专利名称：一种改进的喹胺醇的制备方法
技术领域：
本发明属于兽用化学药物合成领域，具体涉及一种改进的喹胺醇的制备方法。
背景技术：
近几十年来，国内外先后出现了一些饲料药物添加剂，主要是1，4_ 二氧喹噁啉类结构的化学药物，如痢立清(又称卡巴氧，Carbadox)、喹乙醇(又称奥拉金，Olaquindox)、乙酰甲喹(又称痢菌净，Mequindox)、喹烯酮(Quinocetone)、喹胺醇(Kuianchun)等。其中，痢立清最早推出，德国拜耳公司研制的喹乙醇在国外应用较早，国内随后引用，乙酰甲喹再后使用，喹烯酮和喹胺醇是喹噁啉类升级的饲料药物添加剂，特别是喹烯酮是近些年来国内才批准上市的品种。痢立清、喹乙醇、乙酰甲喹等作为抗菌、止痢、促生长的饲料药物添加剂，早已在畜牧兽医养殖业中应用多年，取得了巨大的经济效益与社会效益，但这些添加剂存在较大的毒副作用，剂量加大便引起畜禽、特别是幼畜幼禽中毒，甚至死亡。为降低这类化合物的毒副作用，考虑从改变化合物母体的侧链结构入手，喹烯酮和喹胺醇正是在不改变化合物母体结构、只改变侧链结构的前提下来降低其毒性，同时，效果增强。喹胺醇和喹烯酮与其他喹噁啉类化合物一样，具有抗菌、止痢、促生长的作用，但其毒副作用更小、排泄更快、无蓄积残留(停药I 2天，基本排净)、无“三致”等，使用安全高效、促生长效果显著，特别是已批准上市的喹烯酮，还是农业部重点推广应用的添加剂产品。目前，在我国既可适用于家畜，也可适用于家禽，特别是适用于幼畜幼禽的喹噁啉类药物添加剂不多，也只有喹烯酮和喹胺醇。但喹烯酮在农业部药典里，规定只用于家畜。喹胺醇还没有批准上市，是有可能开发成畜禽，特别是幼畜幼禽通用的喹噁啉类药物添加剂。喹胺醇与喹烯酮均由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研制、国内外首创的国家级一类新药。有关喹胺醇的合成制备方法，兰州畜牧与兽药研究所申请了发明专利(公开号CN101066969A)，其专利报道的喹胺醇的合成分3个步骤进行，工艺流程相对较长，反应操作相对复杂，并且，最后一步反应中所用的二乙胺催化剂气味大、刺激性强。因此，该合成方法喹胺醇原料规模化生产来说，存在着一些技术上的缺陷，是不理想的。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种改进的喹胺醇的制备方法，该制备方法流程短(一步反应)、所需设备简单、可操作性强、原料安全易得、反应条件温和、污染小、成本低、收率高,成品收率83%以上。为了实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现的:一种改进的 喹胺醇的制备方法，包括以下步骤:将乙酰甲喹、α -呋喃甲醛与溶剂混合，加热至固体溶解，滴加催化剂，加热反应，分离，得喹胺醇粗制品，洗涤，干燥，得到喹胺醇；
所述的催化剂为碳酸钠或醋酸钠。所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:碳酸钠的物质的量比为1:1.15 1.25:0.35
0.45 ；所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸钠的物质的量比为1:1.15 1.25:0.6
1.2 ;更加优选的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸钠的物质的量比为1:1.15 1.25:0.6
0.9 ο所述的碳酸钠或醋酸钠在加入之前用纯化水配制为溶液后再加入。所述的溶剂为醇与纯化水的混合溶液；所述的醇与纯化水的体积比为4:1，所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。所述的加热至固体溶解的加热温度为30 45°C ;所述的加热反应温度为40 50°C，时间为2h ;所述的喹胺醇的得率为78.8% 83.4%。所述的洗涤是用醇与纯化水的混合液洗涤，所述的醇与纯化水的体积比为I 4:1，所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。
本发明的原理在于:直接以对乙酰喹和α-呋喃甲醛(糠醛)为起始原料，选用甲醇-水混合物做溶剂，以安全易得、无刺激性气味的碳酸钠或醋酸钠为催化剂，在40 55°C下,经Claisen—Schmidt缩合反应,失水得α, β一不饱和酮,这样一步反应得到喹胺醇。
其合成路线如下:
权利要求
1.一种改进的喹胺醇的制备方法，其特征在于:包括以下步骤:将乙酰甲喹、α-呋喃甲醛与溶剂混合，加热至固体溶解，滴加催化剂，加热反应，分离，得喹胺醇粗制品，洗涤，干燥，得到喹胺醇； 所述的催化剂为碳酸钠或醋酸钠。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛 碳酸钠的物质的量比为1:1.15 1.25:0.35 0.45。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸钠的物质的量比为1:1.15 ~ 1.25:0.6 1.2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述的乙酰甲喹:α-呋喃甲醛:醋酸钠的物质的量比为1:1.15 1.25:0.6 0.9。
5.根据权利要求1 4任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的碳酸钠或醋酸钠在加入之前用纯化水配制为溶液后再加入。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为醇与纯化水的混合溶液。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的醇与纯化水的体积比为4:1;所述的醇为无水甲醇或 无水乙醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的加热至固体溶解的加热温度为30 45°C ;所述的加热反应温度为40 50°C，时间为2h ;所述的喹胺醇的得率为78.8% 83.4%ο
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的洗涤是用醇与纯化水的混合液洗涤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于:所述的醇与纯化水的体积比为I 4:1 ;所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。
全文摘要
本发明属于兽用化学药物合成领域，具体涉及一种改进的喹胺醇的制备方法。该喹胺醇的制备方法，包括以下步骤将乙酰甲喹、α-呋喃甲醛与溶剂混合，加热至固体溶解，滴加催化剂，加热反应，分离，得喹胺醇粗制品，洗涤，干燥，得到喹胺醇。本发明所提供的喹胺醇合成制备工艺，流程短、所需设备简单、可操作性强、原料安全易得、反应条件温和、污染小、成本低、收率高，成品收率83%以上，产品颜色也浅。特别是采用碳酸钠或醋酸钠为催化剂，较现有技术采用的二乙胺催化剂安全易得、无刺激性气味；并且，一步反应，条件温和、可操作性增强、操作简单，收率更高。
文档编号C07D405/06GK103172621SQ201310084979
公开日2013年6月26日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者戴述诚, 张雷, 李国清 申请人:广东省天宝生物制药有限公司