专利名称：一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于治疗前列腺癌的药物即7，10-甲氧基多西他赛的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术：
7，10-甲氧基多西他赛是由法国赛诺菲 安万特公司研制开发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌。
权利要求
1.一种紫杉烷药物7，10-甲氧基多西他赛的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括如下步骤 (1)7，10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭III在硅烷保护剂和碱的作用下，在二甲基甲酰胺中反应，萃取得到的粗产物，再在锌粉和醋酸的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III ； (2)13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III在二甲亚砜、乙酸和乙酸酐的作用下，反应得到13位硅烷基保护的7，10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭III ； (3)13位硅烷基保护的7，10- 二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭III在合金和氢气的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7，10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III ； (4)13位硅烷基保护的7，10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III在含氟试剂作用下，在反应溶剂中反应得到7，10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III ； (5)7，10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III在N，N’ - 二环己基碳二亚胺和4- 二甲氨基吡啶作用下，在反应溶剂中与(4S，5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3，5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯)反应得到二甲氧基紫杉烷化合物； (6)二甲氧基紫杉烷化合物在酸的作用下经过脱缩醛保护反应得到7，10-甲氧基多西他赛粗品，经柱层析，结晶，得7，10-甲氧基多西他赛。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤I中，所述的硅烷保护剂为三乙基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷，所述的碱为咪唑，2-甲基咪唑，吡啶或三乙胺中的一种或多种。
3.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤I中，7，10-三氯乙氧羰基-10-去乙酸基巴卡亨III与娃烧保护剂的摩尔比为1:1-50 ;7，10- 二氣乙氧擬基-10-去乙酰基巴卡亭III与碱的摩尔比为1:1-100 ;7，10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭III与锌粉的摩尔比为1:1-50 ;7，10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭III与醋酸的摩尔比为1:1-100 ;所述反应溶剂为乙酸乙酯或甲醇或乙酸乙酯和甲醇以任意比例组成的混合溶剂；优选7，10- 二氣乙氧擬基-10-去乙酸基巴卡亨III与二乙基氣娃烧的摩尔比为1:1-1:3 ；7,10- 二氣乙氧擬基-10-去乙酸基巴卡亨III与喊的摩尔比为1:1-1:5 ;7，10- 二氣乙氧擬基_10_去乙酸基巴卡亨III与锋粉的摩尔比为1:1-1:3 ;7，10-二氣乙氧擬基-10-去乙酸基巴卡亭III与醋酸的摩尔比为1:1-1:4。
4.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤I反应温度为200C _40°C，反应时间为4小时-168小时，优选反应温度为25°C，反应时间为24小时。
5.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤2中，13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III与二甲亚砜的摩尔比为1:1-1:1000 ; 13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III与乙酸酐的摩尔比为1:1-1:1000 ; 13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III与乙酸的摩尔比为1:1-1:1000 ;优选13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III与二甲亚砜的摩尔比为1:5 ;13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III与乙酸酐的摩尔比为1:2.5 ;13位硅烷基保护的7，10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭III与乙酸的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤2反应温度为0°C-80°C;反应时间为2-120小时，优选反应温度为25°C，反应时间为48小时。
7.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤3中，13位硅烷基保护的7，10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭III与的合金的摩尔比为1:1-500 ;氢气压力为0. IMPa至IOMPa ;优选13位硅烷基保护的7，10- 二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭III与的合金的摩尔比为1:100 ;氢气压力为IMPa ;反应温度为25°C _150°C ;反应时间为2-120小时。
8.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤3中，所述的合金为雷尼Il RTH-2110、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110或RTH-5110中的一种或几种，反应溶剂为甲醇、乙醇、二苯基醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸甲酯中的一种或几种，优选所述的合金为雷尼镍RTH-3110 ;反应溶剂为乙醇。
9.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤4中，13位硅烷基保护的7，10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与氟试剂的摩尔比为1:1-100，优选1:2 ;反应温度为0°C -80°C，优选 25°C。
10.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的步骤4中所述的氟试剂为四丁基氟化胺、吡啶氢氟酸盐、氢氟酸、氟化钾或氟化钠中的一种或几种；反应溶剂为甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或乙酸乙酯中的一种或几种；优选所述的氟试剂为吡啶氢氟酸；反应溶剂为四氢呋喃。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法。以7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1,CAS号:95603-44-4)为起始原料，通过三乙基硅基保护，脱三氯乙氧羰基保护基，二甲硫醚化，氢化还原，脱三乙基硅基保护基，侧链缩合，侧链脱保护6步反应，制备得到纯度大于99%的7,10-甲氧基多西他赛的合成方法。所述方法的反应条件简便温和，具有所需设备简单，易于操作，且无需使用剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂的优点，适于工业化生产。
文档编号C07D305/14GK102786502SQ20121029870
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月21日 优先权日2012年8月21日
发明者喻琼林, 王琼, 赵洪涛, 陈磊, 黄春 申请人:江苏红豆杉生物科技有限公司