专利名称：一种依托贝特新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种调节血脂药物，特别是依托贝特的制备方法。
背景技术：
依托贝特(etofibrate)，化学名为3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲 基-1-氧代丙氧基]乙酯，结构式如下
o Z 、
依托贝特是由德国Merz公司研发的苯氧乙酸类和烟酸类血脂调节药，可有效 降低三酰甘油和胆固醇水平，服后在体内分解为安妥明和烟酸迅速产生作用， 且作用持久，适用于高脂血症，已在德国、美国、日本等国上市。
目前文献公开了以下几条依托贝特的制备方法
方法一专利DE2519535公开了采用2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与氢氧化钠 溶液反应制得的钠盐与2-氯乙醇作用合成2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟 基乙酯后，再在氯仿与三乙胺的混合物中与烟酰氯反应制得依托贝特(bp 214°C /0.4kPa，分解)。此制备方法所用原料氯乙醇为剧毒品，操作有一定危险性，中 间体烟酰氯不稳定，不适于工业生产。
3<formula>formula see original document page 4</formula>方法二专利US 4028369公开了溶2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸于甲苯在氯化 锌催化下与环氧乙烷作用制得2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟基乙酯后， 在苯与二甲胺中与烟酰氯反应制得油状依托贝特。(bp 214'C/0.4kPa，分解)。 该制备方法中苯及环氧乙垸毒性大，且环氧乙烷为气体，反应不易定量。苯作 为最后一步的反应溶剂，存在较大的毒性。<formula>formula see original document page 4</formula>方法三专利DE 1941217公开了使2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与乙二醇在对 甲苯磺酸、磷酸的催化下反应制得2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-羟基乙酯后， 在四氢呋喃中与烟酰氯反应合成依托贝特。该制备方法同样用到了不稳定的中 间体烟酰氯，不适合工业生产。<formula>formula see original document page 4</formula>方法四专利DE 2304405公开了使2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反 应得到2_ (4-氯苯氧基)_2-甲基丙酰氯，再在氯仿与吡啶中与3-吡啶甲酸2-羟 基乙酯反应得到褐色油状依托贝特(bpl52'C/1. 6kPa)。反应中采用SCbCl沸点较低，毒性较大；反应中间体2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯不稳定，不适合工 业生产。
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方法五专利US 4017502公开了将2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与氯乙醇在二 氟化硼催化下反应制得2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙酯，再在DMF中与烟 酸钠反应得到依托贝特(mp 46-48°C)。反应中原料2-氯乙醇毒性大，操作具 有一定的危险性；同时反应溶剂DMF熔点较高，反应后不易除去溶剂。
方法六《中国新药杂志》2004年第13巻第4期"依托贝特的合成"中公开了使 2- (4-氯苯氧基)_2-甲基丙酸与乙二醇在对甲苯磺酸、磷酸的催化下反应制得 2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟基乙酯后，再与二氯亚砜混合回流，分馏 得到2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸2-氯乙酯，然后在二甲基甲酰胺(DMF)中 与烟酸钠反应制得依托贝特(即50-5rC)。反应中采用DMF作为最后一步反应 溶剂，不易除去
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发明内容
针对以上背景技术的不足，本发明公开了一种制备合成依托贝特(3-批啶甲 酸2-[2-(4-氯苯氧基)_2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯)的方法，该方法采用较温和溶剂，同 时避免采用DMF等沸点较高溶剂，反应较安全、方便，适于.l:业大规模生产。
本发明采用了如下的工艺路线:
本发明中反应第一步采用2-溴乙醇代替了原文献公开的2-氯乙醇，2-溴乙 醇比2-氯乙醇的沸点更高，毒性更低，反应得到的中间体对氯苯氧异丁酸2-溴 乙酯比对氯苯氧异丁酸2-氯乙酯更加稳定；在第二步反应中，对氯苯氧异丁酸 2-溴乙酯与烟酸反应可在三乙胺等碱性试剂催化下进行，从而使反应可在甲苯
等较低沸点溶剂中进行，避免了高沸点溶剂DMF难以除去，同时减少了烟酸反
应为盐酸钠的步骤。
具体实施例方式
以下非限定的实施例详细的说明了本发明 实施例1
在分水反应瓶中加入1L甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸lmol、 2-溴乙醇 lmol， 0.01mol对甲苯磺酸，升温回流反应12h。反应完毕后，冷却，降至室温， 过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯lmol、烟酸lmol、甲苯1L加入反应瓶中，加热 回流8h，反应中缓慢滴加三乙胺lmol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去 溶剂，得依托贝特，熔点50。C 5rC (文献50'C 5rC)， ESI-MS (m/z): 363.8 (M+H+)'元素分析(C,8H,SC1N05)实测值(理论值):C 59,41% (59.43%) ，H5. 01% (4. 99%), N 3. 94% (3. 95%)。 实施例2
在分水反应瓶中加入1L 二甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸lmol、 2-溴乙醇 2mo1， 0.01mol苯磺酸，升温回流反应16h。反应完毕后，冷却，降至室温，过 滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯lmol、烟酸lmol、甲苯1L加入反应瓶中，加热 回流4h，反应中缓慢滴加吡啶lmol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去溶 剂，得依托贝特，熔点50。C 51。C(文献50。C 51。C)， ESI-MS(m/z): 363. 8(M+ff)， 元素分析(C, H18C1N05)实测值(理论值):C 59. 41% (59, 43%) ， H 5. 01%(4. 99%), N 3. 94%(3. 95%)。
实施例3
在分水反应瓶中加入1L 二甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸2mo1、 2-溴乙醇 lmol， O.Olmol对甲苯磺酸，升温回流反应8h。反应完毕后，冷却，降至室温， 过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯lmol、烟酸lmol、甲苯]L加入反应瓶中，加热 回流16h，反应中缓慢滴加N-甲基四氢吡咯lmol，反应完毕后，萃取，留取有 机层，除去溶剂，得依托贝特，熔点5(TC 5rC (文献5(TC 5TC)， ESI-MS(m/z): 363.8 (M+fT)，元素分析(C1SH1SC1N05)实测值(理论值):C 59. 41% (59.43%) ，H 5. 01%(4. 99%) ， N 3. 94%(3. 95%)。实施例4
在分水反应瓶中加入1L甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸5mo1、 2-溴乙醇 lmol， 0.01mol对甲苯磺酸，升温回流反应8h。反应完毕后，冷却，降至室温， 过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯lmol、烟酸lmol、甲苯1L加入反应瓶中，加热 回流20h，反应中缓慢滴加N-甲基四氢吗啉lmol，反应完毕后，萃取，留取有 机层，除去溶剂，得依托贝特，熔点50。C 5rC (文献50'C 5rC)， ESI-MS(m/z): 363.8 (M+H+)，元素分析(UH丄1NCU实测值(理论值):C 59. 41% (59.43%) ，H 5. 01% (4. 99%), N 3. 94% (3. 95%)。
实施例5
在分水反应瓶中加入1L甲苯，分别加入对氯苯氧异丁酸lmol、 2-溴乙醇 5mo1， O.Olmol对甲苯磺酸，升温回流反应8h。反应完毕后，冷却，降至室温， 过滤，分离，除去溶剂，得无色对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯。
将对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯lmol、烟酸lmol、甲苯1L加入反应瓶中，加热 回流4h，反应中缓慢滴加吡啶lmol，反应完毕后，萃取，留取有机层，除去溶 剂，得依托贝特，熔点50。C 5rC(文献50°C~51°C)， ESI-MS(m/z): 363. 8(M+H')， 元素分析(CI8H18C1N0「，)实测值(理论值):C 59. 41% (59. 43%) ， H 5. 01%(4. 99%) ， N 3. 94% (3. 95%)。
权利要求
1、一种依托贝特新的制备方法，其特征在于制备方法包括以下两步第一步对氯苯氧异丁酸与2-溴乙醇反应生成对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯，第二步对氯苯氧异丁酸2-溴乙酯与烟酸反应生成依托贝特。
2 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应中采用 的催化剂为苯磺酸或对甲苯磺酸，优选为对甲苯磺酸。
3 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应的溶剂 为甲苯或二甲苯，优选为甲苯。
4 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应中对氯苯氧异丁酸与2-溴乙醇摩尔比为1:5 5:1。
5 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应时间为1~24小时。
6 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步反应中采用 的催化剂为三乙胺、二乙胺、吡啶、叔丁胺、3-甲基吡啶、N-甲基 吡啶、N-甲基四氢吡咯或N-甲基四氢吗啉，优选为三乙胺。
7 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步反应中采用的溶剂为甲苯。
8 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步反应时间为1~24小日寸。
全文摘要
本发明涉及一种血脂调节药3-吡啶甲酸2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙酯(依托贝特)新的制备方法。该制备方法中用2-溴乙醇替代传统的2-氯乙醇，在第二步反应中采用烟酸，避免高沸点溶剂DMF，反应安全方便经济，更加适于工业生产。
文档编号C07D213/803GK101555224SQ20091013135
公开日2009年10月14日 申请日期2009年4月15日 优先权日2009年4月15日
发明者英 周, 王家强, 郑艳萍, 勇 郭 申请人:大道隆达(北京)医药科技发展有限公司