专利名称：一种萝卜硫素的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，尤其是一种萝卜硫素的化学合成方法。
背景技术：
近年来癌症的发生率有逐年上升的趋势，癌症已严重影响人类的健康。由于萝卜硫素是自然界存在的抗氧化、防癌、抗癌能力最强的异硫氰酸化合物， 萝卜硫素(sulforaphane)成为近年来研究的热点，己被证实是迄今为止发现的最强烈的 Phasen酶诱导剂。动物活体研究和体外细胞培养实验结果表明，萝卜硫素是一种多功能酶诱导物， 可诱导机体产生η型解毒酶-谷光甘肤转移酶(GS乃和酪还原酶(QR)，此酶能中和可疑致 癌物质，防止致癌物质破坏健康细胞内的遗传因子，从而起到抗癌作用。萝卜硫素能降低食 道癌、结肠癌、乳腺癌等多种癌症的发病率。萝卜硫素本身很不稳定，温度、ΡΗ、光照都会对其稳定性产生影响。虽然可以通过 从植物中提取的手段获得萝卜硫素，但萝卜硫素在分离纯化的过程中非常容易降解，对生 产条件和工艺设备要求非常高，而且萝卜硫素的保存、储藏、运输也存在很大的困难。这些 因素大大阻碍了萝卜硫素的市场化应用。鉴于上述的原因，有必要找到一种萝卜硫素的化 学合成方法，并能用合适处理方法将萝卜硫素保护起来以增加其稳定性，降低萝卜硫素的 保存、储藏、运输成本。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种操作简单，得率高的萝 卜硫素的化学合成方法。—种萝卜硫素的化学合成方法，其特征在于包括以下步骤
(a)在催化剂存在的条件下，将1，3-丙二醇和氢溴酸加热，反应后得到3-溴-1-丙
醇；
(b)将二甲基亚砜和氢化钠在常温下反应，反应完全后加入3-溴-1-丙醇，搅拌，反应 完全后用少量水洗涤，并用二氯甲烷萃取，取有机层，将有机层旋蒸后得到白色固体4-甲 磺酰基-ι- 丁醇；
(c)将4-甲磺酰基-1-丁醇溶于有机溶剂，加入氯化试剂，氯化反应后得到 1-氯-4-甲磺酰基丁烷；
(d)在氮气保护下，将1-氯-4-甲磺酰基丁烷溶于有机溶剂中，加入硫氰化试剂，力口 热，反应结束后用水洗涤，用有机溶剂萃取后旋蒸脱除溶剂得到淡黄色油状液体，即为萝卜硫素。进一步地，所述合成方法最后还包括将萝卜硫素在相转移催化剂存在的条件下与 含-NH、-SH、-OH等基团的物质反应、得到稳定的具有活性的新型萝卜硫素衍生物制品的步 骤。鉴于萝卜硫素自身的不稳定性，采用与含-NH、-SH、-0H等基团的物质反应，可以得到具有活性的新型萝卜硫素衍生物制品，可增加萝卜硫素的稳定性，大大降低萝卜硫素的保存、 储藏、运输成本，极大的提升了其市场竞争能力。优选地，所述含-NH、-SH、-OH等基团的物 质是L-乙酰半胱氨酸、赖氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸或D-葡萄糖酸中的一种或几种；所 述相转移催化剂可以是十二烷基磺酸钠、聚乙二醇或四丁基溴化铵中的一种或几种。步骤(a)中，1，3-丙二醇与氢溴酸的摩尔比优选为1 1 1. 05，1，3_丙二醇与 催化剂的摩尔比优选为1 0. 05 0. 5。步骤(a)中，所述催化剂可以为三乙胺、四丁基溴化铵、4-甲氨基吡啶或吡咯烷酮中的一种或几种；反应温度控制在7(Γιοο 。步骤(b)中，二甲基亚砜与氢化钠的摩尔比优选为1 1 1.1，二甲基亚砜与 3-溴-1-丙醇的摩尔比优选为1 1 4。步骤(c)中，所述氯化试剂可以是氯化亚砜，4-甲磺酰基-1-丁醇与氯化亚砜的摩 尔比优选为1 1 3。步骤(c)中，所述氯化试剂还可以是盐酸-双氧水-醋酸体系，4-甲磺酰基-1-丁 醇与盐酸-双氧水-醋酸体系的摩尔比优选为1 3 5。步骤(c)中，所述有机溶剂可以为二氯甲烷、苯或四氯化碳中一种或几种。步骤(d)中，1-氯-4-甲磺酰基丁烷与硫氰化试剂的摩尔比优选为1 1 2.5， 反应的温度为0°c 50°C ；所述硫氰化试剂可以是硫氰化钠、硫氰化钾或硫氰化铵中的一 种；所述萃取用有机溶剂可以是二氯甲烷、四氯化碳、苯或乙醚中的一种或几种。步骤(d)中，反应所需的溶剂可以为丙酮、二氯甲烷、乙醚、石油醚等有机溶剂。本发明突破了传统技术中萝卜硫素只能从植物中提取得到的限制，以化学合成的 方法得到萝卜硫素，解决了从植物中提取萝卜硫素提取率低的问题。本发明以1，3_丙二 醇和二甲基亚砜为原料，简单易得，在反应过程中不使用含剧毒的化学试剂，而且产品得率 高，制得的萝卜硫素衍生物制品性质稳定，降低了萝卜硫素的保存、储藏、运输的成本，具有 较大的应用前景和市场开发前景。
具体实施例方式(一)3-溴-1-丙醇的制备 实施例1
将1，3-丙二醇76g、48 %的氢溴酸(HBr)169g置于三口烧瓶中，开始搅拌，缓慢滴加入 IOOg三乙胺，加热至回流状态，当反应结束后，冷却至室温，分液取瓶底残留油状物，分别用 稀NaOH溶液洗涤至中性，并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，得无色透明液体，即单取代的 3-溴-1-丙醇138g，收率为99. 28%。实施例2
将1，3_丙二醇76g、48 %的氢溴酸(HBr) 169g置于三口烧瓶中，开始搅拌，加入IOg α -吡咯烷酮，加热至回流状态，当反应结束后，冷却至室温，分液取瓶底残留油状物，分别 用稀NaOH溶液洗涤至中性，并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，得无色透明液体，即单取代 的3-溴-1-丙醇135g，收率为97. 12%。(二)4-甲磺酰基-I- 丁醇的制备 实施例3在氮气保护下，在干燥的三口烧瓶中加入31. 2g 二甲基亚砜，在常温下加入IOg氢化钠 反应，待反应完全后冰水浴冷却，滴加3-溴-1-丙醇11 lg，控制反应温度在10°C以下，待反 应完全之后升温至室温，用少量无水酒精洗涤除去NaH后，再用水洗涤，用CH2Cl2萃取3次， 取有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤后旋蒸，有大量白色晶体析出，滤饼用95%的乙醇重结 晶，得到白色针状晶体即为4-甲磺酰基-1- 丁醇，干燥后称重52g，收率95. 59%。实施例4
在氮气保护下，在干燥的三口烧瓶中加入31. 2g 二甲基亚砜，在常温下加入IOg氢化钠 反应，待反应完全后冰水浴冷却，滴加3-溴-1-丙醇130g，控制反应温度在10°C以下，待反 应完全之后升温至室温，用少量无水酒精洗涤除去NaH后，再用水洗涤，用CH2Cl2萃取3次， 取有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤后旋蒸，有大量白色晶体析出，滤饼用95%的乙醇重结 晶，得到白色针状晶体即为4-甲磺酰基-1- 丁醇，干燥后称重54g，收率99. 26%。(三)1-氯-4-甲磺酰基丁烷的制备 实施例5
取4-甲磺酰基-1-丁醇136g加入到三口烧瓶中，并加入CH2Cl2将其溶解。溶液搅拌 并用冰水浴保温，在搅拌下慢速滴加178. 5g氯化亚砜，滴加过程中控制温度在10°C以下， 反应完全后得到淡黄色液体，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后 旋蒸，得到无色透明油状液体154g，收率为99. 04%。实施例6
取4-甲磺酰基-1-丁醇136g加入到三口烧瓶中，并加入CH2Cl2将其溶解。溶液搅拌 并用冰水浴保温，在搅拌下慢速滴加300ml盐酸-双氧水-醋酸体系，滴加过程中控制温度 在0°C左右，反应完全后得到淡黄色液体，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水妝2504干 燥，过滤后旋蒸，得到无色透明油状液体155g，收率为99. 68%。(四)萝卜硫素的合成 实施例7
在氮气保护下，干燥三口烧瓶中加入1-氯-4-甲磺酰基丁烷155. 5g，加入适量无水乙 睛搅拌均勻后，加入162g硫氰化钠，常温下搅拌，固体逐渐溶解，溶液由无色变为淡黄色， 待反应结束后，停止加热，冷却至室温，过滤，用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干 燥，过滤，旋蒸，得淡黄色油状液体170g，收率96. 05%。实施例8
在氮气保护下，干燥三口烧瓶中加入1-氯-4-甲磺酰基丁烷155. 5g，加入适量无水乙 睛搅拌均勻后，加入152g硫氰化铵，再缓慢升温至45°C，固体逐渐溶解，溶液由无色变为 淡黄色，待反应结束后，停止加热，冷却至室温，过滤，用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫 酸钠干燥，过滤，旋蒸，得淡黄色油状液体175g，收率98. 87%。(五)萝卜硫素氨基酸酯的合成 实施例9
在相转移催化剂四丁基溴化铵存在的条件下，称取17. 7g萝卜硫素与L-乙酰半胱氨酸 16. 3g溶于二氯甲烷中，常温下反应，生成具有活性新型衍生物萝卜硫素酰半胱氨酯32g， 收率为94. 12%ο
权利要求
1. 一种萝卜硫素的化学合成方法，其特征在于包括以下步骤(a)在催化剂存在的条件下，将1，3-丙二醇和氢溴酸加热，反应后得到3-溴-1-丙(b)将二甲基亚砜和氢化钠在常温下反应，反应完全后加入3-溴-1-丙醇，搅拌，反应 完全后用少量水洗涤，并用二氯甲烷萃取，取有机层，将有机层旋蒸后得到白色固体4-甲 磺酰基-ι- 丁醇；(c)将4-甲磺酰基-1-丁醇溶于有机溶剂，加入氯化试剂，氯化反应后得到 1-氯-4-甲磺酰基丁烷；(d)在氮气保护下，将1-氯-4-甲磺酰基丁烷溶于有机溶剂中，加入硫氰化试剂，加 热，反应结束后用水洗涤，用有机溶剂萃取后旋蒸脱除溶剂得到淡黄色油状液体，即为萝卜硫素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法最后还包括将萝卜硫素 在相转移催化剂存在的条件下与含-NH、-SH、-OH等基团的物质反应、得到稳定的具有活性 的新型萝卜硫素衍生物制品的步骤。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述含-NH、-SH、-OH等基团的物质是 L-乙酰半胱氨酸、赖氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸或D-葡萄糖酸中的一种或几种；所述相 转移催化剂是十二烷基磺酸钠、聚乙二醇或四丁基溴化铵中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，1，3-丙二醇与氢溴酸的摩 尔比为1 1 1.05，1，3-丙二醇与催化剂的摩尔比为1 0.05 0.5。
5.如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述催化剂为三乙胺、四 丁基溴化铵、4-甲氨基吡啶或吡咯烷酮中的一种或几种；反应温度控制在7(T10(TC。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，二甲基亚砜与氢化钠的摩 尔比为1 1 1. 1，二甲基亚砜与3-溴-1-丙醇的摩尔比为1 1 4。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，所述氯化试剂是氯化亚砜， 4-甲磺酰基-1-丁醇与氯化亚砜的摩尔比为1 1 3。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，所述氯化试剂是盐酸-双 氧水-醋酸体系，4-甲磺酰基-1-丁醇与盐酸-双氧水-醋酸体系的摩尔比为1 3 5。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、 苯或四氯化碳中一种或几种。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，1-氯-4-甲磺酰基丁烷 与硫氰化试剂的摩尔比为1 1 2. 5，反应的温度为0°C 50°C ；所述硫氰化试剂是硫氰 化钠、硫氰化钾或硫氰化铵中的一种；所述萃取用有机溶剂是二氯甲烷、四氯化碳、苯或乙 醚中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种萝卜硫素的化学合成方法，其特征在于包括以下步骤(a)在催化剂存在的条件下，将1,3-丙二醇和氢溴酸加热，反应后得到3-溴-1-丙醇；(b)将二甲基亚砜和氢化钠在常温下反应，反应完全后加入3-溴-1-丙醇，搅拌，反应完全后用少量水洗涤，并用二氯甲烷萃取，取有机层，将有机层旋蒸后得到白色固体4-甲磺酰基-1-丁醇；(c)将4-甲磺酰基-1-丁醇溶于有机溶剂，加入氯化试剂，氯化反应后得到1-氯-4-甲磺酰基丁烷；(d)在氮气保护下，将1-氯-4-甲磺酰基丁烷溶于有机溶剂中，加入硫氰化试剂，加热，反应结束后用水洗涤，用有机溶剂萃取后旋蒸脱除溶剂得到淡黄色油状液体，即为萝卜硫素。本发明操作简单、得率高、产品稳定。
文档编号C07C333/20GK102093273SQ201010563559
公开日2011年6月15日 申请日期2010年11月29日 优先权日2010年11月29日
发明者傅锦浩, 徐倩, 金志敏, 陈伟良 申请人:杭州雷布科技有限公司