专利名称：盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法
技术领域：
本发明涉及一种药品的脱铜方法。
背景技术：
由于盐酸平阳霉素含铜品稳定性较好便于保存。所以盐酸平阳霉素多以含铜品的形式贮存。在需要使用时经脱铜精制即可得到盐酸平阳霉素原料药，然后制成药物制剂投入临床使用。 盐酸平阳霉素含铜品传统的脱铜工艺为试剂法。所选试剂为二苯磺卡贝松。该方法是利用二苯磺卡贝松与金属铜形成金属络盐从而脱去盐酸平阳霉素含铜品中的铜，纯化制得盐酸平阳霉素。但是二苯磺卡贝松易被空气氧化，其溶液不稳定，所以该方法的收率较低(盐酸平阳霉素收率为70%左右)且容易引入杂质、产品中的铜盐含量也较高。同时，二苯磺卡贝松具有剌激性，(小鼠，腹腔)半数致死量LD5。为200mg/kg，使用这种脱铜方法生产的盐酸平阳霉素制造的直接用于静脉注射的冻干粉针剂存在着潜在的风险。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法收率较低、容易引入杂质的问题，提供了一种盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法。
本发明盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法如下一、溶解、脱铜将盐酸平阳霉素含铜品与甲醇按lg : 20 30mL的比例混合后搅拌至全部溶解，然后滴加甲醇酸调节pH值为2. 5 3. 0，再按照2L/min 3L/min的气体流速，以每50g盐酸平阳霉素含铜品通入12min 18min的时间通入H2S气体，然后静置30分钟，过滤，再用甲醇洗涤滤饼3 4次，合并滤液；二、粗品精制将步骤一所得滤液与丙酮按照1 : 3 4的体积比混合后沉淀结晶2小时，过滤，抽干，然后将滤饼溶于甲醇中，甲醇用量为步骤一溶解盐酸平阳霉素含铜品的甲醇体积的2/3，滤饼全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为2% 10%，脱色40分钟 50分钟，过滤，将滤液与丙酮按照1 : 3 4的体积比混合，然后沉淀3小时，过滤，抽干，得到滤饼；三、干燥将步骤二所得滤饼放入真空干燥箱内，在真空度为0. lMPa、温度为55°C 6(TC的条件下干燥250分钟 300分钟，即得盐酸平阳霉素。
本发明中的H^气体通过盐酸平阳霉素含铜品的甲醇溶液时与盐酸平阳霉素含铜品中螯合的铜形成CuS沉淀，因为H2S气体在甲醇溶液中很稳定不与甲醇溶液反应，不会生成其他物质，过量的硫化氢使得盐酸平阳霉素含铜品中的铜更彻底的分离出来，本发明利用盐酸平阳霉素溶于甲醇，在丙酮中沉淀的性质，通过活性炭脱色，使得盐酸平阳霉素的纯度更高。本发明不使用二苯磺卡贝松，没有引入其他杂质，使用于供静脉注射用的注射用盐酸平阳霉素更安全。本发明所得的盐酸平阳霉素含量为87% 89%，收率为86% 86. 4%，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1 %，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施例方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式
，还包括各具体实施方式
间的 任意组合。
具体实施方式
一 本实施方式中盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法如下一、溶解、 脱铜将盐酸平阳霉素含铜品与甲醇按lg : 20 30mL的比例混合后搅拌至全部溶解，然 后滴加甲醇酸调节pH值为2. 5 3. 0，再按照2L/min 3L/min的气体流速，以每50g盐 酸平阳霉素含铜品通入12min 18min的时间通入H2S气体，然后静置30分钟，过滤，再用 甲醇洗涤滤饼3 4次，合并滤液；二、粗品精制将步骤一所得滤液与丙酮按照1 : 3 4的体积比混合后沉淀结晶2小时，过滤，抽干，然后将滤饼溶于甲醇中，甲醇用量为步骤一 溶解盐酸平阳霉素含铜品的甲醇体积的2/3，滤饼全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量 浓度为2% 10 % ，脱色40分钟 50分钟，过滤，将滤液与丙酮按照1 : 3 4的体积比 混合，然后沉淀3小时，过滤，抽干，得到滤饼；三、干燥将步骤二所得滤饼放入真空干燥箱 内，在真空度为0. lMPa、温度为55°C 60°C的条件下干燥250分钟 300分钟，即得盐酸平 阳霉素。 本实施方式参照中国药典2005版中注射盐酸平阳霉素的检测方法，检测所得盐 酸平阳霉素中铜盐含量，具体方法如下 取15mg本实施方式所得盐酸平阳霉素放入10ml量瓶中，加入O. lmol/L盐酸溶液 3ml使其溶解，量取铜对照溶液3ml放入另一 10ml量瓶中，然后向两个10ml量瓶中分别加 入质量浓度为3%的阿拉伯胶溶液0. 4ml，摇匀，再加入二乙基二硫代氨基甲酸钠试液2ml， 用0. lmol/L的盐酸溶液溶解并定容至10ml，得到试品溶液及铜对照稀释溶液；取3ml的 0. lmol/L盐酸溶液，加入质量浓度为3%的阿拉伯胶溶液0. 4ml，摇匀，再加入二乙基二硫 代氨基甲酸钠试液2ml，用0. lmol/L的盐酸溶液溶解并定容至10ml，得到作为空白对照的 溶液；采用紫外_可见分光光度法，在450nm的波长处分别测定吸光度，并根据两者吸光度 的比值计算含铜量。本实施方式中所用铜对照溶液制备方法如下将1. 965g硫酸铜(CuS04 5H20)放 入1000ml量瓶中，用0. lmol/L盐酸溶液溶解并定容至lOOOml，摇匀，然后量取5ml，加入 0. lmol/L盐酸的溶液溶解并定容至500ml，得到每lml中铜含量为0. 005mg的铜对照溶液。
本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥 失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
二 本实施方式与具体实施方式
一不同的是步骤一中所述的甲醇酸 由甲醇与盐酸按照1 : 1. 1 1. 8的体积比组成。其它与具体实施方式
一相同。
本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥 失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
三本实施方式与具体实施方式
一或二不同的是步骤一中将盐酸平 阳霉素含铜品与甲醇按lg : 25mL的比例混合。其它与具体实施方式
一或二相同。
本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥 失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
四本实施方式与具体实施方式
一至三不同的是步骤一中滴加甲醇 酸调节pH值为2.6。其它与具体实施方式
一至三相同。
4
本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
五本实施方式与具体实施方式
一至四不同的是步骤一中H2S气体的气体流速为2. 5L/min。其它与具体实施方式
一至四相同。 本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
六本实施方式与具体实施方式
一至五不同的是步骤二中滤饼全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为3% 9%。其它与具体实施方式
一至五相同。
本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
七本实施方式与具体实施方式
一至五不同的是步骤二中滤饼全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为5% 8%。其它与具体实施方式
一至五相同。
本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
八本实施方式与具体实施方式
一至五不同的是步骤二中滤饼全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为6%。其它与具体实施方式
一至五相同。
本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
九本实施方式与具体实施方式
一至八不同的是步骤二中脱色45分钟。其它与具体实施方式
一至八相同。 本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
十本实施方式与具体实施方式
一至九不同的是步骤三中在温度为5『C的条件下干燥280分钟。其它与具体实施方式
一至九相同。 本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87 % 89 % ，收率为86 % 86. 4% ，干燥失重1. 5% 4%，铜盐含量< 1%，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
十一 本实施方式中盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法如下一、溶解、脱铜将50g盐酸平阳霉素含铜品溶解于1000ml甲醇中，搅拌至全部溶解，滴加甲醇酸调节pH值为2. 6，然后按照2L/min的气体流速通入H^气体12min，静置30分钟，过滤，用甲醇洗涤滤饼3 4次，然后合并滤液；二、粗品精制将步骤一所得滤液溶于3000ml丙酮中，沉淀结晶2小时，过滤、抽干，然后将滤饼溶于660ml甲醇中，滤饼全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为2% ，脱色40分钟、过滤，将滤液溶于1980ml丙酮中沉淀3小时，过滤、抽干，得到滤饼；三、干燥将步骤二所得滤饼放入真空干燥箱内，在真空度为0. lMPa、温度为55t:的条件下干燥250分钟，即得43g盐酸平阳霉素。 本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为88%、收率为86%、干燥失重4%、铜盐含量为0. 009%、检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
十二 本实施方式中盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法如下一、溶解、脱铜将50g盐酸平阳霉素含铜品溶解于1500ml甲醇中，搅拌至全部溶解，滴加甲醇酸调节pH值为3. 0，然后按照3L/min的气体流速通入H2S气体18min，静置30分钟，过滤，用甲醇洗涤滤饼3 4次，然后合并滤液；二、粗品精制将步骤一所得滤液溶于6000ml丙酮中， 沉淀结晶2小时，过滤、抽干，然后将滤饼溶于1000ml甲醇中，滤饼全部溶解后加入活性炭 至活性炭的质量浓度为10% ，脱色50分钟、过滤，将滤液溶于4000ml丙酮中沉淀3小时，过 滤、抽干，得到滤饼；三、干燥将步骤二所得滤饼放入真空干燥箱内，在真空度为0. lMPa、 温度为6(TC的条件下干燥300分钟，即得43. 2g盐酸平阳霉素。 本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为89%、收率为86. 4%、干燥失重1. 5%、铜 盐含量为0.01%、检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
具体实施方式
十三本实施方式中盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法如下一、溶 解、脱铜将200g盐酸平阳霉素含铜品溶解于4000ml甲醇中，搅拌至全部溶解，滴加甲醇酸 调节pH值为2. 5，然后按照3L/min的气体流速通入H2S气体72min，静置30分钟，过滤，用 甲醇洗涤滤饼3 4次，然后合并滤液；二、粗品精制将步骤一所得滤液溶于1.2L丙酮中， 沉淀结晶2小时，过滤、抽干，然后将滤饼溶于2700ml甲醇中，滤饼全部溶解后加入活性炭 至活性炭的质量浓度为10%，脱色50分钟、过滤，将滤液溶于10. 8L丙酮中沉淀3小时，过 滤、抽干，得到滤饼；三、干燥将步骤二所得滤饼放入真空干燥箱内，在真空度为0. lMPa、 温度为6(TC的条件下干燥300分钟，即得172g盐酸平阳霉素。 本实施方式所得的盐酸平阳霉素含量为87%、收率为86%、干燥失重2.4%、铜盐 含量为0.012%、检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
权利要求
盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法如下一、溶解、脱铜将盐酸平阳霉素含铜品与甲醇按1g∶20～30mL的比例混合后搅拌至全部溶解，然后滴加甲醇酸调节pH值为2.5～3.0，再按照2L/min～3L/min的气体流速，以每50g盐酸平阳霉素含铜品通入12min～18min的时间通入H2S气体，然后静置30分钟，过滤，再用甲醇洗涤滤饼3～4次，合并滤液；二、粗品精制将步骤一所得滤液与丙酮按照1∶3～4的体积比混合后沉淀结晶2小时，过滤，抽干，然后将滤饼溶于甲醇中，甲醇用量为步骤一溶解盐酸平阳霉素含铜品的甲醇体积的2/3，滤饼全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为2％～10％，脱色40分钟～50分钟，过滤，将滤液与丙酮按照1∶3～4的体积比混合，然后沉淀3小时，过滤，抽干，得到滤饼；三、干燥将步骤二所得滤饼放入真空干燥箱内，在真空度为0.1MPa、温度为55℃～60℃的条件下干燥250分钟～300分钟，即得盐酸平阳霉素。
2. 根据权利要求1所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤一中所述 的甲醇酸由甲醇与盐酸按照1 : 1. 1 1.8的体积比组成。
3. 根据权利要求1或2所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤一中 将盐酸平阳霉素含铜品与甲醇按lg : 25mL的比例混合。
4. 根据权利要求3所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤一中滴加 甲醇酸调节pH值为2.6。
5. 根据权利要求1、2或4所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤一 中H2S气体的气体流速为2. 5L/min。
6. 根据权利要求5所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤二中滤饼 全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为3% 9%。
7. 根据权利要求5所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤二中滤饼 全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为5% 8%。
8. 根据权利要求5所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤二中滤饼 全部溶解后加入活性炭至活性炭的质量浓度为6%。
9. 根据权利要求1、2、4或6所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤 二中脱色45分钟。
10. 根据权利要求9所述的盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，其特征在于步骤三中在 温度为5『C的条件下干燥280分钟。
全文摘要
盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法，它涉及一种药品的脱铜方法。本发明解决了现有盐酸平阳霉素含铜品的脱铜方法收率较低、容易引入杂质的问题。本方法如下一、溶解、脱铜；二、粗品精制；三、干燥，即得盐酸平阳霉素。本发明不使用二苯磺卡贝松，没有引入其他杂质，使用于供静脉注射用的注射用盐酸平阳霉素更安全。本发明所得的盐酸平阳霉素含量为87％～89％，收率为86％～86.4％，干燥失重1.5％～4％，铜盐含量＜1％，检验项目均符合中国药典中盐酸平阳霉素的标准。
文档编号C07H15/26GK101781343SQ201010300099
公开日2010年7月21日 申请日期2010年1月7日 优先权日2010年1月7日
发明者于国庆, 李靖敏 申请人:哈尔滨博莱制药有限公司