脓毒血症和全身炎症反应综合征的诊断的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于对患有或疑似患有脓毒血症的对象的致死和/或疾病后果进行诊断、预测或风险分级的方法，该方法包括在取自所述对象的样品中测定抗胰蛋白酶(ATT)或其片段的存在和/或水平和/或测定转甲状腺素蛋白(TTR)或其片段的存在和/或水平，其中ATT和/或TTR或其片段的存在和/或水平与致死风险增加相关，并且其中如果ATT的水平低于特定截止值和/或其片段的水平高于特定截止值，则得到所述的致死和/或不良疾病后果的风险增加，和/或如果TTR的水平低于特定截止值和/或其片段的水平低于特定截止值，则得到所述的致死和/或不良疾病后果的风险增加。本发明通常涉及ATT和/或TTR或其片段在脓毒血症诊断中的用途，并且涉及SEQ?ID?NO.2-14的核苷酸。
【专利说明】脓毒血症和全身炎症反应综合征的诊断
【技术领域】
[0001]本发明属于医学领域，更具体地属于诊断，并且更具体地属于脓毒血症的诊断和预后。
[0002]背景
[0003]本发明涉及感染性并发症的诊断的领域。术语“脓毒血症(S^sis) ”已经用于描述多种与伴随感染的炎症的全身性表现相关的临床病症。因为与非感染性病因继发响应的炎症的临床相似性，鉴定脓毒血症已经称为一种特别有挑战性的诊断问题。在这个方面，已经提供了对“全身炎症反应综合征”(或“SIRS”)的定义，其通常指感染性或非感染性创伤的严重全身性反应，以及对相关的综合征“脓毒血症”、“严重脓毒血症”和“感染性休克”的定义(Bone等，ChestlOl: 1644-53，1992)。SIRS可以与感染和多种非感染病因，包含外伤相关。
[0004]尽管可得到抗生素和支持性治疗，脓毒血症仍然是发病和致死的重要原因。已经研究了几个实验室测试，与对象的完全临床检测联用来进行脓毒血症的诊断/预后(Giamarel1s-Bourboulis 等，Intensive Care Med.28:1351-56,2002)。
[0005]已经讨论的几种分子标记物以促进在人和几个动物物种中诊断和治疗监测脓毒血症。最广泛使用的标记物可能是CRP(C-反应蛋白)和PCT(原降钙素)。
[0006]也已经讨论了各种白介素作为脓毒血症的潜在生物标记。然而，它们现在由于缺少特异性而只有有限的用途。例如，Carrigan等(Clinical Chemi stry50 (8)(2004) 1301-1314)报道了这些标记物在人类中的灵敏度和特异性:
[0007]
【权利要求】
1.一种用于对患有或疑似患有脓毒血症的对象的致死或疾病后果进行诊断、预测或风险分级的方法，所述方法包括步骤(a)-(C): (a)在取自所述对象的样品中测定抗胰蛋白酶(ATT)或其片段的水平， (b)其中ATT或其片段的水平与致死或不良疾病后果的风险增加相关，并且其中 (c)如果ATT的水平低于特定截止值和/或其片段的水平高于特定截止值，则得到所述的致死和/或不良疾病后果的风险增加； 和/或包括(d)-(f)的步骤: (d)在取自所述对象的样品中测定转甲状腺素蛋白(TTR)或其片段的水平， (e)其中TTR或其片段的水平与致死或不良疾病后果的风险增加相关，并且其中 (f)如果TTR或其片段的水平低于特定截止值，则得到所述的致死和/或不良疾病后果的风险增加。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的ATT或其片段的水平和/或TTR或其片段的水平可优选通过选自以下选择的方法与所述的对致死或疾病后果进行预测或风险分级相关: (a)与全体预定样品中水平的中值的相关性， (b)与全体预定样品 中的四分位的相关性，和 (c)与数学模型，诸如例如Cox回归的相关性。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法， (a)其特征在于，所述的ATT的水平的截止值为约2g/l，并且可以根据所分析的患者偏差约20% ； (b)其特征在于，所述的TTR的水平的截止值为约10mg/dl，并且可以根据所分析的患者偏差约20%。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述的ATT或其片段的水平和/或TTR或其片段的水平与致死风险增加相关 (a)对于ATT低于正常群的中值水平 (b)对于ATT片段高于正常群的中值水平；和 (c)对于TTR及其片段低于正常群的中值水平。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤(a)-(c): (a)从对象中取样； (b)测定所述的ATT或其片段的水平；和 (c)将所述的ATT或其片段的水平与致死或存活的每四分位风险关联； 和/或包括(d)-(f)的步骤: (d)从对象中取样； (e)测定所述的TTR或其片段的水平；和 (f)将所述的TTR或其片段的水平与致死或存活的每四分位风险相关。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在一个或多个以下的时间点上取样:当所述对象首次进入医学机构或救护车时、当所述对象在急救室时、当所述对象在重症监护室时、治疗前、治疗开始后、治疗开始24小时后、治疗开始48小时后和/或治疗开始72小时后。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象处于选自下组的病症中:感染的初级形式如脓毒血症,感染的递增形式如脓毒血症、严重脓毒血症和感染性休克。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，除了对所述对象的致死和/或疾病后果进行预测或风险分级以外，采用对取自所述对象的样品中ATT或其片段的水平和/或TTR或其片段的水平的测定来差异性地诊断所述对象是否可能患有全身性感染(SIRS)、早期脓毒血症、严重脓毒血症或感染性休克。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述样品选自下组:血浆样品、血清样品、全血样品、血液样品或其部分、淋巴液样品、尿样品和任意前述样品的提取物。
10.一种通过监测患有脓毒血症或脓毒血症类疾病的患者对特定药物的治疗响应就与所述疾病的严重性相关的个体患者治疗做出医学决定的方法，所述方法包括(a)-(d)的步骤: (a)在选自下组的多个时间点上从所述对象中取至少两个样品， 1.在治疗开始之前，
11.在治疗开始之后，和/或 ii1.在一个或多个其他的时间点； (b)测定所述样 品中ATT或其片段的水平， (c)将所述样品中ATT或其片段的水平与对所述特定药物的阳性或阴性响应相关联； (d)如果所述的ATT的水平在药物治疗期间增加和/或如果所述的ATT片段的水平在药物治疗期间减少，则得到所述阳性响应； 和/或包括(e)-(h)的步骤: (e)在选自下组的多个时间点上从所述对象中取至少两个样品， 1.在治疗开始之前， i1.在治疗开始之后，和/或 ii1.在一个或多个其他的时间点； (f)测定所述样品中TTR或其片段的水平， (g)将所述样品中所述的TTR或其片段的水平与对所述特定药物的阳性或阴性响应相关联； (h)如果所述的TTR或其片段的水平在药物治疗期间增加，则得到所述阳性响应。 11.一种在对象中差异性诊断疾病的方法，其中所述疾病选自下组:(i)全身性炎症(SIRS)、(ii)早期脓毒血症、(iii)严重脓毒血症或(iv)感染性休克，所述方法包括(a)-(d)的步骤: (a)在取自所述对象的样品中测定ATT或其片段的水平，和 (b)将ATT或其片段的水平与(i)早期脓毒血症、(ii)严重脓毒血症或(iii)感染性休克关联，和 (c)其中如果所述的ATT的水平低于特定截止值和/或所述的ATT水解片段的水平高于特定截止值，则得到所述的ATT或其片段的水平与(i)早期脓毒血症、(ii)严重脓毒血症或(iii)感染性休克的所述相关性； 和/或包括(d)-(f)的步骤: (d)在取自所述对象的样品中测定TTR或其片段的水平，和 (e)将所述的TTR或其片段的水平与(i)早期脓毒血症、(ii)严重脓毒血症或(iii)感染性休克关联， (f)其中如果所述的TTR或其片段的水平低于特定水平，则得到所述的TTR或其片段的水平与(i)早期脓毒血症、(?)严重脓毒血症或(iii)感染性休克的所述相关性。
12.一种用于诊断脓毒血症或预测脓毒血症患者的预后的试剂盒，所述试剂盒包括: (a)对ATT或其片段和/或TTR或其片段有特异性的抗体，和 (b)显示样品中含有的所述的ATT或其片段的水平与预后的相关性的标准数据和/或显示所述的TTR或其片段的水平与预后的相关性的标准数据，以及任选的 (c)手册。
13.一种具有 SEQ ID N0.2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13 或 14 中任一序列的多肽。
14.一种编码权利要求13所述的多肽的多核苷酸。
15.一种特异性结合权利要求13所述的多肽的抗体。
16.如权利要求13和/或SEQID N0.1所述的多肽在诊断脓毒血症的方法中的用途。
【文档编号】C07K16/00GK104204808SQ201280067006
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2011年11月14日
【发明者】M·基恩托夫, D·什默勒, T·都费尔, F·布朗克豪斯特 申请人:耶拿大学附属医院