专利名称：一种盐酸巴尼地平中间体的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体，特别是盐酸巴尼地平中间体(S)-N-苄基-3-乙酰 乙氧基吡咯烷酯的制备方法。
背景技术：
(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯为合成盐酸巴尼地平的重要中间体。在文 献J Med C7ze肌，1986， " (12)， 2504-2511中公开了以下采用双乙烯酮的合成路 线。该合成路线中采用的双乙烯酮沸点低，易燃易爆，危险性较大，不适合工 业生产。
发明内容
针对以上背景技术的不足，本发明提供一种安全方便的方法合成盐酸巴尼地 平中间体(S)-N-节基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯。
本发明是通过采用如下合成路线合成的
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在本发明反应中，当R为甲基时，通式(l)为乙酰乙酸甲酯；当R为乙基时， 通式(l)为乙酰乙酸乙酯。在此反应中，优选为乙酰乙酸甲酯。
在反应时，将(S)-N-苄基-3-羟基吡咯垸和乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯投入 反应瓶中，经反应生成盐酸巴尼地平的中间体(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯垸酯。
在本发明反应中，可以加入少量的对甲苯磺酸或苯磺酸作为催化剂。 在本发明反应中，反应温度为加热时溶液的回流温度，反应时间为1~24小
时，(S)-N-节基-3-羟基吡略烷和乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯的反应摩尔比为
1:1 1:5。
具体实施例方式
以下非限定的实施例详细的说明了本发明 实施例1
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯lmol， (S)-N-苄基-3-羟基吡咯垸 lmol，加入催化剂对甲苯磺酸O.lmol，加热回流12小时，停止反应，减压蒸馏 除去溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧 基吡咯垸酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定为262.1 (M+H+)(理论分 子量为261.14)， b.p.为130~135°C/0, lmmHg (文献为130~135°C/0. l腿Hg)。实施例2
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯lmol， (S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 5mo1,加入催化剂苯磺酸O.lmol，加热回流24小时，停止反应，减压蒸馏除去 溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，千燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡 咯烷酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定262.1 (M+H+)(理论分子量为 261.14)， b.p.为130 135°C/0. l隱Hg (文献为130 135°C/0. lmmHg)。
实施例3
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸乙酯3mo1， (S)-N-苄基-3-羟基吡咯垸 lmol，加入催化剂对甲苯磺酸O.lmol，加热回流6小时，停止反应，减压蒸馏 除去溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧 基吡咯烷酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定262.1 (M+H+)(理论分子 量为261.14), b,p.为130~135°C/0. l腿Hg (文献为130 135°C/0. l腿Hg)。
实施例4
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯2mo1， (S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 lmol，加入催化剂对甲苯磺酸O.lmol,加热回流1小时，停止反应，减压蒸馏 除去溶剂，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，干燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧 基吡咯垸酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定262.1 (M+H+)(理论分子 量为261.14)， b.p.为130~135tV0. l腿Hg (文献为130 135°C/0. lmmHg)。实施例5
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸乙酯lmol， (S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷 lmol，加入催化剂苯磺酸O.lmol，加热回流16小时，停止反应，减压蒸馏除去 溶齐IJ，加入适量水和乙酸乙酯萃取，分离，千燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡 咯垸酯。产物经电喷雾电离质谱(ESI-MS)测定为262.1 (M+H+)(理论分子量 为261.14), b.p,为130~135°C/0. lmmHg (文献为130~135°C/0. l誦Hg)。
实施例6
在1000ml三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯4mol， (S)-N-苄基-3-羟基吡咯垸 lmol，加热回流8小时，停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入适量水和乙酸乙 酯萃取，分离，千燥，得(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯。产物经电喷雾电离 质谱(ESI-MS)测定262.1 (M+H+)(理论分子量为261.14)， b.p.为130 135°C /0. l鹏Hg (文献为130 135°C/0, l腿Hg)。
权利要求
1、一种盐酸巴尼地平中间体(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯的制备方法，其特征在于该化合物由(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷和下面通式(1)反应而成。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于通式(1)中R可以为甲基或乙基，优选为甲基。
3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于可在反应中加入催 化剂对甲苯磺酸或苯磺酸。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应的温度为溶液 的回流温度。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应的时间为1 24 小时。
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于(S)-N-苄基-3-羟基 吡咯垸和通式(1)反应时的摩尔比为1:1 1:5。
全文摘要
本发明涉及一种钙离子拮抗剂盐酸巴尼地平中间体(S)-N-苄基-3-乙酰乙氧基吡咯烷酯的新的制备方法。该制备方法中用乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯替代传统的双乙酰酮，反应安全方便经济，更加适于工业生产。
文档编号C07D207/12GK101555222SQ20091013135
公开日2009年10月14日 申请日期2009年4月15日 优先权日2009年4月15日
发明者英 周, 王家强, 郑艳萍, 勇 郭 申请人:大道隆达(北京)医药科技发展有限公司