专利名称：(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种是(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2, 1-b]噁唑-5 (6H)-酮及其 合成方法的合成方法。
背景技术：
杂环化合物是有机化学中最活跃的领域，杂环化合物与生命科学，材料科学有些密切的 关系。在人体生命活动中起着重要作用的氨基酸、维生素、核酸碱基和生物碱都含有杂环结 构。用作药物的杂环化合物举不胜举。此外，在一些杀虫剂、除草剂、染料、塑料等中都含 有杂环结构。
吡咯烷酮杂环化合物在医药、食品、日用化学品、涂料、高分子聚合领域有着很多用途。 作为一种重要的医药中间体，可以用作生产脑复康、马利兰等，也是生产聚乙烯基吡咯垸酮 的原料。噁唑环体系化合物是一类重要的杂环化合物，有着广泛的应用。噁唑类化合物有一 定的药性，存在于少数农药和药物中。在上市新抗生素药物苯唑西林钠中也含有噁唑环体系， 它在临床主要用于耐药金葡菌感染，如败血症、肺炎、化脓性脑膜炎和骨髓炎等。
1998年有文献(Aicher， T. D.; Balkan, B.; Bell， P. A.; Brand, L J.; Cheon, S. H.;Deems， R. O.; Fell, J. B.; Fillers, W. S.; Fraser, J, D.; Gao, J.; Knorr，D. C.; Kahle， G. G.; Leone, C. L.; Nadelson, J.; Simpson, R.; Sm他,H.C. J MM. 1998， 41， 4556-4566.)报道了一种四氢吡咯并噁唑杂环
衍生物具有降低血糖浓度，治疗糖尿病的生理活性。2001年又有文献(RanjitC.;Desai.;J: Og. C/7e肌2001, 66, 4939-4940)对这类化合物作了进一步研究，发现增强上述化合物7a位取代 基的吸电子能力，能增强其生理活性。
此化合物的合成方法，目前尚未有报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新化合物(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并 [2, 1-b]噁唑-5(6H)-酮。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。 为达到上述目的，本发明方法采用了的反应机理为
<formula>formula see original document page 3</formula>根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案
一种(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2, l-b]噁唑-5(6H)-酮，其特征在于，该化 合物的结构为
中文命名(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2, 1-b]噁唑-5(6H)-酮 英文命名
(3R)-3-benzyl-7a-(trifluoromethyi)tetrahydropyrrole) [2， 1-b]oxazol-5 (6H)-one 分子量285. 10
外观白色针状固体
熔点71.5 72.2摄氏度
红外光谱(釆用Perkin-Elmer983G红外光谱仪，液膜法)
Vmax(cm"): 3032， 2984， 2912， 1965， 1893， 1723， 1600， 1498， 1454， 1338， 1215， 1176， 1152， 1045， 1023， 742
核磁共振氢谱(500MHz,CDCl3):7.303， 7.289， 7.266， 7.213(dd， J尸18.5Hz， J尸7Hz ， 5H， ArH); 4.388， 4.374(d， J=7Hz ， 1H， CH); 4,246 4.107(m， 2H， CH2); 3.263， 3.252， 3.236， 3,225 (dd， J产13.5Hz， J2=5.5Hz， 1H， CH2); 2.898 2.823(m， 1H， CH2); 2.767， 2.746， 2.721(t， J=12.5Hz， 1H， CH2); 2.622 2.504(m， 2H， CH2); 2.157 2.088(m， 1H， CH2) 核磁共振氟谱(470MHz, CDCl3,内标C6F6):5=-81.36(s)
核磁共振碳谱(125MHz， CDC13): 178.24; 136.82; 129.11; 128.73; 126.90; 127.69， 125.40， 123.12， 120.83(J=286.25Hz); 98.83， 98.57,98.31, 98.05 (J=32.5Hz); 75.34; 57.13; 39.74; 33.31; 29.23
一种合成上述的(3R) -3-节基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2, l-b]噁唑-5 (6H)-酮的方法，
(3R) -3-苄基-7『(三氟甲基)四氢吡咯并[2， 1-b]噁唑-5 (6H)-酮
该化合物的物性参数:
分子式C14H14F3N02
结构式:其特征在于，该方法具有如下步骤将三氟Y-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲 苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20 60分钟后加入(^-苯丙胺醇；反应 10 15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述的三氟Y -酮酸甲酯与(2 >苯丙胺醇的 摩尔比为(1 1.2): 1;回流反应10 15小时，反应结束，反应体系分离纯化，得白色固
体即为(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2， 1-b]噁唑-5 (6H)-酮。
在药物化学领域，氟原子或一个含氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰 的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C一F键键能要比 C—H键键能大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物 还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。 所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点， 这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。本发明创造性的对把具有强吸电子功能的含 氟基团三氟甲基引入到四氢吡咯并噁唑杂环衍生物的7a位，来取代原来具有吸电子功能的苯 环，使得本发明的(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2,卜b]噁唑-5(6H)-酮应该具有更强 的活性，更有利于吸收。并且本发明所得产物结构稳定、生理活性更强、易于吸收。
本发明具有如下显而易见的突出性特点和显著性优点本发明原料易得，操作非常简单，
一锅法合成，产率82%，适合大规模生产。
具体实施例方式
实施例一制备(3R)-3-节基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2, 1-b]噁唑-5(6H)-酮采用如下 步骤①在50毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯0.44克，对甲基 苯磺酸0.019克，甲苯25毫升，无水硫酸镁0.2克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时 后加入fD,苯丙胺醇0. 302克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加 入0.019克对甲基苯磺酸。继续反应12小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫 酸镁，滤液浓縮。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙 酸乙酯的混合溶剂，得白色固体0.47克，产率为82%。
实施例二制备(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2， 1-b]噁唑-5(6H)-酮采用如下 步骤①在250毫升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯ll克，对甲基苯 磺酸0.475克，甲苯150毫升，无水硫酸镁5克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加 入fD,苯丙胺醇7.55克；②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入 0. 475克对甲基苯磺酸。继续反应16小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁， 滤液浓縮。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯
5的混合溶剂，得白色固体11.25克，产率为79%。
实施例三制备(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2， 1-b]噁唑-5(6H)-酮采用如下步骤①在2升的装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加入三氟Y-酮酸甲酯110克，对甲基苯磺酸4. 75克，甲苯1000毫升，无水硫酸镁20克。上述混合物在油浴中搅拌回流半小时后加入0>苯丙胺醇75. 5克②反应物在回流下反应液逐渐变成黄色。反应12小时后再加入4. 75克对甲基苯磺酸。继续反应20小时，然后停止反应。反应完毕后抽滤除去无水硫酸镁，滤液浓縮。③将得到的浓縮液用硅胶层析分离，展开剂为体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，得白色固体106.8克，产率为75%。
权利要求
1. 一种(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮及其合成方法，其特征在于该化合物的结构为
2. —种合成根据权利要求1所述的(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2, l-b]噁唑 -5(6H)-酮的方法，其特征在于该方法具有如下步骤将三氟Y-酮酸甲酯和催化剂用量的 对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20 60分钟后 加入(D,苯丙胺醇；反应10 15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述的三氟Y-酮酸甲酯与fD,苯丙胺醇的摩尔比为(1 1.2): 1;回流反应10 15小时，反应结束，反应体系分离纯化，得白色固体即为(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2， l-b]噁 唑-5(6H)-酮。
全文摘要
本发明涉及一种(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮及其合成方法，该化合物的结构式为右式，该方法具有如下步骤将三氟γ-酮酸甲酯和催化剂用量的对甲基苯磺酸溶于甲苯中，再加入催化剂用量的无水硫酸镁，搅拌下回流20～60分钟后加入(D)-苯丙胺醇；反应10～15小时后再加入催化剂用量的对甲基苯磺酸；所述的三氟γ-酮酸甲酯与(D)-苯丙胺醇的摩尔比为(1～1.2)∶1；回流反应10～15小时，反应结束，反应体系分离纯化，得白色固体即为(3R)-3-苄基-7a-(三氟甲基)四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮。本发明原料易得，操作非常简单，一锅法合成，产率高达82％，适合大规模生产。
文档编号C07D498/04GK101544656SQ20091004835
公开日2009年9月30日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者文 万, 侯明华, 庄红伟, 静 汪, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学