专利名称：巴柳氮钠灌肠剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及巴柳氮钠灌肠剂及其制备方法。
背景技术：
一份美国研究报告表明，在溃疡性结肠炎(UC)中，全结肠炎(total colitis)占37％，左侧型结肠炎(left-side colitis)占17％，直肠乙状结肠炎(proctosigmoidotis)占46％。据日本文献的统计，全结肠炎占35％，左侧型结肠炎占35％，直肠型结肠炎占25％，右侧或区域性结肠炎仅占5％。就世界范围来看，近90％的UC患者为轻或中度UC，其中2/3以上病变累及远端至脾曲部结肠。可见，寻找对左侧或远端UC有效的直肠给药药物及疗法具有重要意义。
对上述多见的左侧结肠和远段UC，采用已有各种口服5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂治疗，不仅剂量大，副反应多，且疗效不尽人意。5-ASA液体灌肠剂包括悬浮液、泡沫剂、和凝胶剂虽然疗效较好，毒副作用也较少，但是由于5-ASA在化学上对光和空气中的氧均很不稳定，制备灌肠剂相当困难，为了解决灌肠剂不稳定性问题，美国专利US 4657900公开了以高纯度5-ASA为原料制备水悬液，并在其中加入抗氧剂二硫化物，同时需在灌封时除去不透明的聚乙烯涂药器(聚酯/铝膜/双乙烯袋)中的氧。另一美国专利US 5352681公开了除加二硫化物外，还加络合剂EDTA。该方法虽然解决了稳定性和包装问题，但是其中除加有多种抗氧剂如二硫化钠、二氧化钛外，还加有络合剂EDTA、防腐剂苯甲酸钠、酸碱平衡剂硫酸二氢钠、和氢氧化钠等。加之各种液体灌肠剂包装复杂，因此价格昂贵，如2006年德国进口的灌肠剂莎尔福(Salofalk enema)4g/60ml X7售价为1476元，用在患者身上每天1支费用高达220元；5-ASA栓剂或5-ASA前体药物柳氮磺胺吡啶栓剂虽然价格较便宜，但纳肛深度有限，除对直肠型UC有较好疗效外，对其它型UC疗效差。口服5-ASA前体药物如柳氮磺胺吡啶或奥柳氮，虽然疗效较好，但是毒副反应较大；口服5-ASA前体药物巴柳氮钠对左侧和远段UC均有较好疗效，且副作用较少，但是剂量较大(国外6.75g/天，国内6.0g/天)，费用也较高。
巴柳氮钠(Balsalazide disodium，COLAZALTM)最初是由英国Biorex制药公司开发的抗炎药物，用于治疗轻度和中度溃疡性结肠炎。巴柳氮钠是一种5-氨基水杨酸的前药，与柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪一起都属于偶氮联接5-氨基水杨酸。在应用巴柳氮钠治疗溃疡结性肠炎时，其被代谢为5-氨基水杨酸即美沙拉嗪(活性成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。2000年在美国被批准上市，目前在国内外被批准上市的剂型为巴柳氮钠片、胶囊和颗粒剂。开发一种价格便宜、疗效确切的巴柳氮钠灌肠剂具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供价格便宜、疗效确切的巴柳氮钠灌肠剂。
本发明的目的还在于提供一种巴柳氮钠灌肠剂的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供了巴柳氮钠灌肠剂，由按重量份计的下列成分制成巴柳氮钠1～18、黄原胶0.125～2.25和果胶0.0625～1.25；优选由按重量份计的下列成分制成巴柳氮钠3～12、黄原胶0.375～1.5和果胶0.125～0.75；更优选由按重量份计的下列成分制成巴柳氮钠6、黄原胶0.75和果胶0.375。
所述巴柳氮钠灌肠剂为巴柳氮钠干粉灌肠剂、巴柳氮钠凝胶灌肠剂、巴柳氮钠泡沫灌肠剂或巴柳氮钠干混悬灌肠剂。
本发明还提供了巴柳氮钠灌肠剂的制备方法，包括如下步骤将巴柳氮钠、黄原胶和果胶粉碎过筛，混合均匀，分装在灭菌的医用橡胶灌肠器中，封口，即得。
本发明所述巴柳氮钠灌肠剂中不加有抗氧剂、络合剂、防腐剂、酸碱平衡剂等。增稠剂黄原胶是美国FDA批准的新型药物辅料，同时具有增调、发泡、悬浮、乳化、和稳定之作用，对人体完全无毒副作用，无刺激作用(对狗或大鼠口服LD50分别为＞20或＞45g/kg)，凝胶剂果胶具凝胶力强的凝胶剂、也是增稠剂和稳定剂，两者合用具有协同增稠作用，可增加对病变肠粘膜的粘附力和滞留时间。本发明所述巴柳氮钠灌肠剂稳定性好，包装简单，不需充惰性气体，制备容易。临床采用的是单向挤压式医用橡胶灌肠器，所连接的肛管可使药液达到肠道深处。
具体实施例方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1将巴柳氮钠400g、黄原胶20g和果胶10g粉碎过筛，混合均匀，分装在灭菌的医用橡胶灌肠器中，封口，即得。
实施例2将巴柳氮钠300g、黄原胶150g和果胶75g粉碎过筛，混合均匀，分装在灭菌的医用橡胶灌肠器中，封口，即得。
实施例3将巴柳氮钠1200g、黄原胶37.5g和果胶12.5g粉碎过筛，混合均匀，分装在灭菌的医用橡胶灌肠器中，封口，即得。
实施例4将巴柳氮钠1800g、黄原胶12.5g和果胶6.25g粉碎过筛，混合均匀，分装在灭菌的医用橡胶灌肠器中，封口，即得。
实施例5将巴柳氮钠100g、黄原胶225g和果胶125g粉碎过筛，混合均匀，分装在灭菌的医用橡胶灌肠器中，封口，即得。
实验例选择50例经临床和内镜确诊的轻-中度活动性直、乙结肠溃疡性结肠炎患者，随机分为2组。供试品组为按照实施例1所述的处方制得，分为300份使用，每份含巴柳氮钠4g。使用时每份溶于100ml生理盐水中，保留灌肠，每日1次，每次使用1份的量，4周为一疗程。对照品组为自制每粒含巴柳氮钠0.5g的胶囊，制备方法按照常规制备方法即得。每日4次，每次使用3粒的量，4周为一疗程。疗程结束后，立即复查结肠镜和肝肾功能和血、尿、便常规。
按照2000年全国炎症性肠病学术会议标准规定。供试品组中，10例患者症状和肠镜均达到痊愈标准-40％；13例患者达到显效标准-52％；2例患者无效-8％；总有效率92.00％。25例患者均未见到不良反应。其中2例患者在接受第一次灌肠时，有直肠刺激症状，第二次用药后，刺激症状消失。
对照品组中，6例患者症状和肠镜均达到痊愈标准-24％；15例患者达到显效标准-60％；4例患者无效-16％；总有效率84％。25例患者均未见到明显不良反应。
较低剂量的巴柳氮钠保留灌肠治疗轻-中度活动性直、乙结肠溃疡性结肠炎疗效优于口服较高剂量巴柳氮钠胶囊的效果。相同剂量下，巴柳氮钠干混悬灌肠剂的效果远远高于同剂量下的口服胶囊。按照本领域的常规理解，治疗溃疡性结肠炎时，选择栓剂、灌肠剂等剂型直接作用于病变部位，效果会较好，但是在该实验例中，相同剂量下，巴柳氮钠干混悬灌肠剂的效果远远高于同剂量下的口服胶囊，这种效果却是不可预料的。这也表明，这种研究思路和治疗方法是可行的，值得进一步去发展。
值得注意的是保留灌肠前不可清洁洗肠，否则会降低疗效。
权利要求
1.巴柳氮钠灌肠剂，其特征在于，由按重量份计的下列成分制成巴柳氮钠1～18、黄原胶0.125～2.25和果胶0.0625～1.25。
2.如权利要求1所述的巴柳氮钠灌肠剂，其特征在于，由按重量份计的下列成分制成巴柳氮钠3～12、黄原胶0.375～1.5和果胶0.125～0.75。
3.如权利要求1所述的巴柳氮钠灌肠剂，其特征在于，由按重量份计的下列成分制成巴柳氮钠6、黄原胶0.75和果胶0.375。
4.如权利要求1～3任一所述的巴柳氮钠灌肠剂，其特征在于，所述巴柳氮钠灌肠剂为巴柳氮钠干粉灌肠剂、巴柳氮钠凝胶灌肠剂、巴柳氮钠泡沫灌肠剂或巴柳氮钠干混悬灌肠剂。
5.如权利要求1～4任一所述的巴柳氮钠灌肠剂的制备方法，包括如下步骤将巴柳氮钠、黄原胶和果胶粉碎过筛，混合均匀，分装在灭菌的医用橡胶灌肠器中，封口，即得。
全文摘要
本发明涉及价格便宜、疗效确切的巴柳氮钠灌肠剂，由按重量份计的下列成分制成巴柳氮钠1～18、黄原胶0.125～2.25和果胶0.0625～1.25。本发明还提供一种巴柳氮钠灌肠剂的制备方法。本发明所述巴柳氮钠灌肠剂中不加有抗氧剂、络合剂、防腐剂、酸碱平衡剂等，稳定性好，包装简单，不需充惰性气体，制备容易。临床采用的是单向挤压式医用橡胶灌肠器，所连接的肛管可使药液达到肠道深处。
文档编号A61K31/185GK101015518SQ20071006381
公开日2007年8月15日 申请日期2007年2月12日 优先权日2007年2月12日
发明者李世荣, 姚娟娟, 王金生, 穆清苏, 杨坚, 吴月侠 申请人:山西安特生物制药股份有限公司