(3aS，4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l，2-a]-咪唑-l-酮应该具有更强的活
性，更有利于吸收。并且本发明所得产物结构稳定、易于保存，适合大规模生产。
本发明具有如下显而易见的突出性特点和优点本发明原料易得，操作非常简单，一锅
法合成，产率64%，
具体实施例方式
实施例一制备(3aS,4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮采用如 下步骤①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯0.44克，对甲基 苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0.2克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后 加入(1R， 2R) -1, 2-环己二胺0.228克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小 时后再加入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应12小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去 无水硫酸镁，浓縮滤液。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为6:1的石油 醚和乙酸乙酯的混合溶剂，再用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体0.31克，产率为64%。
实施例二制备(3aS，4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮采用如 下步骤①在250毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯11克，对甲基 苯磺酸0.475克，甲苯150毫升，无水硫酸镁5克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后 加入(1R, 2R) -1, 2-环己二胺5.7克;②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后 再加入0.475克对甲基苯磺酸。继续反应16小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水 硫酸镁，浓缩滤液。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为6:1的石油醚和 乙酸乙酯的混合溶剂，再用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体7.56克，产率为61%。实施例三制备(3aS,4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮采用如
下步骤①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯110克，对甲基苯磺 酸4.75克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁20克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入 (1R， 2R) -1, 2-环己二胺57克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入 4.75克对甲基苯磺酸。继续反应20小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁， 浓縮滤液。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为6:1的石油醚和乙酸乙酯 的混合溶剂，再用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体73.2克，产率为59%。
权利要求
1. 一种(3aS，4aR，8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]-咪唑-1-酮，其特征在于该化合物的结构为
2. —种合成根据权利要求1所述的(3aS,4aR,8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d]吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤将三氟Y-酮酸甲酯和催化剂用量的 对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20 60分钟后 加入(1R，2R) -1,2-环己二胺，反应10 15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述的三氟Y-酮酸甲酯与(1R，2R) -1，2-环己二胺的摩尔比为U 1.2): 1;回流10 15小时，反应结束，分离纯化，得白色固体即为(3aS,4aR，8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-lH-苯并[d] 吡咯[l,2-a]-咪唑-l-酮。
全文摘要
本发明涉及一种(3aS，4aR，8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]-咪唑-1-酮及其合成方法，该化合物的结构式为右式，该方法具有如下步骤将三氟γ-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20～60分钟后加入(1R，2R)-1，2-环己二胺，反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述的三氟γ-酮酸甲酯与(1R，2R)-1，2-环己二胺的摩尔比为(1～1.2)∶1；回流10～15小时，反应结束，分离纯化，得白色固体即为(3aS，4aR，8aR)-3a-(三氟甲基)十氢-1H-苯并[d]吡咯[1，2-a]-咪唑-1-酮。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率64％，适合大规模生产。
文档编号C07D487/00GK101531662SQ20091004835
公开日2009年9月16日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者文 万, 侯明华, 庄红伟, 蒋海珍, 健 郝, 岩 高 申请人:上海大学