专利名称：一种巴柳氮钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种巴柳氮钠的制 备方法。
背景技术：
(E)-5-[[4-(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物 (巴柳氮钠)，分子式为C17H13N3Na206.2H20，英文名为Disodium Balsalazide，结构式(I )如下
巴柳氮钠是一种5-ASA前药，口服到达结肠后，在肠道细菌酶 的作用下，偶氮键断裂释放出5-ASA而产生疗效。本品可作为治疗 轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的一线药物，治疗八周能有效改善活 动性溃疡性结肠炎患者的相关症状。
1982年的英国专利GB 2080796 (参考文献l)公开了一种巴柳 氮钠的制备方法。该方法包括如下步骤首先以对-硝基苯甲酰氯为 起始原料，在水中与p-丙氨酸进行酰化反应；将所得产物在乙醇中 进行催化氢化还原；然后在水中与水杨酸进行偶氮化反应得巴柳氮； 最后与氢氧化钠成盐得到巴柳氮纳。该方法存在的问题是未对巴柳氮 的粗品没有进行纯化，导致最后产品纯度较低，不能满足药用要求。
参考文献2 (《中国现代应用药学杂志》，2000年12月，第17 巻第6期，第465-466页)公开了一种巴柳氮的合成方法。该方法包 括如下步骤使用对-硝基苯甲酰氯为原料，与p-丙氨酸在水溶液中 反应，从而得到对-硝基苯甲酰-p-丙氨酸的黄色固体；将活化钯(PdCl2通氢活化)和对-硝基苯甲酰-|3-丙氨酸加入乙醇中，通入氢气进行催 化氢化，从而得到对-氨基苯甲酰-(3-丙氨酸的黄色固体；然后与亚硝 酸钠和水杨酸反应，从而得到巴柳氮的红棕色固体；最后用乙醇重结 晶，得到桔黄色固体。
参考文献3 (《中国药物化学杂志》2001年4月，第11巻第2 期，第110-111页)公开了一种改进的巴柳氮钠的合成方法。该方法 包括如下步骤使用对-硝基苯甲酰氯为原料，与P-丙氨酸在水溶液 中反应，从而得到对-硝基苯甲酰-(3-丙氨酸的淡黄色固体；将钯炭和 对-硝基苯甲酰-P-丙氨酸加入无水乙醇中，通入氢气氢化，制得对-
氨基苯甲酰-p-丙氨酸；使对-氨基苯甲酰-(3-丙氨酸和亚硝酸钠水溶液 反应，从而得到重氮盐溶液；然后与水杨酸反应生成巴柳氮酸；在室 温下使巴柳氮酸与氢氧化钠反应以制得巴柳氮钠。
参考文献4 (《中国医药工业杂志》2003， 34 (11)，第537-538 页)公开了一种巴柳氮钠的合成方法。该方法包括如下步骤由对-硝基苯甲酸来制备对-硝基苯甲酰氯；通过对-硝基苯甲酰氯和P-丙氨 酸在水溶液中反应来制备N-对-硝基苯甲酰-P-丙氨酸；在无水乙醇中 进行催化氢化反应，从而得到N-对-氨基苯甲酰-l3-丙氨酸；使N-对-氨基苯甲酰-卩-丙氨酸和亚硝酸钠水溶液反应，从而得到重氮化反应
液；然后与水杨酸反应生成巴柳氮，并用无水乙醇重结晶，从而得到 橙黄色固体；使巴柳氮酸与氢氧化钠反应以制得巴柳氮钠。
参考文献5 (《华西药学杂志》2004， 19 (6) : 431-433)公开 了一种巴柳氮二钠的合成方法。该方法包括如下步骤由对-硝基苯 甲酰氯为原料，与P-氨基丙酸在水溶液中反应，从而得到N-对-硝基 苯甲酰-(3-丙氨酸的浅黄色固体；在乙醇中进行催化氢化反应，从而 得到N-对-氨基苯甲酰-P-丙氨酸；使N-对-氨基苯甲酰-p-丙氨酸和亚 硝酸钠水溶液反应，从而得到重氮盐溶液；然后与水杨酸反应生成巴 柳氮，并用无水乙醇重结晶，从而得到橙黄色固体；使巴柳氮酸与氢 氧化钠反应以制得巴柳氮钠。
参考文献6(《化学工业与工程》2005年7月，第22巻第4期， 第313-315页)公开了一种改进的巴柳氮钠的合成方法。该方法包括以对-硝基苯甲酰氯为原料，经与(3-丙氨酸縮合、氢气还原、重氮化 后与水杨酸偶合四步反应制得。其中，氢气还原是在无水乙醇中进行 的，并且成盐反应也是与氢氧化钠反应的。
随着世界范围内对于环保意识的增强，人们逐渐要求在化工工 艺过程中尽可能少地使用有机溶剂。目前，在巴柳氮钠的合成方法中， 催化氢化步骤均是在乙醇中进行的，该过程需要使用大量有机溶剂乙 醇，容易对环境造成影响，并且成本偏高。另外研究发现，由于氢氧 化钠碱性较强，所以在成盐过程中经常导致巴柳氮的结构中的酚羟基 也成盐，从而影响产品质量。
发明内容
本发明的目的是提供了一种巴柳氮钠的制备方法。 为了实现本发明的目的，本发明提供了一种巴柳氮钠的制备方 法，该方法包括如下步骤
1) 依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳 氮，所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的；
2) 通过成盐反应由所述步骤1)中制得的巴柳氮制备巴柳氮钠。 目前，巴柳氮通常是依次通过酰化反应(有时也称为縮合反应)、
催化氢化反应、偶氮化反应(有时也称为重氮化和偶合反应)来制备 的。其中酰化反应和偶氮化反应均可以在水溶剂中进行，而催化氢化 反应则是在乙醇溶剂中进行的。本发明人惊奇地发现，在巴柳氮的制 备过程中，催化氢化反应在水为溶剂的条件下即可顺利完成。这样， 在催化氢化过程中就可以用水来代替乙醇作为溶剂，从而减少了制备 过程中的溶剂使用量，减少了对于环境的污染，并且降低了成本。
由于催化氢化反应可在水为溶剂的条件下进行，所以优选地， 所述酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应可以在无需分离中间产物
的情况下通过一锅法来进行的。在本领域中，术语"一锅法"(one-pot process,俗称"一勺烩法")是指将多步反应简化到一起依次进行， 中间无需分离中间产物。具体到本发明是指在水为溶剂的条件下，酰 化反应、催化氢化反应、偶氮化反应依次进行，而无需分离中间产物。这样就大大简化了操作条件和过程，提高了产品收率和质量，降低成 本并减少了废水、废渣等污染物的产生。
在常规的巴柳氮钠的制备方法中，所述成盐反应均是通过使巴 柳氮和氢氧化钠反应来进行的。由于氢氧化钠碱性较强，在成盐过程 中经常导致巴柳氮的结构中的酚羟基也成盐，从而影响产品质量。对 此，本领域技术人员进行了研究，虽然提出了一些解决方法，但是也 都存在各种问题，并未真正完全解决该问题。例如，参考文献4公开 了巴柳氮对于pH较为敏感，若碱性过强，则产品颜色变红，若碱性 太弱，则成盐不完全。氢氧化钠的用量较难掌握，不易得到质量稳定 的产品。该文献提供的解决办法为采用pH计监测。但是该方法需要
连续观察监测结果，因此较为麻烦。本发明人经过研究惊奇地发现， 在成盐反应中采用碱性较弱的碳酸氢钠来代替氢氧化钠即可避免了 酚羟基成盐问题(这点可通过产物是否带有红色来定性判断)，该方 法操作简便，同时又能保证成盐完全。碳酸氢钠的用量可以根据巴柳
氮的量来选择。因此，优选地，所述步骤2)中的所述成盐反应是通
过使由所述步骤1)中制得的巴柳氮和碳酸氢钠反应来进行的。 巴柳氮在一般的有机溶剂中溶解度较差，重结晶困难。在现有
技术中，重结晶常用的溶剂为乙醇、不同浓度的乙醇水溶液等。本 发明人通过研究惊奇地发现，采用乙酸和水的混合溶液可以对其进行 有效地重结晶纯化，从而解决了其纯化问题。因此，优选地，所述步
骤1)还包括使用50 90重量％的乙酸水溶液将巴柳氮重结晶以进行纯化。
所述酰化反应可以按照本领域技术人员已知的方法来进行。其
中，优选地，所述酰化反应是以对-硝基苯甲酰氯为原料与(3-丙氨酸 进行反应。优选地，所述酰化反应的反应温度为-5 l(TC，反应时间 为1~6小曰寸。
可以将所述酰化反应的产物分离，然后在以水为溶剂的条件下 进行所述催化氢化反应。可选择地，可以在所述酰化反应结束后，无 需分离产物，直接向所述酰化反应结束后的反应液中加入催化剂来进 行下一步的催化氢化反应。不论采用何种方式进行所述催化氢化反应，优选地，所述催化氢化反应是在存在Pd-C催化剂(钯-炭)的条
件下进行的。优选地，所述催化氢化反应的反应温度为5~30°C，反 应时间为2 10小时。
可以将所述催化氢化反应的产物分离，然后进行所述偶氮化反 应。可选择地，可以在所述催化氢化反应结束后，无需分离产物，直 接向所述催化氢化反应结束后的反应液中加入反应原料来进行下一 步的偶氮化反应。不论采用何种方式进行所述偶氮化反应，优选地， 所述偶氮化反应的反应温度为-5 l(TC，反应时间为2 10小时。在本 申请中，除非另有说明，否则反应时间是指从反应开始至反应结束的 时间。例如偶氮化反应的反应时间是由(例如)对-氨基苯甲酰-P-丙 氨酸制得巴柳氮的总的反应时间。
本发明的巴柳氮钠的示例性的合成路线如下
<formula>formula see original document page 8</formula>
本发明的优点在于减少了有机溶剂的使用，并且采用"一锅 法"合成巴柳氮，操作简单，收率较高，减少了废水、废渣等污染物产生；采用乙酸和水的混合溶液重结晶巴柳氮以进行有效地纯化，从 而提高了产品纯度，HPLC纯度可以达到99%以上，满足了药用要求； 采用碱性较弱的碳酸氢钠成盐，有效地解决了成盐反应选择性问题， 提高了产品质量。整个制备方法具有原料易得、操作简便、产品纯度 较高、收率较高、三废较少、安全性高、成本较低等特点，比较适合 工业生产。
具体实施例方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限 制本发明。在本发明中，除非另有说明，否则所有的百分率、百分比 均是按照重量计的。
实施例1
1)巴柳氮的合成
将23.19g卩-丙氨酸、21.2g氢氧化钠加到160ml水中搅拌溶解， 冷却到5"C。将40g对-硝基苯甲酰氯研细，分批加到上述水溶液中， 搅拌反应，维持反应温度为5'C，加毕后在此温度下搅拌反应3小时。 加入2.4g 5%Pd-C，搅拌下室温常压加氢到不吸氢为止。将68.4ml 浓盐酸加到反应液中，搅拌反应20分钟，然后加入284ml水中，搅 拌10分钟，冰盐浴冷却到-5。C。同时将8.6g亚硝酸钠加到57ml水 中溶解，并冷却到0'C。将亚硝酸钠水溶液滴加到上述冰盐浴冷却后 的水溶液中。0'C保温反应1小时，得到重氮盐溶液。
将10.1g氢氧化钠、19.7g碳酸钠加到198ml水中溶解，然后将 17.1g水杨酸加入，搅拌溶解，冷却到-5X:，得水杨酸碱溶液。
在-5。C时开始向水杨酸碱溶液中滴加重氮盐溶液，控制温度在 (TC左右。滴完，用10%的NaOH水溶液调pH为8， (TC反应3小时。 向反应液中加入4.8g活性炭，室温搅拌1小时，将活性炭滤出，用 水洗二次，每次20ml;滤液加到含有35ml浓盐酸的175g碎冰中， 边加边搅拌，加毕，静置20分钟，过滤、水洗、滤饼空气干燥得棕 黄色粉末状固体80.2g， 70%乙酸水溶液重结晶得棕黄色片状结晶64g， mp: 254 256°C，收率68.8%。 HPLC纯度为99.8%。
2)巴柳氮钠的合成
将14.3g碳酸氢钠溶于84ml蒸馏水中，搅拌下分批将30g巴柳 氮加入。将所得溶液搅拌下加到900ml无水乙醇中，放入冰箱中冷 冻24小时，析出球状固体颗粒，过滤、分别用无水乙醇、无水乙醚 洗涤，5(TC真空干燥得黄色粉末状固体35.2g，收率95.9%。
产物的光谱学数据如下 FAB-MS: m/z 401(分子离子峰)；
IR(KBr,cm-1》3423, 1638.8, 1575.3, 1487.6， 1459.4, 1433.5, 1394.7, 1296.7, 1250;
、NMR(300MHz， DMSO-d6 )S: 2.186(t,2H)， 3.38(t,2H), 6.744(d,lH), 7.808(d,lH), 7.826(d,2H), 7.942(d，2H), 8.283(d,lH), 8.962(t,lH), 18.255(s,lH);
13C-NMR(300MHz， DMSO-d6 )5: 37.477， 37.508, 118.112， 119.564, 121.928, 126.694， 126.984， 128.381， 135.649, 142.754， 153.918, 165.408, 169.586, 171.001, 176.008。
实施例2
按照实施例1所述的方法制备巴柳氮，不同之处在于使用70%
乙醇水溶液代替70%乙酸水溶液来进行重结晶。收率为69.3%， HPLC 纯度为94.1%。 实施例3
按照实施例1所述的方法制备巴柳氮，不同之处在于使用50% 乙酸水溶液进行重结晶。收率为67.2%， HPLC纯度为99.6%。 实施例4
按照实施例1所述的方法制备巴柳氮，不同之处在于使用90% 乙酸水溶液进行重结晶。所得收率为68.1%， HPLC纯度为99.8%。 实施例5
按照参考文献3中的方法制备巴柳氮钠，不同之处在于在催化氢 化步骤中使用水来代替无水乙醇。所得巴柳氮钠的总收率为65.1%。
权利要求
1、一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括如下步骤1)依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳氮；2)通过成盐反应由所述步骤1)中制得的巴柳氮制备巴柳氮钠，其特征在于，所述步骤1)中的所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的。
2、 根据权利要求1所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于， 所述酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应是在无需分离中间产物的 情况下通过一锅法来进行的。
3、 根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在 于，所述步骤2)中的所述成盐反应是通过使由所述步骤1)中制得 的巴柳氮和碳酸氢钠反应来进行的。
4、 根据权利要求l-3任意一项所述的巴柳氮钠的制备方法，其 特征在于，所述步骤l)还包括使用50~卯重量％的乙酸水溶液将巴 柳氮重结晶以进行纯化。
5、 根据权利要求l-3任意一项所述的巴柳氮钠的制备方法，其 特征在于，所述酰化反应是以对-硝基苯甲酰氯为原料与P-丙氨酸进 行反应。
6、 根据权利要求5所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于， 所述酰化反应的反应温度为-5 l(TC，反应时间为1 6小时。
7、 根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在 于，所述催化氢化反应是在存在Pd-C催化剂的条件下进行的。
8、 根据权利要求7所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应的反应温度为5 30°C，反应时间为2 10小时。
9、 根据权利要求1或2所述的巴柳氮钠的制备方法，其特征在 于，所述偶氮化反应的反应温度为-5 10。C，反应时间为2 10小时。
全文摘要
本发明提供了一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳氮，所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的；通过成盐反应由上述巴柳氮制备巴柳氮钠。本发明所述的制备方法具有原料易得，反应条件温和，操作简便易行，合成路线较短，收率高，产品纯度好，适合工业化生产等优点。
文档编号C07C245/00GK101503377SQ200910131458
公开日2009年8月12日 申请日期2009年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者吴月侠, 姚娟娟, 杨福安, 王绍杰, 穆清苏 申请人:山西安特生物制药股份有限公司