用于抗疟疾治疗方法的取代的2-烷基-1-氧代-n-苯基-3-杂芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4...的制作方法

用于抗疟疾治疗方法的取代的2-烷基-1-氧代-n-苯基-3-杂芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4...的制作方法【专利摘要】在一个方面，本发明涉及新型取代的2-烷基-1-氧代-N-苯基-3-杂芳基-2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；制备该化合物的合成方法；含有该化合物的药物组合物；以及治疗和/或预防疟疾的方法。【专利说明】用于抗疟疾治疗方法的取代的2-烷基-1-氧代-N-苯基-3-杂芳基-1’2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺【
技术领域：
】[0001]本发明涉及新型抗疟疾试剂。具体地，本发明涉及用于制备预防或治疗疟疾的药物制剂的试剂及其使用和制备的方法。【
背景技术：
】[0002]痕疾是由原生动物恶性痕原虫(Plasmodiumfalciparum)引起的一种毁灭性的传染病。疟疾每年全球影响约2-5亿人，致死几乎1%的被感染者(Madrid等，环取代的4-氨基喹啉的合成和它们的抗痕疾活性的评价(Synthesisofring-substituted4-aminoquinolinesandevaluationoftheirantimalarialactivities),Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15，1015-8)。感染人类的疟原虫有四种，其中最致命的是恶性疟原虫(P.falciparum)ο大多数死亡的发生是由于感染恶性疟原虫的并发症，其中感染了成熟期的寄生虫的红细胞将粘附于毛细血管后微静脉(post-capillaryvenules)的血管内皮(vascularendothelium)。血管闭塞和/或不适当的宿主免疫反应可能导致昏迷。一旦确定为昏迷，即便采取了适当的医疗救助，通常患者只有10-50%的生存机会。[0003]疟疾耐药性是当前病传染的主要原因，因此需要开发新型的有效的抗疟疾试剂。通常采用基于喹啉的治疗方法治疗疟疾。然而，由于它们的广泛使用，许多疟疾寄生虫现在对传统的基于喹啉的治疗方法法都有抵抗性。对通常使用的疟疾药，例如氯喹(CQ)，的耐药性太普遍以至于该药物在世界的一些地区实际上没有用。尽管经常开发出显示有优越的抗疟疾特性的众多小分子，但是这些化合物的大多数都未能用于临床，部分源于它们较差的药代动力学和毒性特征。因此，有必要开发新抗疟疾对策，并且具体地，有效对抗疟疾耐药性的新的治疗方法。本申请将对这样的需求进行阐述。【
发明内容】[0004]根据本发明的发明目的，正如本文中具体呈现和广泛描述的，本发明的一个方面涉及作为疟疾治疗方法有用的化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物以及治疗和/或预防疟疾的方法。[0005]公开了一种化合物，该化合物具有如下面描述的式(I)或式(II)所示的结构，或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体或光学活性形式。[0006]还公开了一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的一种或多种所公开的化合物，或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体或光学活性形式与药学上可接受的载体。[0007]还公开了制备所公开的化合物和相应的合成中间体的方法。[0008]还公开了使用所公开的化合物的方法:治疗疟疾的方法、预防疟疾的方法和寄生虫感染的灭活方法。[0009]还公开了制备药剂(medicament)的方法,该方法包括将至少一种所公开的化合物，或者它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体或光学活性形式或者至少一种公开的产物，与药学上可接受的载体或稀释剂相结合。[0010]还公开了试剂盒，该试剂盒含有所公开的化合物或所公开的方法的产物，以及一种或多种:至少一种已知的预防疟疾的试剂；至少一种已知的治疗疟疾的试剂；或者治疗疟疾的说明。[0011]还公开了至少一种所公开的化合物，或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物(polymorph)，以及该化合物的互变异构体、几何异构体或光学活性形式，在制备预防或治疗疟疾的药物制剂的应用。[0012]当本发明的各方面可以在特定的法律条款(statutoryclass)下进行说明和权利要求，例如系统法律条款时，这仅为了方便起见并且本领域技术人员会明白本发明的每个方面都能够在任何法律条款下进行说明和权利要求。除非另外的明文规定，根本不打算将此处说明的任何方法或方面解释为需要按照特定的顺序实施它的步骤。因此，方法权利要求没有在权力要求书或说明书中特别地表明限定步骤为特定的顺序，根本不打算在任何方面有意地推断有顺序。这适用于为了解释任何可能的不可表达的基准，包括关于步骤或操作流程的安排的逻辑事件、由语法组织或标点衍生的普通含义、或者在说明书中说明的方面的编号或类型。【专利附图】【附图说明】[0013]图1显示了参照化合物(1247)以及方法6和8中描述的试验而得的本发明的两种化合物(化合物2和化合物6)的体外效力(potency)和体内外的药代动力学(pharmackinetic)性质。[0014]图2显示了如方法6和8中所描述的本发明的化合物抵抗小鼠体内伯氏鼠疟原虫(P.berghei)和恶性痕原虫的体内疗效。IA:经4天以每天一次口服指定剂量的化合物或以指定剂量单次口服治疗(SD)后，感染了伯氏鼠疟原虫的小鼠的寄生虫血症的减少％。mpk:毫克化合物每千克体重:寄生虫血症的减少量(寄生虫血症对数)对本发明的化合物的剂量变化的响应，每个都对感染了伯氏鼠疟原虫和恶性疟原虫的小鼠给定4个连续的单日口服剂量。【具体实施方式】[0015]参考以下本发明的详细说明和其中包括的实施例，将更容易理解本发明。[0016]在公开和说明本发明的化合物、组合物、制品(articles)、系统、设备和/或方法之前，应当理解的是除非另外特别说明它们并不限于特定的合成方法，或者除非另外特别说明并不限于特定的试剂，当然例如可以进行变化。同样应当理解的是本文中使用的术语仅为了说明特定方面的目的，并非意图进行限定。虽然任何与此处说明的相似或相同的方法和材料可以用于本发明的实施或测验，但是现在也要说明实施例的方法和材料。通过引用将本文中提及的所有出版物本文中并入到与引用的出版物有关联的公开和说明的方法和/或材料中。本文中所讨论的出版物仅提供它们在本申请的申请日期:前公开的内容。本文中没有什么可以被理解为承认由于先前的发明本发明无权先于这些出版物。另外，本文中提供的出版物的日期可以不同于实际的出版日期，这要求单独的证明。[0017]A.定义[0018]如本文中所使用的，对化合物包括有机化合物的命名，可以采用通用名、IUPAC、IUBMB或者CAS推荐命名来命名。当出现一个或多个的立体化学特征时，可以采用用于立体化学的Cahn-1ngold-Prelog规则来指明立体化学的优先级、E/Z特性等。如果通过或者采用命名惯例将化合物结构的系统减少，或者采用如CHEMDRAW?(剑桥软件公司，U.S.A.)的商用可得软件给出名字，本领域技术人员都可以容易地确定化合物的结构。[0019]如本说明书和附加的权利要求书中所用的，除非文中另外清楚地规定，单数形式的“一”(“a”)、“一”(“an”)和“所述”(“the”)包括复数的所指物。因此，例如，参考“官能团”(afunctionalgroup)、“烷基”(analkyl)或者“残基”(aresidue)包括两个或两个以上这样的官能团、烷基或残基等的混合。[0020]本文中表述的范围可以为从“约”(about)—个特定的数值，和/或到“约”另一个特定的数值。当表述这样的范围时，进一步的方面包括从一个特定的数值和/或到另一特定的数值。同样地，当表述数值为近似值时，通过使用先行词“约”，可以理解的是特定的数值形成了进一步的方面。应当进一步理解的是每个范围的端点都与另外的端点密切相关又相互独立。还应当理解的是本文中有许多公开的数值，并且本文中还公开了每个数值为“约”即除了数值本身以外的特定的数值。例如，如果公开数值“10”，那么也公开了“约10”。还可以理解的是也公开了在两个特定的单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。[0021]说明书和结尾的权利要求书中，组合物中特定的元素或组分的重量份表示了在该元素或组分与组合物中任何其他元素或组分或重量份表示的成分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以重量比为2:5出现，并且不管该化合物中是否含有其它的组分都以此比例出现。[0022]除非特别相反的说明，组分的重量百分数(wt.%)是基于含有该组分的药剂或组合物的总重量。[0023]如本文中所使用的，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生也可以不发生，并且是指说明书包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。[0024]如本文中所使用的，术语“患者”可以是脊椎动物如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文中公开的方法的患者可以是人类、非人类的灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、奶牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术未表明特定的年纪或性别。因此，成年的和新生的患者，以及胎儿、雄性或雌性的，都算被涵盖。在一个方面，患者是哺乳动物，例如，灵长类(如人类)。病人是指被疾病或失调苦恼的患者。术语“病人”包括人类和兽医学的患者。[0025]如本文中所使用的，术语“治疗”是指意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或失调的病人的医学管理。该术语包括积极治疗，即，治疗直接明确地针对疾病、病理状态或失调的改善，并且也包括病因疗法，即，治疗直接针对伴发疾病(associateddisease),病理状态或失调的原因的排除。此外，该术语包括缓和治疗，即，治疗设计用于症状减缓而不是疾病、病理状态或失调的治俞；预防治疗，即，治疗直接最小化或者部分地或全部地阻止伴发疾病、病理状态或失调的发展；以及支持治疗，即，用于支持另外的特色疗法的治疗直接针对伴发疾病、病理状态或失调的改善。在多个方面中，该术语涵盖了患者的任何治疗，包括哺乳动物(如人类)，并包括:(i)预防疾病在易患病的患者中发生成为疾病但还没有被诊断出有疾病；(ii)阻止疾病，例如，阻止其发展；或者(iii)减缓疾病，例如，使疾病消退。在一个方面，患者是哺乳动物如灵长类，并且，在进一步的方面，患者是人类。术语“患者”也包括家养的动物(如猫、狗等)、牲畜(如牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验动物(如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、果蝇等)。[0026]如本文中所使用的，术语“预防(prevent)”或“进行预防(preventing)”是指排除(precluding)、避免(averting)、消除(obviating)、预防(forestalling)、停止(stopping)或妨碍(hindering)某事的发生,特别地通过预先的行动。应当理解的是除非特别另外指明，在使用减少、阻止或预防的地方，也清楚地公开了另外两个词的使用。[0027]如本文中所使用的，术语“诊断”是指已经经过技术人员如医师体检，并被发现有可以被本文中公开的化合物、组合物和方法诊断或治疗的病情。[0028]如本文中所使用的，短语“鉴定为需要对失调治疗”，或者类似的，是指基于对失调治疗的需要选择病人。例如，基于技术人员的早期诊断鉴定患者为有治疗失调的需要并且之后受到针对失调的治疗。考虑到一方面鉴定可以由与进行诊断的人员不同的人员来执行。还可以考虑到在进一步的方面，可以由随后执行给药的人来执行给药。[0029]如本文中所使用的，术语“进行给药(administering)”和“给药(administration)”是指给患者提供药物制剂的任何方法。对于本领域技术人员这样的方法是熟知的并且包括，但并不限于，口服给药、经皮给药、通过吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼内给药、内膜给药(intraauraladministration)、卢页内给药、直肠给药、舌下给药、口腔含化给药和胃肠外给药，包括可注射的如静脉内给药、动脉内给药、肌肉给药和皮下给药。给药可以是连续的或者间歇的。在多个方面中，可以治疗上给药制剂；即，给药来治疗存在的疾病或病情。在进一步的多个方面中，可以预防上给药制剂，即，给药来预防疾病或病情。[0030]如本文中所使用的术语“接触”是指将公开的化合物与细胞、靶向受体或其他生物实体带到一起，按照此方式该化合物可以影响祀向(如患者、细胞等)的活性，或者直接地，即通过与靶向本身相互作用；或者间接地，即通过与决定靶向活性的其他分子、辅助因子、因子或蛋白质相互作用。[0031]如本文中所使用的，术语“有效量(effectiveamount)”和“量有效(amounteffective)”是指足以获得预期的结果或者对非期望的病情有效果的用量。例如，“治疗有效量”是指足以获得预期的治疗结果或对非期望的症状有效果的用量，但通常不足以引起不良的副作用。对任何特定的病人的特定的治疗有效剂量水平将取决于多种因素包括正被治疗的失调和失调的严重性；所采用的特定的组合物；病人的年纪、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药的时间；给药的路径；所采用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定的化合物结合或偶然使用的药物等医药领域所熟知的因素。例如，在本领域技术人员中所熟知的以比获得期望的治疗效果需要的那些剂量更小的化合物剂量水平开始，并逐渐地增加剂量直到获得期望的效果。如所期望的，可以为了给药的目的将有效的每日剂量分为多剂量。因此，单剂量组合物可以含有这样的用量或其约数来形成每日剂量。如果发生任何禁忌症个别医师可以调整剂量。剂量可以变化，并且可以为了一天或多天以一种或多种每日给药剂量给药。对于所给药物产品类别的合适剂量可以在文献中找到指导。在进一步的多个方面中，可以以“预防上有效量”给药制剂；即，对预防疾病或病情的有效量。术语“有效量”包括“预防有效量”和“治疗有效量”。[0032]术语“预防有效量”是指，当感染前进行给药，即在曝露于疟原虫时期之前、期间和/或稍稍之后时，在阻止、降低疟原虫引发疾病的可能性或预防疟疾感染或预防疟原虫引发疾病延迟发作中有效的本发明的化合物的浓度。[0033]术语“预防”包括病因预防，即包括防止寄生虫的前红细胞发展的抗疟疾活性；抑制预防，即包括抑制血液感染阶段发展的抗疟疾活性；以及终点预防，即包括抑制肝内感染阶段发展的抗疟疾活性。该术语包括初级预防(即预防初期感染)，该预防在曝露于疟原虫时期之前、期间和/或之后进行给药抗疟疾化合物，以及终点预防(即防止疟疾临床症状的复发或延迟发作)，该预防朝向曝露于疟原虫时期终点和/或稍稍之后但在临床症状之前进行给药抗疟疾化合物。通常地，针对P.falciparum(恶性疟原虫)感染，采用抑制预防，然而针对P.vivax(间日疟原虫)或者恶性疟原虫和间日疟原虫的组合，将采用终点预防。[0034]同样地，术语“治疗有效量”是指在治疗疟疾感染中有效的化合物的浓度，例如当在感染发生后进行给药时导致血液的显微镜检查中的寄生虫数量减少。[0035]如本文中所使用的，“EC5(i,”意在指物质(例如，化合物或药物)的浓度，该物质需要生物过程或过程组分，包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等在体外的50%扰动。在一个方面中，EC5tl(ED50通常用于体内，并以mg/Kg描述造成50%作用的给定剂量。ED90指造成90%作用)可以指物质的浓度，该物质需要在体内的50%扰动，如本文别处进一步限定的。在进一步的方面中，EC50指激动剂(agonist)的浓度,该激动剂引起基线和最大相响应之间的中途响应。在更进一步的方面中，该响应为体内的。[0036]如本文中所使用的，“IC50^意在指物质(例如，化合物或药物)的浓度，该物质需要生物过程或过程组分，包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等的50%抑制。在一个方面中，IC5tl可以指需要在体内50%抑制的物质的浓度，如本文别处进行一步限定的。在进一步的方面中，IC5tl指物质的最大半(50%)抑制浓度(1C)。在更进一步的方面中，在体内测量该抑制。[0037]术语“药学上可接受的”描述了非生物学的或其他不利的材料，即，不会引起不利的生物作用的不可接受的水平或以有毒的方式的相互作用。[0038]如本文中所使用的，术语“衍生物”是指具有从母体化合物(例如，本文中公开的化合物)结构衍生而来的结构的化合物，并且这些结构与本文中公开的结构非常相似，并且基于该相似点，本领域技术人员可以预期这些结构展现出与声明的化合物相同或相似的活性和实用性，或者作为前体诱发与声明的化合物相同或相似的活性和实用性。典型的衍生物包括盐、酯、酰胺、酯的或酰胺的盐，以及母体化合物的N-氧化物。[0039]如本文中所使用的，“药学上可接受的载体”是指无菌的含水或无水的溶液、分散体、混悬剂或乳剂，以及用于在使用前重构(reconstiution)为无菌注射液或分散体的无菌粉剂。合适的含水或无水的载体、稀释剂、溶剂或载体(vehicle)的实例包括:水、乙醇、多元醇(polyol)(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和它们的合适的混合物，植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯(ethyoleate)。例如通过使用如卵磷脂的涂覆材料、通过保持在分散体情况下所需的粒径和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。这些组合物还可以包含佐剂(adjuvants)例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂如尼泊金(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可以确保阻止微生物的作用。还可以令人满意的是包括等渗剂(isotonicagent)如糖类、氯化钠等。通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可以带来延长的可注射的药物剂型的吸收。可以通过在生物可降解的聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸、聚原酸酯和聚酸酐中形成药物的微胶囊颗粒(microencapsulematrices)制得可注射的药性持久剂型(injectabledepotform)。根据药物与聚合物的比例以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。还可以通过将药物陷入与机体组织相容的脂质体(liposomes)或微乳液中制得药性持久的可注射制剂(Depotinjectableformulation)。可注射制剂可以是被灭菌的,例如,通过细胞滞留过滤器过滤或者通过包含无菌固体组合物形式的灭菌试剂，该组合物可以在使用之前溶解或分散到无菌水或其他无菌的可注射的介质中。合适的惰性载体可以包括糖类如乳糖。期望地，至少95重量％的活性成分颗粒具有在0.01-10微米范围内的有效粒径。[0040]如说明书和最后的权利要求书中所使用的，化学物种的残基是指在特定的反应路线或随后的方程式或化学产品中得到的化学物种的产品部分，不管该部分是否确实由该化学物种获得。因此，在聚酯中的乙二醇的残基是指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，不管乙二醇是否被用于制备了该聚酯。同样地，聚酯中的葵二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，不管该残基是否是通过反应葵二酸或其酯获得的聚酯得到的。[0041]如本文中所使用的，考虑术语“取代的”包括有机化合物所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环的和环的、支链的和无支链的、碳环的或杂环的，以及芳香的和非芳香的取代基。例如，列举的取代基包括以下所描述的。所述允许的取代基对于合适的有机化合物可以是一个或多个并且相同或不同的。为了公开的目的，杂原子，例如氮，可以具有氢取代基和/或本文中描述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。这样的公开并非有意被有机化合物允许的取代基以任何方式限定。术语“取代”(substitution)或“取代以”(substitutedwith)还包括隐含的条件，即这样的取代要与取代原子和取代基允许的化合价一致，并且取代获得稳定的化合物，例如化合物不会自发地如通过重排、环化、消除等经历转变。在某方面还考虑除非清楚地相反指明，各个取代基可以进一步任选地被取代(即进一步取代或不取代)。[0042]在定义的各种术语中，本文中使用“AU’、“A2”、“A3”和“A4”作为表示各种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，并非限于本文中公开的这些，并且当在一个例子中定义它们为确定的取代基时，它们可以在另一个例子中定义为其他取代基。[0043]本文中所用的术语“烷基”是支链或无支链的饱和的1-24个碳原子的烃基，如甲基、乙基、正丙基(n-propyl)、异丙基、正丁基(n-butyl)、异丁基、仲丁基(s-butyl)、叔丁基(t-butyl)、正戍基(n-pentyl)、异戍基、仲戍基(s-pentyl)、新戍基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团可以是环的或无环的。烷基基团可以是支链的或无支链的。烷基基团可以是取代的或未取代的。例如，烷基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于如本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基(alkoxy)、氨基、醚基、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。“低级烷基”基团是含有1-6个(例如1-4个)碳原子的烷基基团。[0044]贯穿说明书“烷基”通常用于指未取代的烷基基团和取代的烷基基团；然而，取代的烷基基团还可以通过辨别烷基基团上的特定的取代基在本文中特定地指出。例如，术语“卤代烷基(halogenatedalkyl)”或“齒烷基(haloalkyl)”特定地指被一个或多个卤素如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。术语“烃氧基烷基”特定地指被一个或多个烃氧基基团取代的烷基基团，如下所述。术语“烷基氨基”特定地指被一个或多个氨基基团取代的烷基基团，如下所述，以及类似的。当在一个例子中使用“烷基”并且在另一个例子中使用特定的术语如“烷基醇”时，并非意味着暗示术语“烷基”也不指特定的术语如“烷基醇”等。[0045]此惯例也用于本文中所描述的其它基团。即，当术语如“环烷基”指未取代的和取代的环烷基部分时，另外取代部分可以在本文中被特定地认定；例如，特定取代的环烷基可以被称为如“烷基环烷基”。同样地，取代的烃氧基可以被特定地称为如“卤代烃氧基”，特定取代的烯基可以是如“烯基醇”，以及类似的。还有，使用普通术语如“环烷基”和特定术语如“烷基环烷基”的惯例并非意味着暗示普通术语也不包括特定的术语。[0046]在本文中使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳香的碳基(carbon-based)环。环烷基基团的实例包括但不限于:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(norbornyl)等。术语“杂环烷基”是以上限定的环烷基中的一类，并且被包含在术语“环烷基”的含义中，其中环的至少一个碳原子被杂原子替换，该杂原子如但不限于氮、氧、硫或憐。环烷基基团和杂环烷基基团可以是取代的或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、氨基、醚基、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。[0047]本文中使用的术语“聚亚烷基基团”是具有两个或两个以上彼此连接的CH2基团。聚亚烷基基团可以用式-(CH2)a-表示，其中“a”是2-500的整数。[0048]本文中使用的术语“烃氧基”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚连接键合的烷基或环烷基基团；即，“烃氧基”基团可以限定为-0A1，其中A1是如上限定的烷基或环烷基。“烃氧基”也包括烃氧基的聚合物，正如所描述的；即，烃氧基可以是聚醚例如-OA1-OA2或-OA1-(0A2)a_0A3，其中“a”是1-200的整数，并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基基团。[0049]本文中使用的术语“烯基”是带有包含至少一个碳-碳双键结构式的2-24个碳原子数的烃基基团。不对称结构例如(A1A2)C=C(A3Ai)意在包括E和Z异构体。这可以以本文中的结构式假定其中出现不对称的烯烃，或者可以通过键符号C=C明确地标明。烯基基团可以被一个或多个取代基取代，包括但不限于如本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、酿基、卤素、羟基、丽基、氮化物(&4如)、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。[0050]本文中使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成并含有至少一个碳-碳双键如C=C的非芳香碳基环。环烯基基团的实例包括但不限于:环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戍二烯基(cyclopentadienyl)、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基(norbornenyl)等。术语“杂环烯基”是如上限定的环烯基中的一类，并且被包含在术语“环烯基”的含义中，其中环的至少一个碳原子被杂原子替换，该杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基基团和杂环烯基基团可以是取代的或未取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、酿基、卤素、羟基、丽基、氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代_氧代基或硫羟基。[0051]本文中使用的术语“炔基”是带有包含至少一个碳-碳三键结构式的2-24个碳原子数的烃基基团。炔基基团可以是未取代的或者被一个或多个基团取代的，取代基团包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、酿基、卤素、羟基、丽基、氣化物、硝基、甲娃烷基、硫代_氧代基或硫羟基。[0052]本文中使用的术语“环炔基”是由至少三个碳原子组成并含有至少一个碳-碳三键的非芳香的碳基环。环炔基基团的实例包括但不限于:环己炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上限定的环炔基中的一类，并且被包含在术语“环炔基”的含义中，其中环的至少一个碳原子被杂原子替换，该杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环炔基基团和杂环炔基基团可以是取代的或未取代的。环炔基基团和杂环炔基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、经氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、fe基、氣基、竣酸基、酷基、酿基、卤素、羟基、丽基、氣化物、硝基、甲娃烷基、硫代_氧代基或硫羟基。[0053]本文中使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳香基团的基团，包括但不限于苯、萘基、苯基、联苯基、苯氧基苯基(phenoxybenzene)等。术语“芳基”也包括“杂芳基”,该杂芳基定义为含有芳基基团的基团且该芳基基团有与该芳基基团的环结合的至少一个杂原子。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫或磷。同样地，术语“非杂芳基”也包含在术语“芳基”中，限定了含有不含杂原子的芳香基团的基团。芳基基团可以是取代的或未取代的。芳基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒基、氣基、竣酸基、酷基、酿基、卤素、羟基、丽基、氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。术语“联芳基”是一类特定的芳基基团，并且被包含在术语“芳基”的定义中。联芳基是指两个芳基基团通过融合的环结构键合在一起，如在萘中，或者通过一个或多个碳-碳键连接，如联苯中。[0054]本文中使用的术语“醛基”由式-C(O)H表示。贯穿本说明书“C(O)”是用于羰基即C=O的速记符号。[0055]本文中使用的术语“胺”和“氨基”由式-NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地为氢或如本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。[0056]本文中使用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基为本文中所描述的。代表性的实例包括但不限于:甲氨基基团、乙氨基基团、丙氨基(propylamino)基团、异丙基氨基(isopropylamino)基团、丁基氨基基团、异丁基氨基(isobutylamino)基团、仲丁基氨基((sec-butyl)amino)基团、叔丁基氨基((tert-buyl)amino)基团、戍基氨基(pentylamino)基团、异戍基氨基(isopentylamino)基团、叔戍基氨基((tert-butyl)amino)基团、己基氨基(hexylamino)基团等。[0057]本文中使用的术语“二烷基氨基(dialkyIalmino)”由式-N(-烷基)2表示，其中烷基如本文中所描述的。代表性的实例包括但不限于:二甲基氨基基团、二乙基氨基基团、二丙基氨基基团、二异丙基氨基基团、二丁基氨基基团、二异丁基氨基基团、二仲丁基氨基基团、二叔丁基氨基基团、二戊基氨基基团、二异戊基氨基基团、二叔戊基氨基基团、二己基氛基基团、N-乙基-N-甲基氛基基团、N-甲基-N-丙基氛基基团、N-乙基-N-丙基氛基基团等。[0058]本文中使用的术语“羧酸基”由式-C(O)OH表所示。[0059]本文中使用的术语“酯基”由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以为如本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。本文中使用的术语“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可以独立地为如本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“a”是1-500的整数。“聚酯”作为术语用于描述由具有至少两个羧酸基团的化合物和具有至少两个羟基基团的化合物反应产生的基团。[0060]本文中使用的术语“醚基”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。本文中使用的术语“聚醚”由式-(A1O-A2O)a-表示，其中A1和A2可以独立地为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“a”为1-500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。[0061]本文中使用的术语“卤素”是指卤素氟、氯、溴和碘。[0062]本文中使用的术语“杂环”是指单环和多环芳香的或非芳香的环体系，其中环组元的至少一个为非碳原子。杂环包括氮杂环丁烧、二1I惡烧、呋喃、咪唑、异噻唑、异1I惡唑、吗啉、唑(oxazole)、唑(oxazole)包括1，2，3_噁二唑、1，2，5_噁二唑和1，3,4-噁二唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、哒嗪、批啶、嘧啶、吡咯、批咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四嗪、包括1,2,4,5-四嗪、四唑、包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑、噻二唑(thiadiazole)、包括1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、包括1，3，5-三嗪和I,2，4-三嗪、三唑、包括1，2，3-三唑、I,3，4-三唑等。[0063]本文中使用的术语“羟基”由式-OH表示。[0064]本文中使用的术语“酮基”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。[0065]本文中使用的术语“氮化物”由式-N3表示。[0066]本文中使用的术语“硝基”由式-NO2表示。[0067]本文中使用的术语“腈基”由式-CN表示。[0068]本文中使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地为氢或本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。[0069]本文中使用的术语“硫代_氧代基”由式_S(0)A1、-S(0)2A:、-OS(0)2A:或-OS(0)aOA1表示，其中A1可以为氢或本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。贯穿说明书“S(0)”是S=O的速记符号。本文中使用的术语“磺酰基”是指由式-S(O)2A1表示的硫代-氧代基团，其中A1可以为氢或本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。本文中使用的术语“砜”是由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以独立地为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“亚砜”是由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。[0070]本文中使用的术语“硫羟基”由式-SH表示。[0071]本文中使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”，其η为整数，可以独立地具有一个或多个上面所列举的基团。例如，如果R1为直链的烷基基团，该烷基基团的氢原子之一就可以任选地被羟基基团、烃氧基基团、烷基基团、卤素等取代。根据所选的基团，第一基团可以合并入第二基团或者，作为另一种选择，第一基团可以下坠到(即附着于)第二基团。例如，短语“含有氨基基团的烷基基团”，氨基基团可以合并进该烷基基团的主骨架上。作为另一种选择，氨基基团可以附着于烷基基团的主骨架上。所选的基团的性质将决定第一基团是嵌入还是附着于第二基团上。[0072]如本文中所描述的，本发明的化合物可以含有“任选地被取代”的部分。通常，术语“被取代”，无论其之前是否加上术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被适合的取代基替换。除非另外指明，“任选地被取代”的基团可以在基团的每个可取代的位点含有适合的取代基，并且当任何所给结构中一个以上的位点可以被一个以上的选自特定基团的取代基所取代时，在每个位点的取代基可以是相同的或者不同的。由本发明设想的取代基的组合为优选的导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些取代基组合。还可以考虑的是，在某方面，除非清楚地相反的指示，各个取代基可以进一步任选地被取代(即进一步地被取代或未取代)。[0073]如本文中使用的，术语“稳定的”是指当化合物遇到条件允许它们的生产、检测和，在某方面，它们的回收、纯化以及用于一个或多个本文中公开的目的时，化合物不会被实质性改变。[0074]在“任选地被取代”的基团的可取代的碳原子上的合适的单价取代基可以独立地为卤素；-(CH2)；-(CH2)「O(CH2)ch4Rq「O-(CH2)。_4(:(0)0R。；-(CH2)0_4CH(OR0)2；-(CH2)0^4SRo;可以被R°取代的-(CH2)0^4Ph;可以被R°取代的_(CH2)0_40(CH2)C1_Jh;可以被R°取代的-CH=CHPh;可以被R°取代的_(CH2)^_40(CH2)^「吡啶基；-N02；-CN；-N3(CH2)ο_4N(R0)2；-(CH2)0^4N(R0)C(O)R0；-N(R0)C(S)R0(CH2)0_4n(r0)C(0)NR02；-N(R0)C(S)NR02；-(CH2)0_4N(R0)C(0)OR0；-N(R0)N(R0)C(0)R0；-N(R0)N(R0)C(0)NR02；-N(R0)N(R0)C(O)OR。；-(CH2)0_4C(0)R0；-C(S)R°(CH2)0_4C(0)OR。；-(CH2)0_4C(0)SR0；-(CH2)0^4C(0)OSiR03；-(CH2)0^4OC(0)R0;-OC(O)(CH2)0^4SR-;SC(S)SR。；-(CH2)0^4SC(O)R0；-(CH2)0^4C(O)NR02-C(S)NR02；-C(S)SR0；-SC(S)SR°,-(CH2)0^4OC(O)NR02；-C(O)N(OR0)R0；-C(O)C(O)R0；-C(O)CH2C(O)R0；-C(NOR0)R0；-(CH2)0_4SSR°；-(CH2)0_4S(0)2R°(CH2)0_4S(O)2OR0；-(CH2)0^4OS(O)2R0-S(O)2NR02；-(CH2)0_4S(0)R0-N(R0)S(O)2NR02；-N(R°)S(0)2R°；-N(0R°)R0；-C(NH)NR02；-P(O)2R0；-P(0)R02;-OP(O)R02;-OP(O)(0R°)2；SiR°3!-(C1^4直链或支链的亚烷基)O-N(R°)2;或者-(C1_4直链或支链的亚烷基)C(0)O-N(R°)2，其中每个R0可以被下面限定的取代并且独立地为氢、C1—6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)O^1Ph,-CH2-(5-6元的杂芳环)，或者具有0-4个杂原子的5-6元的饱和的、部分饱和的或芳香环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫，或者，尽管上面的限定，但是两个独立出现的1?°与它们之间的原子一起合起来形成具有0-4个杂原子的3-12元的饱和、部分饱和的或芳香单环或双环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫，其可以被下面限定的取代。[0075]R°上合适的单价取代基(或者通过将两个独立出现的1?°与它们之间的原子一起合起来形成的环)独立地为卤素、_(CH2)0_2R.、-(卤代Re)、-(CH2)tl_20H、-(CH2)0-20R.、-(CH2)0_2CH(OR.)2厂0(卤代R.)、-CN、-N3、-(CH2)Q_2C(O)R.、-(CH2)Q_2C(0)OH、-(CH2)Q_2C(0)ORβ、-(CH2)Q_2SRe、-(CH2)Q_2SH、-(CH2)。_2NH2、-(CH2)。_2NHR.、-(CH2)。_2NR*2、-N02、-SiR*3、-0SiR*3、-C(0)SRUC1_4直链或支链的亚烷基)C(O)OR.或-SSR.，其中每个Re是未取代的或者前面加以“卤代”的是仅被一个或多个卤素取代，并且是独立地选自C^6脂肪族、-CH2PK-O(CH2)^1PK或者具有0-4个杂原子的5_6元的饱和的、部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。在R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括=0和=S。[0076][01]在“任选地被取代”的基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下:=0、=s、=nnr*2、=NNHC(O)R'=NNHC(O)OR'=NNHS(O)2R'=NR*,=nor*.-o(c(r*2))2_3o-、或-S(C(R*2))2_3S-，其中每个独立出现的R*可以选自氢、可以被下面限定的所取代的C1I脂肪族，或者具有0-4个杂原子的未取代的5-6-元的饱和部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。与“任选地被取代”的基团的邻近的可取代的碳相结合的合适的二价取代基包括:-0(Clf2)2_30-，其中每个独立出现的R*可以选自氢、可以被下面限定的所取代的C1_6脂肪族，或者具有0-4个杂原子的未取代的5-6-元的饱和部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。[0077]在R*的脂肪族基团上的合适的取代基包括卤素、-RV-(卤代R.)、-OH、-OR.、-0(卤代R.)、-CN、-C(O)OH,_C(0)0R.、-NH2,-NHR.、-NRe2或_勵2，其中每个Re为未取代的或者前面加以“卤代”的是仅被一个或多个卤素取代，并且是独立地为C1^脂肪族、-CH2PK-O(CH2)c^1Ph,或者具有0-4个杂原子的5_6元的饱和的、部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。[0078]在“任选地被取代”的基团的可取代的氮上的合的适取代基包括-Rt、-NR12、-C(O)R;、-C(O)OR1>-C(O)C(O)R1>-C(O)CH2C(O)R;、-S(O)2R'-S(O)2NRs2,-C(S)NR^-C(NH)NRi2^-N(Ri)S(O)2R",H-1I1H个Rt可以独立地选自氢、可以被下面限定的所取代的C1I脂肪族、未取代的-OPh或具有0-4个杂原子的未取代的5-6-元的饱和部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫，或者，尽管上面的限定，但是两个独立出现的Rt与它们之间的原子一起合起来形成具有0-4个杂原子的3-12-元的饱和、部分饱和或芳香的单环或双环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。[0079]在Rt的脂肪族基团上的合适的取代基包括卤素、-RV-(卤代R.)、-OH、-OR.、-0(卤代R.)、-CN、-C(O)OH,_C(0)0R.、-NH2,-NHR.、-NRe2或_勵2，其中每个Re为未取代的或者前面加以“卤代”的是仅被一个或多个卤素取代，并且是独立地为C1^脂肪族、-CH2PK-O(CH2)0^1Ph或者具有0-4个杂原子的5_6元的饱和的、部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。[0080]术语“离去基团”是指具有电子撤销能力的原子(或原子团)，该原子带着成键电子一起可以被稳定的物种替换。合适的离去基团的实例包括卤素和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯(triflate)、甲磺酸酯(mesylate)、甲苯磺酸酯(tosylate)、对溴苯磺酸酯(brosylate)和卤素。[0081]术语“可水解的基团”和“可水解的部分”(hydrolysablemoiety)是指能够进行水解的官能团，例如在碱性或酸性条件下。可水解的残基的实例包括但不限于:酸性卤化物(acidhalides)、活性羧酸(activatedcarboxylicacids)和本领域所熟知的各种保护基团(见例如“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”，Τ.ff.Greene,P.G.M.ffuts,ffiley-1nterscience,1999)。[0082]术语“有机残基”定义为含有残基的碳，即含有至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于本文上面限定的含碳基团、残基或自由基。有机残基可以含有各种杂原子或者通过杂原子结合到另一个分子，该杂原子包括氧、氮、硫、磷或类似的。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烃氧基或取代的烃氧基、单取代或双取代的氨基、酰胺基团等。有机残基可以优选含有1-18个碳原子、1-15个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1_6个碳原子或1-4个碳原子。在进一步的方面中，有机残基可以含有2-18个碳原子、2-15个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-4个碳原子或2-4个碳原子。[0083]术语“残基”的非常接近的同义词是在说明书和最后的权利要求书中使用的术语“自由基”，是指本文中描述的分子的残片、基团或亚结构，不管该分子是如何制备的。例如，在特定化合物中的2，4-噻唑烧二酮(2，4-thiazolidinedione)自由基具有结构[0084]【权利要求】1.一种用于预防和/或治疗疟疾的具有下式所示的结构的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式:2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4为氢。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，Ar为单环杂芳基，选自2-噻吩基、3-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、4-异噁唑基、4-吡唑基、N-甲基-4-吡唑基、5-噻唑基、5-异噻唑基、4-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基和4-哒嗪基。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的具有下式所示的结构的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式，以及该化合物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式，5.根据权利要求4所述的化合物，其中，Ar1为选自3-吡啶基、4-异噁唑基、N-甲基-4-吡唑基、4-吡唑基、4-异噻唑基、5-噻唑基、5-嘧啶基和4-哒嗪基。6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，R1为选自甲基、正丙基、异丙基和环丙基，并且任选地被0-3个选自氟和甲氧基的基团所取代。7.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中，R1为选自CFjP(CH3)2OL8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中，R2和R3为独立地选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氰基、氟、氯、溴和碘。9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，R2和R3为独立地选自H、H、0CH3和F。10.根据权利要求4-9中任意一项所述的化合物，其中，R4a、R4b和R5为独立地选自H、CN、F、C1和OCF3。11.根据权利要求ι-?ο中任意一项所述的化合物，其中，该化合物选自以下的组:N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1_氧代_3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3_氯-5-氰基苯基)_1_氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)_1，2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡唳-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)_1_氧代-3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；1-氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-N_(3_(二氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-(环丙基甲基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)_2_异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_4_酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(环丙基甲基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1_氧代-2-(2,2，2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2,2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉_4_酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氢异喹啉_4_酰胺；2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟_2_异丁基-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-2-(2,2，2-三氟乙基)-N_(3_(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(异噻唑-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟_2_异丁基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；以及N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基-6，7-二氟-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氢异喹啉-4-酰胺。12.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中，该化合物为具有(+)_符号的旋光度的右旋的(d)_异构体。13.—种具有下式所示的结构的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式，以及该化合物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式:14.根据权利要求13所述的化合物，其中，该化合物选自以下的组:N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1_氧代_3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3_氯-5-氰基苯基)_1_氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)_1，2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡唳-3-基)-2-(2,2,2-二氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)_1_氧代-3_(吡卩定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；1-氧代_3_(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-N_(3_(二氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(批P定-3-基)-2-(2,2，2-二氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-(环丙基甲基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_4_酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1_氧代-2-(2,2，2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氢异喹啉_4_酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3,4-四氢异喹啉_4_酰胺；2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_1_氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)_2_(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-2-(2,2，2-三氟乙基)-N_(3_(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2，2，2-三氟乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1Η-吡唑-4-基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(异噻唑-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-酰胺；以及N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1_氧代-3-(1Η-吡唑-4-基-6，7-二氟-2-(2,2,2-二氟乙基)_1，2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺。15.根据权利要求13或14所述的化合物作为药剂的应用。16.根据权利要求1-12任意一项所述的化合物在疟疾的预防和/或治疗中的应用，其中，该化合物为根据权利要求13或14所述的化合物。17.一种药物组合物，该药物组合物含有至少一种根据权利要求13或14所述的化合物，以及该化合物的药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。18.—种药物制剂，该药物制剂含有至少一种根据式(I)所示的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体、光学活性的形式，其中，Ar、Ar2、R1、R2、R3、R5a、R5b和R6为任意一项前述的权利要求所定义，进一步地含有至少一种另外的抗疟疾试剂。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述另外的抗疟疾试剂为选自青蒿素或者青蒿素衍生物、氯喹、甲氟喹、奎宁、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、氢化氯喹、咯萘啶、苯芴醇、乙胺嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林、氯喹、伯氨喹、强力霉素、阿托伐醌、以及盐酸氯胍、哌喹、二茂铁喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3，1’-[1H]吡啶并[3，4-b]叼I哚]-2(1Η)-酮(CAS注册号:1193314-23-6)、5，7’-二氯_6’-氟-2’，3’，4’，9’-四氢化-3’-甲基_，(I，R,3’S)-]、硫、[4-[[2_(1，1-二氣乙基)-5_甲基[I,2,4]二氣唑[I,5_a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]六氟_](CAS注册号:1282041-94-4)、吗啉和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烧_1，3’-[I,2,4]二噁茂烧-5，，2’’-二环[3.3.1.13,7]奏烧]_4_基苯氧基)乙基]_](CAS注册号=1029939-86-3)。20.一种制备式(II)所示的化合物的方法，其中，Ar1为选自3-吡啶基、4-(1-甲基吡唑基)和4-吡唑基#为选自CF3、丙基、环丙基和(CH3)2CH；R2和R3为独立地选自H、OCH3和F;R5a、R5b和R6为独立地选自H、CN、F、C1和OCF3,该方法包括将式2a所示的羧酸与式3a所示的芳香胺反应的步骤，其中，Ar1为选自3-吡啶基、4-(1-甲基吡唑基)和4-吡唑基，R1为选自CF3、丙基、环丙基和(CH3)2CH,R2和R3为独立地选自H、0CH3和F；R4\R4b和R为独立地选自H、CN、F、Cl和OCF3:21.—种式2a所示的中间体22.—种疟疾的预防或治疗的方法，该方法包括以治疗有效量的至少一种具有式(I)或式(II)所示的结构的化合物，按需要给灵长类动物进行给药的步骤，其中，ArAU2、R3>R4a、R4b、R5a、R5b、R5和R6为任意一项前述的权利要求所描述的。23.根据权利要求22所述的方法，其中，该方法还包括一种或多种另外的抗疟疾试剂的给药。24.一种灭活细胞中寄生虫感染的方法，该方法包括以有效量的至少一种具有式(I)或式(II)所示的结构的化合物与细胞进行接触的步骤，其中，A^Ar1R5b、R5和R6为任意一项前述的权利要求所描述的。【文档编号】C07D405/04GK103930404SQ201280041436【公开日】2014年7月16日申请日期:2012年8月24日优先权日:2011年8月25日【发明者】R·K·盖,F·朱,W·A·吉古伊姆德,D·佛洛德,S·耐普,P·斯坦因,S·卡斯特罗申请人:圣朱德儿童研究医院,Mmv疟疾药物投资公司,罗格斯新泽西州立大学