专利名称：4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法
4- [ (4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法技术领域
本发明属医药产品的制备技术领域，涉及一种利匹韦林重要中间体的制备技术领域，具体地，本发明涉及4-[ (4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法。
背景技术：
利匹韦林(rilpivrine)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse tran-scriptase inhibitor, NNRTI),用于艾滋病的治疗， 商品名为Edurant，于2011年5月20日获美国FDA批准上市，具有易合成、抗病毒活性强、 口服生物利用度高、安全性好等特点。
已有的合成路线主要是以对胍基苯腈和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯在NMP中先环合，生成中间态，再脱羧成4-[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈(US20080171878A1)。再由三氯氧磷直接氯代反应成最终产物。该制备方法中对胍基苯腈和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯环合十分简单，但脱羧过程需要需要长时间的高温反应。在长时间的高温反应生产的能耗高，产物高温下不稳定，氯代反应中由于三氯氧磷的用量较大，后处理比较麻烦，生产危险性较高。反应式如下
权利要求
1. 4-[ (4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈制备方法包裹如下步；
2.根据权利要求1所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，式I所示的对胍基苯腈与NN，二甲氨基丙烯酸酯在溶剂一中反应，所述的溶剂一选自水、甲苯、NMP、二甲苯、DMS0、DMF、乙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，式I所示的对胍基苯腈、NN，- 二甲氨基丙烯酸酯投料的物质的量的比为 I 1.0 2.0。
4.根据权利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述溶剂一的用量为所投式I所示的对氨基苯腈投料量的4-20倍。
5.根据权利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述的反应温度为70-140°C，反应时间为7-26小时。
6.根据权利要求3所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述第一步得到的4-[(4_羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与缚酸剂、三氯氧磷反应，在溶剂二中反应，所述溶剂二选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯中的一种；所述缚酸剂选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、二甲基乙胺中的一种。
7.根据权利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，式II所示的4-[(4_羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈、缚酸剂、三氯氧磷投料的物质的量的比为1:1. 05 1. 4:1. 05 1. 3。
8.根据权利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述反应温度保持在80-95°C，反应I飞小时。1.4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，包括如下步骤
9.根据权利要求6所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述反应温度保持在90°C，反应I飞小时，反应完全。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述反应液分离纯化的具体步骤是将反应液在(T5°C下调pH到7-8 ;过滤，将滤饼水洗并烘干得到粗品；所得粗品再用含四氢呋喃和水的混合溶剂重结晶，得到纯品式III所示4-[(4_氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。
全文摘要
本发明公开了一种4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的新制备方法，该制备方法使用NN,-二甲氨基丙烯酸酯与对胍基苯腈反应生成II，再与当量级的三氯氧磷的氯代反应生成目的产物。该制备方法能够提高产品收率和质量，降低成本，操作简便，是适合工业化生产的利匹韦林中间体的合成路线。
文档编号C07D239/42GK103058936SQ20131002812
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月23日 优先权日2013年1月23日
发明者吴绍伟, 何国金, 韩斌, 楼科侠 申请人:宁波九胜创新医药科技有限公司