专利名称：胍基取代的四环素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及胍基取代的四环素衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的用途。
背景技术：
四环素类抗生素是由放线菌链霉菌属发酵产生的一类口服广谱抗生素及半合成的衍生物，对立克次氏体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、性病淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。
第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素，随后相继发展了土霉素、四环素及地美环素，都属于天然产物，具有高度耐药性和多种副作用。之后，对这些化合物的化学结构进行了研究，合成了无甲基四环素类抗生素、二甲胺四环素类抗生素。然而，由于广泛使用四环素导致细菌对这些抗生素的耐药性，且耐药性越来越严重，使得四环素类抗生素在使用中全面减少。
20世纪90年代初研发了新一类四环素类药物，开发出甘氨酰环素类药物(glycyclines)，代表药物为米诺环素的衍生物替加环素(tigecylcine，GAR-936)。替加环素抗菌谱广，不但具有早期四环素类的抗菌活性，并且对因外排机制和核糖体保护机制而对四环素类耐药的病原菌也具抗菌活性，但是对于部分革兰氏阴性菌的活性不太理想。并且，替加环素只能静脉滴注，一天需用药两次，用药不方便，给患者带来痛苦。其结构式如下所示
替加环素 因此，研发新的具有良好抗菌活性并且用药方便的四环素类抗生素为临床所需。
发明内容
本发明的技术方案如下 本发明提供了通式(I)所示的化合物
其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分； R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，芳酰基，芳酰氧基，C1-6烷芳酰基，杂单环基或杂单环基C1-6烷基； R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰氨基或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基或前体药物部分； R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基胺基，C1-6烷氧基氨基，C1-6烷硫基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，磺酸基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，酰氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷基酰基，二(C1-6烷基)胺基酰基，乙亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基， 所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-6烷基酰基、C1-6烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基， 所述C1-6烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基或C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或氨基C1-6烷基酰基， 所述氨基或C1-6烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或卤素， 所述的芳基，芳基C1-6烷基，C3-8环烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、C1-4烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基胺基C1-6烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
优选为 其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢； R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，羟基或C1-6烷基； R7为氢，卤素或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基； R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基胺基，C1-4烷氧基氨基，C1-4烷硫基氨基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，磺酸基，C1-4烷基磺酰基，酰氨基C1-4烷基，氨基C1-4烷基酰基，二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基，乙亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基、C1-4烷基酰基，C1-4烷基胺基磺酰基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基， 所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基酰基、C1-4烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基， 所述C1-4烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基、C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基， 所述氨基或C1-4烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或卤素， 所述的芳基，芳基C1-4烷基，C3-8环烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基酰基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基胺基C1-4烷基酰基、二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基、氨基C1-4烷基酰基、氨基C1-4烷基酰基C1-4烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-4烷氧基。
进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢； R7为氢或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢或C1-4烷基； R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基胺基，C1-4烷氧基氨基，C1-4烷硫基氨基，C1-4烷基羰基，磺酸基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基酰基，C1-4烷基胺基磺酰基，酰氨基C1-4烷基，氨基C1-4烷基酰基，二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基，乙亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基、C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基， 所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自氨基甲酰基、C1-4烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基， 所述C1-4烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基 所述氨基或C1-4烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或卤素， 所述的芳基，芳基C1-4烷基，C3-6环烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-4烷基、羧基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基酰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧羰基、氨基磺酰基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。
进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢； R7为氢或-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基； R9和R9’各自独立的为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，酰氨基甲基，氨基甲酰基，甲氨基甲基，二甲氨基甲酰基，乙酰基，乙基氨基磺酰基，二甲氨基磺酰基，氨基磺酰甲基，甲基磺酰氨基，磺酸甲基，磺酸基，丙磺酰基，乙亚磺酰基，异丙羰基，二氟甲氨基，羧基甲氨基，羟基丙氨基，乙氧基氨基，甲硫基氨基，烯丙基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，噁嗪基，二氧六环基，二氧戊环基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，咪唑基，1H-咪唑基，吡唑基，1H-吡唑基，四氢咪唑基，四氢吡咯基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噁嗪基或哌嗪基， 所述的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟甲基、氯原子、氨基、甲基氨基、氨甲基、羧基、乙酰基、羧甲基、甲氧羰基或氨基磺酰基。
进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢； R7为-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基； R9和R9’各自独立的为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，酰氨基甲基，氨基甲酰基，N，N-二甲胺基甲酰基，N-乙基胺基磺酰基，N，N-二甲胺磺酰基，氨基磺酰甲基，甲基磺酰氨基，磺酸甲基，磺酸基，丙磺酰基，乙亚磺酰基，异丙羰基，二氟甲氨基，羧基甲氨基，羟基丙氨基，乙氧基氨基，甲硫基氨基，烯丙基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苯甲基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，噁嗪基，1，3-二氧六环基，1，3-二氧戊环基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，1H-咪唑基，1H-吡唑基，四氢咪唑基，四氢吡咯基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噁嗪基或哌嗪基， 所述的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟甲基、氯原子、氨基、甲基氨基、氨甲基、羧基、乙酰基、羧甲基、甲氧羰基或氨基磺酰基。
更进一步优选为 其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢； R7为-NR7’R7”； R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基； R9和R9’各自独立的为氢，甲基，乙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪基或哌嗪基， 所述的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪基或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
特别优选为
术语“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。术语“C1-4烷基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。
术语“C3-8环烷基”指含有3～8个碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。术语“C3-6环烷基”指上述实例中的含有3～6个碳原子的具体实例。
术语“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如术语“C1-6烷基”的具体实例以氧原子与其他结构相连接的具体实例。
术语“C1-6烷硫基”是指烷基部分上的碳原子被硫原子替换的基团，所述的实例是指术语“C1-6烷基”的具体实例中的碳原子被硫原子替换形成的基团。
术语“C2-6烯基”是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个双键的不饱和脂肪族基团，包括直链链烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支链链烯基、环烯基(如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基)。还包括烯主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链烯基。术语“C2-4烯基”指上述实例中的含有2～4个碳原子的具体实例。
术语“C2-6炔基”是指长度与上述烷基类似，但至少包含一个三键的不饱和脂肪族基团。包括直链链炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支链链炔基。还包括炔主链的一个或多个碳被氧、氮、硫或磷原子替代的链炔基。术语“C2-4炔基”指上述实例中的含有2～4个碳原子的具体实例。
术语“芳基”是指单环或者稠合的芳香基团，如苯基、萘基、菲基等。
术语“杂单环基”是指至少含有1个杂原子的3～8元环状基团，包括(1)环中含有1-4个氮原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环，如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等。术语“4～6元饱和或者不饱和的杂单环基”、“饱和或者不饱和的5～6元杂单环基”指上述实例中的含有4～6个碳原子、5～6个碳原子的具体实例。
术语“杂原子”包括碳或氢以外的任何元素原子，优选氮、氧、硫、磷。
术语“桥环基”是指环间连接不是通过相邻碳原子连接的环，如氮杂二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.1]辛烷、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、7H-7-氮杂二环[2.2.1]-2，5-庚二烯、金刚烷等。
术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。
术语“卤代C1-6烷基”中的“卤代”是指C1-6烷基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式
反应步骤 步骤1 式II化合物的制备 于反应瓶中投入原料1、三氟乙酸，搅拌溶解后加入羟甲基-氨基甲酸苄酯(HMBC)，室温下搅拌反应，反应毕，过滤反应混合物，滤液减压浓缩以除去三氟乙酸，剩余物溶于适量乙醇后，滴入乙醚中，搅拌后析出固体，所得固体纯化，得式II化合物。
步骤2 式I化合物的制备 在反应瓶中加入HCl-乙醇，原料3，于室温搅拌，减压蒸除溶剂后再加入乙醇溶解，然后缓慢分批加入式II化合物，回流搅拌过夜，反应液减压蒸除大部分溶剂，然后于冰浴下滴加乙醚，析出固体，过滤并干燥，得式I化合物。
以上反应方程式中的R2、R2’、R3、R4、R4’、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R9’、R10、R11和R12代表的基团如前文所定义。
本发明要求保护包括上面所述的任一化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠、经肺或者外用给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。外用给药时，还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂。
本发明进一步要求保护胍基取代的四环素衍生物与其它药用活性成分的药物组合物，所述的其它药用活性成分包括甲氧苄啶。
上述制剂单次给药量含有通式(I)所示的化合物0.002～100mg/kg患者体重，优选0.02～50mg/kg患者体重，为治疗和/或预防一种四环素类敏感性疾病所必须的量或足够的量。此剂量可根据如患者的体形和体重、疾病的类型或具体的本发明四环素衍生物等因素而变化。本领域的普通技术人员能够研究前述因素并确定本发明化合物的有效量。通常，在临床中本发明化合物可以按照以前其它四环素类药物临床使用的剂量给予患者，例如可以按照二甲胺四环素临床使用的剂量给予患者，要求的剂量可适当按每天一次给予，或几次分剂量例如2-5次剂量每天以适当间隔给药或以其他适当进度给药。
还应当理解，应该考虑通常给予四环素的常规已知注意事项以确保其在正常使用条件下的功效。尤其是当用于人和动物体内治疗性治疗时，主治医师应当考虑所有常识性注意事项以避免常规已知禁忌性和毒性作用。因此，通常公认的副作用胃肠道不适和炎症、肾毒性、过敏反应、血象变化、以及铝、钙和镁离子吸收障碍，应该常规适当考虑。
本发明还涉及具有胍基取代的四环素衍生物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。本发明的具有胍基取代的四环素衍生物抗菌谱广，抗菌活性高，对大多数常见的包括革兰阴性或阳性菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等均显示突出的抗菌活性。所述的“四环素类敏感性疾病”包括给予本发明具有胍基取代的四环素化合物能够治疗、预防或改善的疾病。四环素类敏感性疾病包括感染(包括其它四环素化合物耐药性感染)、癌症、糖尿病和已经发现四环素类化合物对其它有效的其它疾病。所述的四环素类化合物包括许多具有四环素环结构的化合物，四环素类化合物的实例包括金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、山环素、罗利环素、胍甲环素、米诺环素、多西环素、螯霉素，其它含类似四环结构的衍生物和类似物也包括在内。
本发明的具有胍基取代的四环素衍生物还可用于制备治疗其它的四环素类敏感性感染的药物，其它的四环素类敏感性感染包括立克次体感染，以及性病淋巴肉芽肿、包涵体结膜炎和鹦鹉热病原体感染等。
本发明的具有胍基取代的四环素衍生物副作用小，毒性低，与其它四环素类化合物无交叉耐药性，具有良好的药代动力学性质。
以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明胍基取代的四环素衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明胍基取代的四环素衍生物仅具有下列有益效果。
实验例 本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性 供试菌种以下菌株均在公众机构购买的临床分离菌株 革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、屎肠球菌；革兰阴性菌大肠杆菌、流感嗜血杆菌。
供试品化合物1～20，其化学名称和结构式见前文；替加环素、万古霉素市购。
实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
实验结果和结论 表1本发明化合物对临床分离菌株的抗菌活性
由表1实验结果可见，本发明化合物1-20对供试革兰氏阳性和阴性的代表菌株都有很好的抗菌活性，比替加环素的抗菌活性强或相当。表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，抗菌谱广、抗菌活性高，具有很好的临床应用潜力。
具体实施例方式 以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-叔丁基胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物1)的制备 步骤1 [S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺的制备 于反应瓶中投入[S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺4.6g(10mmol)，加入三氟乙酸100ml，搅拌溶解然后加入3.6g(20mmol)羟甲基-氨基甲酸苄酯(HMBC)，室温下搅拌反应2d，反应毕，过滤反应混合物，滤液减压浓缩以除去三氟乙酸，剩余物溶于适量乙醇后，滴入1L乙醚中，搅拌2h后析出固体，所得固体可用制备HPLC纯化。得固体化合物2.0g，收率41％。
步骤2 化合物1的制备 在反应瓶中加入10％的HCl-乙醇50ml，叔丁基氰胺4.9g(50mmol)，于室温搅拌2h，减压蒸除溶剂后再加入100ml乙醇溶解，然后缓慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，回流搅拌过夜，反应液减压蒸除大部分溶剂，然后于冰浴下滴加500ml的乙醚中，析出固体，过滤并干燥，得目标化合物7.4g，收率50.8％。
分子式C29H40N6O7分子量584.66质谱(m/e)585(M+1) 元素分析理论值C，59.57％；H，6.90％；N，14.37％ 实测值C，59.45％；H，7.01％；N，14.30％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，1.44(t，1H)，1.75(t，1H)，2.11(s，1H)，2.16(s，1H)，2.23(s，1H)，2.32(t，1H)，2.34(m，1H)，2.43(s，6H)，2.44(d，1H)，2.65(d，1H)，2.83(s，6H)，3.19(d，1H)，3.92(s，2H)，5.14(s，1H)，5.41(s，1H)，6.05(s，2H)，6.39(s，1H)，11.18(s，1H)，12.45(s，1H) 实施例2 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(N，N-二甲基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，N，N-二甲基氰胺3.5g(50mmol)。得目标化合物6.9g，收率50.0％。
分子式C27H36N6O7分子量556.61质谱(m/e)557(M+1) 元素分析理论值C，58.26％；H，6.52％；N，15.10％ 实测值C，58.15％；H，6.65％；N，15.01％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.77(t，1H)，2.12(s，1H)，2.28(s，1H)，2.32(t，1H)，2.34(s，6H)，2.38(m，1H)，2.45(s，6H)，2.48(d，1H)，2.71(d，1H)，2.83(s，6H)，3.27(d，1H)，4.03(s，2H)，5.14(s，1H)，5.43(s，1H)，6.05(s，2H)，6.42(s，1H)，11.17(s，1H)，12.51(s，1H) 实施例3 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(N，N-二乙基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，N，N-二乙基氰胺4.9g(50mmol)。得目标化合物7.4g，收率50.5％。
分子式C29H40N6O7分子量584.66质谱(m/e)585(M+1) 元素分析理论值C，59.57％；H，6.90％；N，14.37％ 实测值C，59.47％；H，7.00％；N，14.25％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.03(t，6H)，1.46(t，1H)，1.75(t，1H)，2.08(s，1H)，2.26(s，1H)，2.29(s，6H)，2.31(t，1H)，2.36(m，1H)，2.46(d，1H)，2.57(q，4H)，2.70(d，1H)，2.83(s，6H)，3.25(d，1H)，4.02(s，2H)，5.14(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.52(s，1H)，11.17(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例4 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(呋喃-2-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物4)的制备 步骤1 2-(氰基)胺基呋喃的制备 于反应瓶中投2-氨基呋喃4.2g(50mmol)，加入乙腈100ml，三乙胺14ml(100mmol)搅拌5分钟后加入5.3g(50mmol)溴化氰，室温下搅拌反应2d，反应毕加入NaHCO3饱和溶液至中性，用100ml乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯层浓缩液上柱，得产物为4.4g，收率82％。
步骤2 化合物4的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，2-(氰基)胺基呋喃5.4g(50mmol)。得目标化合物7.4g，收率50.0％。
分子式C29H34N6O8分子量594.62质谱(m/e)595(M+1) 元素分析理论值C，58.58％；H，5.76％；N，14.13％ 实测值C，58.49％；H，5.86％；N，14.03％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.74(t，1H)，2.08(s，1H)，2.26(s，1H)，2.29(s，6H)，2.31(t，1H)，2.36(m，1H)，2.44(d，1H)，2.71(d，1H)，2.86(s，6H)，3.25(d，1H)，3.93(s，2H)，4.02(s，1H)，5.14(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.38(d，1H)，6.41(t，1H)，6.52(s，1H)，7.42(d，1H)，11.17(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例5 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(噻吩2-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制备 步骤1 2-(氰基)胺基噻吩的制备 参照实施例4步骤1，投2-氨基噻吩4.9g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.6g，收率74.2％。
步骤2 化合物5的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，2-(氰基)胺基噻吩6.2g(50mmol)。得目标化合物7.6g，收率49.8％。
分子式C29H34N6O7S分子量610.68质谱(m/e)611(M+1) 元素分析理论值C，57.04％；H，5.61％；N，13.76％ 实测值C，56.95％；H，5.75％；N，13.67％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.44(t，1H)，1.75(t，1H)，2.06(s，1H)，2.20(s，1H)，2.25(s，6H)，2.29(t，1H)，2.35(m，1H)，2.46(d，1H)，2.73(d，1H)，2.87(s，6H)，3.27(d，1H)，3.92(s，2H)，4.03(s，1H)，5.15(s，1H)，5.40(s，1H)，6.03(d，1H)，6.06(s，2H)，6.37(d，1H)，6.48(s，1H)，6.52(t，1H)，11.15(s，1H)，12.49(s，1H) 实施例6 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(噻唑2-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制备 步骤1 2-(氰基)胺基噻唑的制备 参照实施例4步骤1，投2-氨基噻唑5.0g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得目标产物为4.6g，收率73.8％。
步骤2 化合物6的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，2-(氰基)胺基噻唑6.3g(50mmol)。得目标化合物7.6g，收率49.5％。
分子式C28H33N7O7S分子量611.67质谱(m/e)612(M+1) 元素分析理论值C，54.98％；H，5.44％；N，16.03％ 实测值C，54.89％；H，5.56％；N，15.95％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.75(t，1H)，2.05(s，1H)，2.20(s，1H)，2.28(s，6H)，2.29(t，1H)，2.37(m，1H)，2.46(d，1H)，2.71(d，1H)，2.86(s，6H)，3.25(d，1H)，3.92(s，2H)，4.03(s，1H)，5.16(s，1H)，5.38(s，1H)，6.05(s，2H)，6.48(s，1H)，6.57(d，1H)，7.55(d，1H)，11.17(s，1H)，12.50(s，1H) 实施例7 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(4-三氟甲基苯基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)制备 步骤1 4-三氟甲基-1-(氰基)胺基苯的制备 参照实施例4步骤1，投4-三氟甲基苯胺8.0g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为6.9g，收率74.5％。
步骤2 化合物7的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，4-三氟甲基-1-(氰基)胺基苯9.3g(50mmol)。得目标化合物8.3g，收率49.6％。
分子式C32H35F3N6O7分子量672.65质谱(m/e)673(M+1) 元素分析理论值C，57.14％；H，5.24％；N，12.49％；F，8.47％ 实测值C，57.05％；H，5.35％；N，12.39％；F，8.38％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.76(t，1H)，2.03(s，1H)，2.21(s，1H)，2.29(s，6H)，2.31(t，1H)，2.38(m，1H)，2.46(d，1H)，2.70(d，1H)，2.86(s，6H)，3.31(d，1H)，3.91(s，2H)，4.05(s，1H)，5.18(s，1H)，5.36(s，1H)，6.08(s，2H)，6.37(d，2H)，6.47(s，1H)，7.25(d，2H)，11.19(s，1H)，12.49(s，1H) 实施例8 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(4-三氟甲氧苯基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)制备 步骤1 4-三氟甲氧基-1-(氰基)胺基苯的制备 参照实施例4步骤1，投4-三氟甲氧基苯胺8.8g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为7.6g，收率75.8％。
步骤2 化合物8的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，4-三氟甲氧基-1-(氰基)胺基苯10.1g(50mmol)。得目标化合物8.6g，收率50.0％。
分子式C32H35F3N6O8分子量688.65质谱(m/e)689(M+1) 元素分析理论值C，55.81％；H，5.12％；N，12.20％；F，8.28％ 实测值C，55.73％；H，5.25％；N，12.12％；F，8.19％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.73(t，1H)，2.01(s，1H)，2.25(s，1H)，2.27(s，6H)，2.29(t，1H)，2.36(m，1H)，2.46(d，1H)，2.67(d，1H)，2.85(s，6H)，3.35(d，1H)，3.93(s，2H)，4.07(s，1H)，5.15(s，1H)，5.34(s，1H)，6.09(s，2H)，6.38(d，2H)，6.45(s，1H)，6.55(d，2H)，11.17(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例9 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(吡啶-3-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制备 步骤1 3-(氰基)胺基吡啶的制备 参照实施例4步骤1，投3-吡啶胺4.7g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.4g，收率73.6％。
步骤2 化合物9的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，3-(氰基)胺基吡啶5.9g(50mmol)。得目标化合物7.5g，收率49.8％。
分子式C30H35N7O7分子量605.64质谱(m/e)606(M+1) 元素分析理论值C，59.49％；H，5.82％；N，16.19％ 实测值C，59.40％；H，5.93％；N，16.09％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.72(t，1H)，2.01(s，1H)，2.26(s，1H)，2.28(t，1H)，2.29(s，6H)，2.37(m，1H)，2.47(d，1H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.36(d，1H)，3.91(s，2H)，4.07(s，1H)，5.15(s，1H)，5.37(s，1H)，6.05(s，2H)，6.46(s，1H)，7.25(d，1H)，7.41(t，1H)，8.25(d，1H)，8.55(s，1H)，11.15(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例10 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-[(吡啶-3-基)甲基]胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)制备 步骤1 3-(氰基)胺基甲基吡啶的制备 参照实施例4步骤1，投3-氨甲基吡啶5.4g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.9g，收率74.2％。
步骤2 化合物10的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，3-(氰基)胺基甲基吡啶6.6g(50mmol)。得目标化合物7.5g，收率48.8％。
分子式C31H37N7O7分子量619.67质谱(m/e)620(M+1) 元素分析理论值C，60.09％；H，6.02％；N，15.82％ 实测值C，60.00％；H，6.13％；N，15.74％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.76(t，1H)，2.01(s，1H)，2.05(s，1H)，2.25(s，1H)，2.27(t，1H)，2.29(s，6H)，2.37(m，1H)，2.46(d，1H)，2.69(d，1H)，2.84(s，6H)，3.39(d，1H)，3.92(s，2H)，3.95(s，2H)，5.15(s，1H)，5.36(s，1H)，6.07(s，2H)，6.47(s，1H)，7.41(t，1H)，7.85(d，1H)，8.55(d，1H)，8.78(s，1H)，11.15(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例11 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(环丙基-1-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)制备 步骤1 1-(氰基)胺基环丙烷的制备 参照实施例4步骤1，投环丙胺2.8g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为2.9g，收率70％。
步骤2 化合物11的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-(氰基)胺基环丙烷4.1g(50mmol)。得目标化合物7.0g，收率49.3％。
分子式C28H36N6O7分子量568.62质谱(m/e)569(M+1) 元素分析理论值C，59.14％；H，6.38％；N，14.78％实测值C，59.05％；H，6.49％；N，14.65％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ0.45(d，4H)，1.37(m，1H)，1.46(t，1H)，1.71(t，1H)，2.03(s，1H)，2.05(s，1H)，2.23(s，1H)，2.26(s，6H)，2.27(t，1H)，2.37(m，1H)，2.46(d，1H)，2.68(d，1H)，2.86(s，6H)，3.37(d，1H)，3.93(s，2H)，5.17(s，1H)，5.38(s，1H)，6.08(s，2H)，6.47(s，1H)，11.19(s，1H)，12.46(s，1H) 实施例12 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(环丁基-1-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)制备 步骤1 1-(氰基)胺基环丁烷的制备 参照实施例4步骤1，投环丁胺3.5g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为3.5g，收率72.6％。
步骤2 化合物12的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-(氰基)胺基环丁烷4.8g(50mmol)。得目标化合物7.2g，收率49.5％。
分子式C29H38N6O7分子量582.65质谱(m/e)583(M+1) 元素分析理论值C，59.78％；H，6.57％；N，14.42％ 实测值C，59.65％；H，6.68％；N，14.31％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.73(t，1H)，1.95(m，2H)，2.02(s，1H)，2.06(s，1H)，2.18(q，4H)，2.26(t，1H)，2.28(s，6H)，2.29(s，1H)，2.39(m，1H)，2.46(d，1H)，2.75(d，1H)，2.87(s，6H)，3.03(m，1H)，3.31(d，1H)，3.95(s，2H)，5.13(s，1H)，5.42(s，1H)，6.05(s，2H)，6.46(s，1H)，11.28(s，1H)，12.42(s，1H) 实施例13 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-环戊基胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制备 步骤1 1-(氰基)胺基环戊烷的制备 参照实施例4步骤1，投环戊胺4.3g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.1g，收率74.5％。
步骤2 化合物13的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-(氰基)胺基环戊烷5.5g(50mmol)。得目标化合物7.3g，收率49.0％。
分子式C30H40N6O7分子量596.67质谱(m/e)597(M+1) 元素分析理论值C，60.39％；H，6.76％；N，14.08％ 实测值C，60.30％；H，6.86％；N，14.01％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.50(m，4H)，1.73(q，4H)，1.77(t，1H)，2.03(s，1H)，2.06(s，1H)，2.26(s，1H)，2.28(s，6H)，2.30(t，1H)，2.37(m，1H)，2.46(d，1H)，2.67(m，1H)，2.72(d，1H)，2.83(s，6H)，3.28(d，1H)，3.93(s，2H)，5.21(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.42(s，1H)，11.14(s，1H)，12.47(s，1H) 实施例14 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(环己基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)的制备 步骤1 1-(氰基)胺基环己烷的制备 参照实施例4步骤1，投环己胺4.9g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.7g，收率76.2％。
步骤2 化合物14的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-(氰基)胺基环己烷6.2g(50mmol)。得目标化合物7.5g，收率49.0％。
分子式C31H42N6O7分子量610.70质谱(m/e)611(M+1) 元素分析理论值C，60.97％；H，6.93％；N，13.76％ 实测值C，60.86％；H，7.08％；N，13.68％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(m，2H)，1.45(m，4H)，1.46(t，1H)，1.66(m，4H)，1.76(t，1H)2.06(s，1H)，2.08(s，1H)，2.28(s，6H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.37(m，1H)，2.46(d，1H)，2.55(m，1H)，2.71(d，1H)，2.86(s，6H)，3.27d，1H)，3.95(s，2H)，5.19(s，1H)，5.38(s，1H)，6.10(s，2H)，6.43(s，1H)，11.18(s，1H)，12.45(s，1H) 实施例15 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(氮杂环丁烷-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)制备 步骤1 1-氰基-氮杂环丁烷的制备 参照实施例4步骤1，投氮杂环丁烷2.8g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为2.9g，收率71.5％。
步骤2 化合物15的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-氰基-氮杂环丁烷4.1g(50mmol)。得目标化合物7.0g，收率49.5％。
分子式C28H36N6O7分子量568.62质谱(m/e)569(M+1) 元素分析理论值C，59.14％；H，6.38％；N，14.78％ 实测值C，59.04％；H，6.45％；N，14.68％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.71(t，1H)，2.08(s，1H)，2.25(m，2H)，2.29(s，6H)，2.33(s，1H)，2.35(m，1H)，2.36(t，1H)，2.45(d，1H)，2.67(d，1H)，2.88(s，6H)，3.28(d，1H)，3.56(t，2H)，3.59(t，2H)，3.95(s，2H)，5.18(s，1H)，5.36(s，1H)，6.11(s，2H)，6.47(s，1H)，11.17(s，1H)，12.48(s，1H) 实施例16 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(氮杂环戊烷-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物16)制备 步骤1 1-氰基-氮杂环戊烷的制备 参照实施例4步骤1，投氮杂环戊烷3.5g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为3.5g，收率73.5％。
步骤2 化合物16的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-氰基-氮杂环戊烷4.8g(50mmol)。得目标化合物7.3g，收率49.9％。
分子式C29H38N6O7分子量582.65质谱(m/e)583(M+1) 元素分析理论值C，59.78％；H，6.57％；N，14.42％ 实测值C，59.70％；H，6.68％；N，14.31％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.43(t，1H)，1.58(m，4H)，1.75(t，1H)，2.07(s，1H)，2.26(s，6H)，2.31(t，1H)，2.33(m，1H)，2.34(s，1H)，2.45(d，1H)，2.71(d，1H)，2.86(t，4H)，2.88(s，6H)，3.27(d，1H)，3.93(s，2H)，5.19(s，1H)，5.34(s，1H)，6.08(s，2H)，6.49(s，1H)，11.12(s，1H)，12.51(s，1H) 实施例17[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(氮杂环己基-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物17)制备 步骤1 1-氰基-氮杂环己烷的制备 参照实施例4步骤1，投氮杂环己烷4.2g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.1g，收率74.5％。
步骤2 化合物17的制备 参照实施例1步骤2，投[4S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-氰基-氮杂环己烷5.5g(50mmol)。得目标化合物7.6g，收率50.8％。
分子式C30H40N6O7分子量596.67质谱(m/e)597(M+1) 元素分析理论值C，60.39％；H，6.76％；N，14.08％ 实测值C，60.30％；H，6.86％；N，14.00％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.51(m，2H)，1.56(m，4H)，1.75(t，1H)，2.07(s，1H)，2.25(s，6H)，2.31(s，1H)，2.36(t，1H)，2.39(m，1H)，2.44(d，1H)，2.68(d，1H)，2.79(t，4H)，2.87(s，6H)，3.26(d，1H)，3.95(s，2H)，5.20(s，1H)，5.36(s，1H)，6.03(s，2H)，6.43(s，1H)，11.18(s，1H)，12.45(s，1H) 实施例18 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物18)制备 步骤1 2-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪的制备 参照实施例4步骤1，投3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪4.3g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.0g，收率72.5％。
步骤2 化合物18的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，3，4，5，6-四氢-2H-2-氰基-1，2-噁嗪5.6g(50mmol)。得目标化合物7.2g，收率48.2％。
分子式C29H38N6O8分子量598.65质谱(m/e)599(M+1) 元素分析理论值C，58.18％；H，6.40％；N，14.04％ 实测值C，58.09％；H，6.49％；N，13.95％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.48(m，2H)，1.56(m，2H)，1.72(t，1H)，2.07(s，1H)，2.28(s，6H)，2.30(s，1H)，2.32(t，1H)，2.37(m，1H)，2.48(d，1H)，2.69(t，2H)，2.70(d，1H)，2.87(s，6H)，3.26(d，1H)，3.56(t，2H)，3.93(s，2H)，5.18(s，1H)，5.38(s，1H)，6.09(s，2H)，6.42(s，1H)，11.36(s，1H)，12.37(s，1H) 实施例19 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(4-甲基-哌嗪-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物19)制备 步骤1 4-甲基-1-氰基-哌嗪的制备 参照实施例4步骤1，1-甲基哌嗪5.0g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为4.6g，收率73.6％。
步骤2 化合物19的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，4-甲基-1-氰基-哌嗪6.2g(50mmol)。得目标化合物7.3g，收率48.0％。
分子式C30H41N7O7分子量611.69质谱(m/e)612(M+1) 元素分析理论值C，58.91％；H，6.76％；N，16.03％ 实测值C，58.80％；H，6.85％；N，15.95％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.48(t，1H)，1.76(t，1H)，2.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.29(s，6H)，2.31(s，1H)，2.35(t，1H)，2.38(m，1H)，2.47(d，1H)，2.49(t，4H)，2.69(t，4H)，2.71(d，1H)，2.88(s，6H)，3.28(d，1H)，3.94(s，2H)，5.17(s，1H)，5.36(s，1H)，6.11(s，2H)，6.43(s，1H)，11.18(s，1H)，12.43(s，1H) 实施例20 [S-(4α，12aα)]-9-[N’-(金刚烷-1-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物20)制备 步骤1 1-(氰基)胺基金刚烷的制备 参照实施例4步骤1，1-金刚烷胺7.5g(50mmol)、溴化氰5.3g(50mmol)，得产物为6.4g，收率72.5％。
步骤2 化合物20的制备 参照实施例1步骤2，投[S-(4α，12aα)]-9-氨基甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺12.2g(25mmol)，1-(氰基)胺基金刚烷8.8g(50mmol)。得目标化合物7.8g，收率47.0％。
分子式C35H46N6O7分子量662.78质谱(m/e)663(M+1) 元素分析理论值C，63.43％；H，7.00％；N，12.68％ 实测值C，63.32％；H，7.08％；N，12.59％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.16(t，4H)，1.35(d，1H)，1.40(m，3H)，1.45(d，1H)，1.47(t，1H)，1.55(t，4H)，1.70(d，1H)，1.73(d，1H)，1.76(t，1H)，2.06(s，1H)，2.08(s，1H)，2.28(s，6H)，2.33(s，1H)，2.37(t，1H)，2.39(m，1H)，2.46(d，1H)，2.72(d，1H)，2.87(s，6H)，3.29(d，1H)，3.92(s，2H)，5.15(s，1H)，5.38(s，1H)，6.12(s，2H)，6.45(s，1H)，11.15(s，1H)，12.41(s，1H) 参考以上制备方法，还可制备以下化合物。
实施例21 冻干粉针的制备 处方1 处方2 化合物1 50g 化合物19 100g 甘露醇300g 右旋糖酣 500g 注射用水 适量 注射用水 适量 共制备1000支共制备 1000支 制备工艺按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80％的注射用水搅拌溶解(右旋糖酣煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05％针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为-40℃预冻4小时，以平均每小时1.5℃进行升温，升温至0℃进行低温真空干燥，快速升温到35℃高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
实施例22 无菌粉针的制备 处方1处方2 化合物910g 化合物15 100g 精氨酸 990g 共制备1000支 共制备 1000支 制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料和辅料，粉碎混匀，置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例23 片剂的制备 处方1 化合物5 25g 淀粉50g 羟丙基纤维素40g 微晶纤维素 40g 1％HPMC的水溶液 40g 微粉硅胶4.0g 硬脂酸镁4.0g 共制备 1000片 处方2 化合物1350g 淀粉30g 羟丙基纤维素15g 微晶纤维素 40g 2％PVP-K30水溶液25g 微粉硅胶1.0g 硬脂酸镁1.5g 共制备 1000片 2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、淀粉、羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的水溶液(或2％PVP-K30水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物
其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；
R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，巯基，卤素，羟基，氨基，羧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基，磺酰胺基C1-6烷基，C1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，芳酰基，芳酰氧基，C1-6烷芳酰基，杂单环基或杂单环基C1-6烷基；
R7为氢，羟基，硝基，氰基，卤素，酰氨基或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，羟基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基胺基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，磺酸基，磺酰基C1-6烷基，磺酰胺基C1-6烷基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷基胺基磺酰基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，氨基甲酰基，C1-6烷基胺基甲酰基，二(C1-6烷基)胺基甲酰基，氨基甲酰基C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基或前体药物部分；
R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，氨基，C1-6烷基胺基，C1-6烷氧基氨基，C1-6烷硫基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，磺酸基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，酰氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷基酰基，二(C1-6烷基)胺基酰基，乙亚磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基，二(C1-6烷基)胺基磺酰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基胺基磺酰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基，
所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-6烷基酰基、C1-6烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基，
所述C1-6烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基或C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或氨基C1-6烷基酰基，
所述氨基或C1-6烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或卤素，
所述的芳基，芳基C1-6烷基，C3-8环烷基，杂单环基，杂单环基C1-6烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基胺基、C1-4烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基胺基C1-6烷基酰基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基、氨基C1-6烷基酰基C1-6烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物
其中，R2、R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢；
R5、R6、R6’和R8各自独立的为氢，羟基或C1-6烷基；
R7为氢，卤素或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢，C1-6烷基或C1-4烷基羰基；
R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基胺基，C1-4烷氧基氨基，C1-4烷硫基氨基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基羰基，磺酸基，C1-4烷基磺酰基，酰氨基C1-4烷基，氨基C1-4烷基酰基，二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基，乙亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基、C1-4烷基酰基，C1-4烷基胺基磺酰基，C2-4烯基，C2-4炔基，C3-8环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基，
所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自羟基、羧基、氨基、卤素、氨基C1-4烷基酰基、C1-4烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基，
所述C1-4烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基、C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基，
所述氨基或C1-4烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或卤素，
所述的芳基，芳基C1-4烷基，C3-8环烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、羧基、卤素、C1-6烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基酰基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基胺基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-4烷基胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基胺基C1-4烷基酰基、二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基、氨基C1-4烷基酰基、氨基C1-4烷基酰基C1-4烷基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-6烷基或C1-4烷氧基。
3.如权利要求2所述的化合物
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；
R7为氢或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自独立的为氢或C1-4烷基；
R9和R9’各自独立的为氢，C1-6烷基，氨基，C1-4烷基胺基，C1-4烷氧基氨基，C1-4烷硫基氨基，C1-4烷基羰基，磺酸基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基酰基，C1-4烷基胺基磺酰基，酰氨基C1-4烷基，氨基C1-4烷基酰基，二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基酰基，乙亚磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，二(C1-4烷基)胺基磺酰基、C2-4烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，苯基，芳基C1-4烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基，
所述的C1-6烷基可被进一步取代，所述取代基选自氨基甲酰基、C1-4烷基胺基、磺酰基或氨基磺酰基，
所述C1-4烷基酰基可被进一步取代，所述取代基选自氨基C1-4烷基胺基或二(C1-4烷基)胺基
所述氨基或C1-4烷基胺基可进一步被取代，所述取代基选自羟基、羧基、1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或卤素，
所述的芳基，芳基C1-4烷基，C3-6环烷基，C4-6杂单环基，C4-6杂单环基C1-4烷基，桥环基或R9和R9’与其相连的氮原子形成C4-6杂单环基可进一步被取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-4烷基、羧基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基酰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧羰基、氨基磺酰基或被羟基、氨基、羧基、卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。
4.如权利要求3所述的化合物
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；
R7为氢或-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；
R9和R9’各自独立的为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，酰氨基甲基，氨基甲酰基，甲氨基甲基，二甲氨基甲酰基，乙酰基，乙基氨基磺酰基，二甲氨基磺酰基，氨基磺酰甲基，甲基磺酰氨基，磺酸甲基，磺酸基，丙磺酰基，乙亚磺酰基，异丙羰基，二氟甲氨基，羧基甲氨基，羟基丙氨基，乙氧基氨基，甲硫基氨基，烯丙基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苄基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，噁嗪基，二氧六环基，二氧戊环基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，咪唑基，1H-咪唑基，吡唑基，1H-吡唑基，四氢咪唑基，四氢吡咯基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噁嗪基或哌嗪基，
所述的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟甲基、氯原子、氨基、甲基氨基、氨甲基、羧基、乙酰基、羧甲基、甲氧羰基或氨基磺酰基。
5.如权利要求4所述的化合物
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；
R7为-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；
R9和R9’各自独立的为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，酰氨基甲基，氨基甲酰基，N，N-二甲胺基甲酰基，N-乙基胺基磺酰基，N，N-二甲胺磺酰基，氨基磺酰甲基，甲基磺酰氨基，磺酸甲基，磺酸基，丙磺酰基，乙亚磺酰基，异丙羰基，二氟甲氨基，羧基甲氨基，羟基丙氨基，乙氧基氨基，甲硫基氨基，烯丙基，炔丙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，苯甲基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，噁嗪基，1，3-二氧六环基，1，3-二氧戊环基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，1H-咪唑基，1H-吡唑基，四氢咪唑基，四氢吡咯基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噁嗪基或哌嗪基，
所述的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噁嗪基、3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨甲基、羟甲基、氯原子、氨基、甲基氨基、氨甲基、羧基、乙酰基、羧甲基、甲氧羰基或氨基磺酰基。
6.如权利要求5所述的化合物
其中，R2、R2’、R3、R5、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；
R7为-NR7’R7”；
R4、R4’、R7’和R7”各自为甲基；
R9和R9’各自独立的为氢，甲基，乙基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪基或哌嗪基，
所述的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吡啶甲基，金刚烷基或R9和R9’与其相连的氮原子形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪基或哌嗪基可进一步被取代基取代，所述取代基选自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
7.如权利要求6所述的化合物所述的化合物为
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-叔丁基胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(N，N-二甲基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(N，N-二乙基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(呋喃-2-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(噻吩-2-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(噻唑-2-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα]-9-[N’-(4-三氟甲基苯基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(4-三氟甲氧苯基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(吡啶-3-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-[(吡啶-3-基)甲基]胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(环丙基-1-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(环丁基-1-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-环戊基胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(环己基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(氮杂环丁烷-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(氮杂环戊烷-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(氮杂环己基-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(3，4，5，6-四氢-2H-1，2-噁嗪-2-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(4-甲基-哌嗪-1-基)脒基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和
[S-(4α，12aα)]-9-[N’-(金刚烷-1-基)胍基]甲基-4，7-双(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
8.包括权利要求1～7任一项权利要求所述的化合物与其它药用活性成分的药物组合物。
9.包括权利要求1～7任一项权利要求所述的化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
10.如权利要求1～7任一项权利要求所述的化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的胍基取代的四环素衍生物，其中R2、R2’、R3、R4、R4’、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R9’、R10、R11和R12如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防四环素类敏感疾病尤其是抗感染药物中的应用。
文档编号C07D295/215GK101759604SQ20091017321
公开日2010年6月30日 申请日期2009年9月12日 优先权日2009年9月12日
发明者黄振华, 张蕙, 周岩, 周广连 申请人:山东轩竹医药科技有限公司